Новые методы синтеза тиазоло[3,4-a]хиноксалинов и родственных им гетероциклических систем Жукова Наталья Анатольевна

Содержание к диссертации

Введение

1. Методы синтеза тиазоло[3,4-я]хиноксалинов 8

1.1 Производные тиазола в синтезе тиазоло[3,4~а]хиноксалинов 9

1.2 Производные хиноксалина в синтезе тиазоло[3,4-а]хиноксалинов 10

1.3 Другие методы синтеза тиазоло[3,4-а]хипоксалинов 13

2. Реакция 4-гидрокси-4-алкоксикарбонил-тиазолидинов с 1,2-диаминобензолами как метод синтеза тиазоло[3,4-я]хиноксалинов 17

2.1 Реакции 4-гидрокси-4-алкоксикарбонил-3-фенил-5-арил(алкил)-2-фенил- иминотиазолидинов с 1,2-диаминобензолами 17

2.1.1 Синтез 3-замещенных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов 17

2.1.2 Синтез 7,8-замещенных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов 21

2.1.3 Синтез тиазоло[3,4-а]хиноксалинов без заместителей в положении 3 42

2.2 Реакции "несимметричных" 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидинов с 1,2-диаминобензолами 46

2.2.1 Синтез "несимметричных" 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидинов 47

2.2.2 Реакции 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-3,5-дифенил-2-[пирид(пикол)-2-ил]имино- и4-гидрокси-4-метоксикарбонил-5-фенил-3-[пирид(пикол)-2-ил]-2-фенилиминотиазолидинов с 1,2-диаминобензолами 53

2.2.2.1 Реакции с незамещенным 1,2-диаминобензолом 53

2.2.2.2 Реакция с несимметрично замещенным 1,2-диаминобензолом 57

2.2.3 Реакции 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-3,5-дифенил-2-(тиазол-2-ил) имино- и4-гидрокси-4-метоксикарбонил-5-фенил-3-(тиазол-2-ил)-2-фенил- иминотиазолидинов с 1,2-диаминобензолами 61

2.2.3.1 Реакции с симметрично замещенными 1,2-диаминобензолами 61

2.2.3.2 Реакции с несимметрично замещенными 1,2-диаминобензолами 63

2.3 Предполагаемые пути протекания реакции 71

3. Синтез селеназо л о [3,4-я]хиноксалинов 73

3.1 Синтез 3-замещенных селеназоло[3,4-а]хиноксалинов 74

3.2 Синтез 7,8-замещенных селеназоло[3,4-а]хиноксалинов 80

4. Синтез азааналогов тиазоло[3,4-а]хиноксалинов 84

4.1Реаюдии4-гидрокси-4-метоксикарбонил-3,5-дифенил-2-фенилимино- тиазолидина с 2,3- и 3,4-диаминопиридинами 84

4.2 Реакция 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-3,5-дифенил-2-(тиазол-2-ил)имино- и 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-5-фенил-3-(тиазол-2-ил)-2-фенилимино- тизолидинов с 2,3-диаминопиридином 91

Вместо заключения 95

• Производные хиноксалина в синтезе тиазоло[3,4-а]хиноксалинов
• Реакции "несимметричных" 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидинов с 1,2-диаминобензолами
• Реакции с симметрично замещенными 1,2-диаминобензолами
• Синтез 7,8-замещенных селеназоло[3,4-а]хиноксалинов

Введение к работе

Актуальность работы. Соединения диазинового ряда являются одной из важнейших групп гетероциклов, обладающих биологической активностью. Среди них большое значение имеют такие гетероциклы, как фолиевая кислота, рибофлавин, тетрагидробиоптерин и ксантоптерин, играющие важную роль во многих процессах жизнедеятельности. Различные производные бензопиразинов, то есть хиноксалинов, обладают широким спектром биологической и фармакологической активности, включая антибактериальную, противоопухолевую и противовирусную, в том числе в отношении вируса иммунодефицита человека. Интерес к хиноксалинам сохраняется высоким и в последние годы. Это связано главным образом с тем, что хиноксалиновая система и ее азоло- и азиноаннелированные производные являются фрагментами многих биологически важных соединений и медицинских препаратов. Мощный толчок в развитие методов синтеза и химии хиноксалинов дало открытие налидиксовой кислоты -высокоэффективного антибактериального синтетического препарата, являющегося производным изомера хиноксалина - пиридо[2,3-6]пиридина. Известен ряд лекарственных препаратов, полученных с применением подхода "гибридные структуры" ("Structure Hybridization") после открытия налидиксовой кислоты: 12066В (агонист серотонина-1В), Dazoquinast (антиаллергент), LU 73068 (антиконвульсант (антагонист глицина/NMDA)), U-78875 (анксиолитик (агонист рецептора бензодиазепина)), U-8044 (антидепрессант, анксиолитик), U-97775 (анксиолитик (лиганд рецептора GABA_A)), RHC 3164 (антиаллергент, антиконвульсант), СР-41475 (антидепрессант, стимулятор CNS), СР-68247 (антагонист рецептора аденозина А^. Все они, за исключением первого, являются азолохиноксалинами, содержащими имидазольные, в различной комбинации, и триазольные пятичленные циклы. Среди них нет ни одного представителя тиазоло-, селеназолохиноксалинов или других родственных им гетероциклических систем. В первую очередь, по-видимому, это связано с недоступностыо-данных соединений, а именно отсутствием простых и эффективных методов их синтеза. В то же время анализ литературных данных показывает, что известно не менее 20 различных методов синтеза пирроло[1,2-а]-, 8 - имидазо[а]- и 11 - триазоло[а]хиноксалинов; каждой из этих систем посвящено более ста публикаций. Что касается тиазоло [3,4-

5 а]хиноксалинов, до наших исследований в этой области существовало лишь два способа получения этих соединений и им было посвящено всего три работы. Первый метод - это внутримолекулярная циклизация К-(2-аминофенил)тиазолин-2-карбоновой кислоты, образующейся in-situ в условиях восстановления соответствующего нитро-производного, второй - внутримолекулярное замыкание а-тиоциано производных хиноксалина. Однако эти методы не нашли широкого применения из-за малой доступности исходных соединений. В связи с этим поиск новых простых методов синтеза тиазоло[3,4-а]хиноксалинов и родственных им гетероциклов является актуальной задачей.

Цель работы. Разработка простых и эффективных, базирующихся на доступных соединениях, методов синтеза тиазоло[3,4-я]хиноксалинов и родственных им новых гетероциклических систем.

Научная новизна работы. Разработан метод синтеза тиазоло[3,4-
а]хиноксалинов, базирующийся на каскадном аннелировании

иминотиазолопиразиновой системы к бензольной взаимодействием 4-гидрокси-4-
алкоксикарбонилтиазолидинов с 1,2-диаминобензолами. Показано, что в
зависимости от используемых в реакции 4-гидрокси-4-

метоксикарбонплкарбонилтиазолидинов и 1,2-диаминобензолов образуются либо один 7,8-дизамещенный тиазоло[3,4-а]хиноксалин, либо два региоизомерных тиазоло[3,4-а]хиноксалина, различающихся заместителями в положениях 7 и 8, либо смесь двух пар региоизомерных тиазоло[3,4-д]хиноксалинов, различающихся заместителями как в положениях 7 и 8 (в бензольном кольце хиноксалиновой системы), так и в положении 1 (иминном фрагменте). Обнаружено, что реакции 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-2-[пирид(пикол)-2-ил]иминотиазолидинов с 1,2-диаминобензолами идут с образованием только одного из двух возможных тиазоло[3,4-с]хиноксалинов - с пиридил(пиколил)иминным заместителем в положении 1. В случае реакции 4-гидрокси-2-(пирид-2-ил)иминотиазолидина с незамещенным 1,2-диаминобензолом был выделен и охарактеризован интермедиат - ковалентный гидрат конечного продукта - тиазоло[3,4-а]хиноксалина, что позволило уточнить предполагаемые пути реакции 4-гидрокси-4-алкоксикарбонилтиазолидинов с 1,2-диаминобензолами. Получены первые представители новых гетероциклических систем - селеназоло[3,4-я]хиноксалины и

азааналоги тиазоло[3,4-я]хиноксалинов {1-тиазол-2-илимино-3-фенилтиазоло[3,4-а]пиридо[2,3-е]пиразин-4(5//)-он, 1-фенилимино-3-фенилтиазоло[3,4-я]пиридо[2,3-е]пиразин-4(5#)-он, 1-фенилимино-3-фенил-тиазоло[3,4-я]пиридо[4,3-е]пиразин-4(5Я)-он} реакцией 4-гидроксиселеназолидинов с 1,2-диаминобензолами и 4-гидрокситиазолидинов с 2,3- и 3,4-диаминопиридинами соответственно.

Синтезировано и охарактеризовано 63 новых соединения: фенил-,
дифторфенил-, фенилэтил-, этил-, н-гексил- и «-гептилгалогенпируваты, 4-
гидрокси-4-алкоксикарбонилтиазолидины, тиазоло[3,4-а]хиноксалины, азааналоги
тиазоло[3,4-я]хиноксалинов, 4-гидрокси-4-метоксикарбонилселеназолидины,

селеназоло[3,4-я]хиноксалины.

Практическая значимость работы. Заключается в разработке новых простых в реализации и базирующихся на доступных соединениях эффективных методов синтеза 4-гидрокси-4-алкокситиа(селена)золидинов и на их основе тиазоло[3,4-а]хиноксалинов, тиазоло[3,4-а]пиридо[2,3-е]пиразинов, тиазоло[3,4-а]пиридо[3,4-е]пиразинов и селеназоло[3,4-а]хиноксалинов.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на итоговых конференциях Казанского научного центра РАН (Россия, Казань, 2005,2006,2007), Международном симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (Crym, Sudac, 2006), IX научной школе-конференции по органической химии (Россия, Москва, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Россия, Москва, 2007), 23^rd European Colloquium on Heterocyclic Chemystry (Antwerpen, Belgium, 2008).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 4 статьи, тезисы 4 докладов международных и российских конференций.

Работа выполнена в соответствии с научным направлением Президиума РАН 4.2 по госбюджетной теме "Поиск потенциальных высокоэффективных физиологически активных соединений, в том числе лекарственных препаратов, среди новых классов циклических и каркасных соединений, а также биополимеров, изучение их биологической активности, расширение областей применения, связь структуры и активности" (№ гос. per. 0120.0503488) при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 03-03-32865-а, 07-03-00613-а), государственного контракта федеральной целевой программы "Исследование и

7 разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 2007-2012 годы" (№ 02.512.11.2237).

Объем и структура работы. Работа оформлена на 160 страницах, содержит 5 таблиц, 58 рисунков и библиографию, включающую 179 наименований. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Первая глава включает в себя литературную справку по известным методам синтеза тиазоло[3,4-я]хиноксалинов. Вторая глава посвящена синтезу различно замещенных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов. Третья - синтезу 4-гидрокси-4-метоксикарбонилселеназолидинов и селеназоло[3,4-а]хиноксалинов на их основе, четвертая - синтезу азааналогов тиазоло[3,4-о]хиноксалинов. Пятая глава - экспериментальная часть.

Работа выполнена в лаборатории Химии гетероциклических соединений Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова. Автор выражает искреннюю и глубокую признательность своему научному руководителю, заведующему лабораторией, доктору химических наук, профессору Мамедову Вахиду Абдулла-оглы за всестороннюю научную и организационную поддержку в работе, неоценимую помощь и участие при выполнении настоящей диссертационной работы. Автор считает своим долгом выразить благодарность сотрудникам лабораторий Химии гетероциклических соединений, Дифракционных методов исследований, Оптической спектроскопии, Радиоспектроскопии и Физико-химического анализа за помощь, оказанную при выполнении этой работы.

Производные хиноксалина в синтезе тиазоло[3,4-а]хиноксалинов

Ретросинтетический анализ тиазоло[3,4-а]хиноксалиновой структуры I показывает, что из всех возможных методов конструирования этой системы на базе хиноксалинов наиболее удобными являются два метода: а) внутримолекулярная циклизация производных хиноксалинов, приводящая к образованию связи C -N10 через синтон D, б) взаимодействие производных хиноксалинов, выполняющих роль трехатомных синтонов Е, с эквивалентами сероруглеродных синтонов F,G,H, приводящее к образованию связей C -N10 и C3-S. Для реализации варианта я необходимы производные 2(3)- тиометилхиноксалинов, содержащие у атома серы группы с электрофильным атомом углерода, например нитрильную - соединение 7, амидиновую - соединение 8, алкокситиокарбонильную - соединение 9. Соединения 7,8 и 9 легко циклизуются в кислых средах с образованием тиазолохиноксалинов 7 с иминным или кетонным атомами углерода в положении 1 [98-102]. Стоит отметить, что циклизация соединений 7,8 и 9 сильно зависит от природы используемой кислоты, являющейся также и растворителем. Так, тиоционаты 7 циклизуются в течение 1 ч в 6М НС1 с выходом 72-99% [99]. Для циклизации изотиоуреидов 8 необходим уксусный ангидрид, в котором реакция протекает чрезвычайно быстро в течение нескольких минут [99,100]. Циклизация ксантагенатов 9 происходит в CF3COOH за 2 ч с выходом 40%, при этом в результате реакции происходит гидролиз промежуточно образующихся производных 1-тиотиазолохиноксалинов до 1- оксотиазолохиноксалинов lle,f [101]. Замена кислоты, используемой в реакции, на другую приводит либо к увеличению продолжительности процесса и уменьшению выхода тиазолохиноксалина, либо к отсутствую реакции вообще [101]. Спиротиазолохиноксалины 10 под действием АсгО также превращаются в тиазолохиноксалины llj,k [102]. Вариант б базируется на взаимодействии 3-(а-галоген)хиноксалин-2-онов 5 и 6 с эквивалентами сероуглеродных синтонов и является по сути укороченным на одну стадию первым вариантом, поскольку первый этап взаимодействия этих соединений приводит к производным 2-(3)-тиометилхиноксалин-2-онов, дальнейшая циклизация которых дает тиазоло[3,4-а]хиноксалины 11.

В качестве эквивалентов сероуглеродных синтонов были использованы тиоцианат калия [98], тиомочевины [100,102] и сероуглерод в метаноле в присутствии КОН [101]. Интересно отметить, что реакция соединений 6а,Ь с тиоцианатом калия приводит уже при комнатной температуре к образованию тиазолохиноксалинов llh,i [98], что существенно отличается от взаимодействия тиоцианата калия с хиноксалином 5, которое при комнатной температуре дает тиоцианат 7 [99], а при нагревании позволяет получить различные производные имидазо[1,5-о]хиноксалиновой системы [84]. Взаимодействие же соединения 5 с образующимся in situ ксантагенатом калия при нагревании в течении 7 ч в кипящем растворе метанола приводит к 1-тиотиазолохиноксалину llg, а не к продукту гидролиза 1-оксотиазолохиноксалину Не, который образуется при циклизации ксантогената Из вышеизложенного следует, что все известные методы синтеза тиазоло[3,4-й,]хиноксалинов основывались либо на производных хиноксалина, которые поставляли в состав трициклической системы хиноксалиновую часть и при этом для формирования трицикла необходимо было тиазольную часть путем внутримолекулярной циклизации или в результате введения одно-, двух- или трехатомных фрагментов в производные хиноксалинов, либо на производных фенилазолов, которые поставляли в состав тиазолохиноксалинов бензо- и тиазольный фрагменты, при этом для формирования трицикла необходимо было "достроить" пиразиновую часть путем внутримолекулярной циклизации или в результате введения одно- или двухатомного фрагмента в состав фенилазолов. Однако эти методы не нашли широкого применения на практике вследствие трудно доступности исходных соединений и относительно небольших выходов. В связи с этим поиск и разработка новых, эффективных методов синтеза тиазоло[3,4-а]хиноксалинов является весьма актуальной задачей. 1.3 Другие методы синтеза тиазоло[3,4-а]хиноксалинов При исследовании свойств, казалось бы, не очень перспективного в синтетическом плане 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-3,5-дифенил-2-фенилимино-тиазолидина 12а (R = R = Ph, R = ОМе) в лаборатории Химии гетероциклических соединений было обнаружено [99,103-105], что последний, взаимодействуя в кипящей уксусной кислоте с 1,2-диаминобензолом 14а (R4 = Н) неожиданно в течение одной минуты с количественным выходом дает 1-фенилимино-З-фенилтиазоло[3,4-а]хиноксалин-4(5і7)-он 15а (R1 = R3 = Ph, R4 = Н). Что касается других реакций 4-гидрокситиазолидинов (за исключением 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидинов 12,13), в литературе имеются лишь немногочисленные сведения по ним.

Например, при изучении дегидратации в CF3COOH 4-гидрокситизолидин-2-тиона 22, имеющего в положении С(5) два метильных заместителя, было найдено [114], что образующийся в растворе карбокатион 23 при удалении растворителя в вакууме образует не ожидаемый продукт дегидратации 24, а претерпевает дальнейшие превращения с образованием димера 25. Перегруппировка, обнаруженная при попытке провести ацилирование гидроксигруппы 4-гидрокси-2-ацилиминотиазолидинов 18 [111,112,115], также может служить интересным примером реакции 4-гидрокситиазолидиновых производных. Было показано, что при нагревании с уксусным ангидридом 4-гидроксипроизводное 18е образует 2-(1Ч-фенил-Ы-ацетил)амино-4-фенил-5-бензоилтиазол 26, который при нагревании с соляной кислотой омыляется с образованием 2-фениламино-4-фенил-5-бензоилтиазола 27. Аналогичные 15 превращения происходят и с 4-гидрокситиазолидином 18d, который при действии уксусного ангидрида образует 2-0М-фенил-К-ацетил)амино-4-метил-5-ацетилтиазол 28. Последний был омылен до 2-фениламино-4-метил-5-ацетилтиазола 29. Однако необходимо отметить, что при нагревании 4-гидрокси-2-иминотиазолидинов 18d,e в уксусном ангидриде наряду с преобладающими продуктами перегруппировки - соединениями 26,28 образуются, хотя и в меньшем количестве, продукты дегидратации - тиазолины 19d,e. Более того, другие обсуждаемые в работах [111,112,115] 4-гидрокси-2-иминотиазолидиновые производные 18 в аналогичных условиях претерпевают только реакцию дегидратации с образованием соответствующих тиазолинов 19. Таким образом, приведенные выше реакции 4-гидрокситиазолидинов 18d,e и 22 носят частный характер и поэтому не имеют большого синтетического значения. Гораздо более широким синтетическим потенциалом обладает реакция 4-гидрокси-4-алкоксикарбонилтиазолидинов 12,13 с 1,2-диаминобензолами 14. Как видно из вышеприведенной схемы получения тиазолохиноксалиновой системы, поставляя пятиатомный фрагмент, 4-гидрокси-4-алкоксикарбонилтиазолидиновые производные 12,13 почти полностью расходуются для ее построения. Следует обратить внимание, что варьирование заместителей в 4-гидрокси-4-алкоксикарбонилпроизводных тиазолидина в положении С(5) (12) и в изотиоуреидном фрагменте (при атомах азота в положении 2 и 3) (13) дает возможность в зависимости от поставленных целей получать тиазоло[3,4-а]хиноксалины 15 с разнообразными заместителями в положении 3 и 1 (иминном фрагменте) соответственно.

Реакции "несимметричных" 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидинов с 1,2-диаминобензолами

Прежде чем перейти к обсуждению результатов, полученных при изучении реакции "симметричных" и "несимметричных" 4-гидрокси-4- метоксикарбонилтиазолидинов с 1,2-диаминобензолами, необходимо разъяснить, что мы подразумеваем под "симметричными" и "несимметричными" 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидинами. Так, 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидины, полученные с использованием симметричной Ы,Ы -дифенилтиомочевины и имеющие в изотиоуреидном фрагменте при атомах азота одноименные (в данной работе - фенильные) заместители далее условно будем именовать структурно "симметричными", а 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидины, полученные с использованием несимметричных арилдизамещенных производных N,N -дифенилтиомочевины и имеющих разноименные заместители при атомах азота в изотиоуреидном фрагменте - "несимметричными". "Несимметричные" 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидины, которые, в отличие от рассмотренных выше "симметричных" 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидинов 12 (см. стр. 17), в принципе могут образовываться в двух региоизомерных формах 13Ь-е и 41Ь-е, получены взаимодействием метилового эфира фенилхлорпировиноградной кислоты 30а с несимметричными дизамещенными производными М,М -дифенилтиомочевины - М-фенил-N -пиридил(пиколил,тиазолил)тиомочевинами 31Ь-е (схема 14). Как и в случае "симметричных" тиазолидинов 12 (см. стр. 18). соотношение компонентов смесей тиазолидинов 13 и 41 сильно зависит от условий съемки спектров, природы заместителя Аг, условий выделения и очистки продуктов. И хотя здесь не будет подробно обсуждаться их регио- и диастереомерный состав, следует отметить, что в спектрах ЯМР Н в ходе выдерживания растворов смесей полученных "несимметричных" 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидинов 13 и 41 наблюдается появление новых пиков (таблица 3), что свидетельствует о постепенном усложнении таутомерного состава этих продуктов. Последнее наглядно демонстрируют рис. 22-26, на которых приведены спектры ЯМР !Н растворов полученных "несимметричных" тиазолидинов 13 + 41, снятых через 2 и 24 часа после их приготовления.

При этом для растворов всех четырех исследованных продуктов, по крайней мере, в течение суток отношение сумм интегральных интенсивностей сигналов протонов метановых и метоксильных групп остается равным 1:3, величины химических сдвигов также остаются неизменными. При конденсации пиридилсодержащих тиазолидинов [ct,P-13(b-d) + 42b-d + a,P-41(b-d)] с 1,2-диаминобензолом 14а так же, как и в случае дифенилтиазолидина 12а, образуются ожидаемые тиазоло[3,4-а]хиноксалины 44Ь-d, содержащие в положении 1 иминопиридильные группировки, то есть в ходе конденсации отщепляется анилин, но не 2-аминопиридин или 2-аминопиколины (схема 16). Можно отметить, что наличие в составе тиазоло[3,4-а]хиноксалинов иминопиридильных и а(у)пиколильных групп позволит при необходимости получить водорастворимые соли этой поликонденсированной системы. Также в отличие от реакции тиазолидина 12а с 1,2-диаминобензолом 14а, которая приводит к конечному продукту в течение 3-5 минут, реакции пиридилсодержащих тиазолидинов [a,P-13(b-d) + 42b-d + a,P-41(b-d)] с 1,2-диаминобензолом 14а в аналогичных условиях завершаются только в течение примерно одного часа. Более медленное протекание исследуемых реакций дает возможность выделить их промежуточные продукты: после 5 минут кипячения наблюдается выпадение кристаллического осадка, отличного от конечного продукта. На примере реакции [а,3-13Ь + 42b + а,Р-41Ь] нам удалось показать, что это ковалентный гидрат конечного продукта - тиазоло[3,4-«]хиноксалина 44Ь -соединение 43Ь, структура которого установлена данными ИК- и ЯМР !Н-спектроскопии. Так, в ИК-спектре соединения 43Ь присутствует полоса поглощения при 3456 см"1 связанной ОН-группы, а в спектре ЯМР !Н (рис. 29) наряду с другими сигналами - синглетный сигнал протона spJ - атома углерода в области 5.31 м.д., дублетный сигнал протона Н(9) при 6 8.52 м.д. (J - 8.1 Гц), сигнал пиридинового протона Н(6) в виде дублет дублетов при 5 8.36 м.д. (J= 5.0, 1.1 Гц) и синглетный сигнал протона NH карбамоильной группы (5 10.92 м.д.). Структура соединения 43Ь была подтверждена рентгеноструктурными исследованиями (рис. 30). Молекула соединения 43Ь находится в общем положении ромбической ячейки и кристаллизуется с участием молекулы ДМСО. Сольватная молекула разупорядочена в кристалле по двум положениям с относительными заселенностями 0.53 и 0.47. Рассматриваемая молекула хиральна и кристаллизуется в нецентросимметричной группе P21212i, однако при уточнении экспериментальных данных было установлено, что кристалл подвержен рацемическому двоґшикованию с соотношением компонентов 0.55 и 0.45. Это обстоятельство не позволило определить абсолютную конфигурацию хиральных атомов углерода, относительная конфигурация атомов углерода СЗ и С4а и R. Фенилимнная группировка имеет Z-конфигурацию. Рис. 30. Геометрия молекулы соединения 43Ь в кристалле.

Сольватная молекула ДМСО не показана. Наличие sp -гибридизованных атомов углерода в трициклической части молекулы соединения 43Ь нарушает плоскостность этого фрагмента и препятствует возникновению в кристалле к-к взаимодействий, характерных для упаковки в кристалле тиазоло[3,4-а]хиноксалиновых систем [97,104]. В то же самое время наличие в кристалле сольватной молекулы ДМСО препятствует образованию характерных для подобных соединений Н-димеров молекул за счет парных взаимодействий N-H...O, это явление подробно обсуждалось нами в работе [122]. В данном случае за счет реализации водородной связи 0-Н...0 возникают цепочки водородно-связанных молекул вдоль кристаллографической оси 0а, a N-H...0 взаимодействия наблюдаются между карбамоильной группой и атомом кислорода молекулы ДМСО. При дальнейшем кипячении в уксусной кислоте ковалентный гидрат 43Ь теряет молекулу воды и практически количественно превращается в тиазоло[3,4-а]хиноксалин 44Ь, структура которого была подтверждена данными ЯМР Н- (рис. 31, стр. 59) и ИК- (рис. 32, стр. 59) спектроскопии. Схема 17 представляет собой наиболее вероятный путь от исходных реагентов к конечному продукту 44Ь через интермедиат 43Ь. Факт образования только одного из двух возможных изомерных тиазоло[3,4-а]хиноксалинов, содержащих в положении 1 исключительно ппридилиминную группу, определяется, очевидно, результатом конкуренции отщепления той или иной из геминальных аминогрупп в интермедиате V. Поскольку реакция проводится в кислой среде, то большая основность пиридиламинной группы по сравнению с фениламинной (рКа 2-аминопиридина 7.2 [138], анилина - 4.6 [139]) должна была бы привести к преимущественному протонированию аминопиридинового остатка и отщеплению аминопиридина с образованием соединения 15а. Однако это не так, отщепляется фениламинный остаток, и реакция направляется в сторону образования соединения 44. По нашему мнению, существуют, по крайней мере, две, возможно, действующие параллельно причины такого результата, связанные с внутримолекулярным переносом протона или ацетила от пиридинового азота к фениламинному. Одна из них состоит в том, что аминопиридин может отщепляться из интермедиата W (протонированной по пиридиновому азоту формы структуры V) только в виде своего дестабилизированного потерей ароматичности таутомера X [140] и такой процесс поэтому маловероятен.

Реакции с симметрично замещенными 1,2-диаминобензолами

В отличие от реакции 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидинов [а,[5-13е + 42е + а,р 41е] с незамещенным 1,2-диаминобензолом 14а, среди продуктов которой удалось выделить только тиазолилиминный изомер [104], в случае реакции с 4,5-диметил- 1,2-диаминобензолом 14Ь выделены оба ожидаемые тиазоло[3,4-я]хиноксалина 33 и 46Ь в соотношении 1:1.4 в пользу последнего (рассчитано из интегральной интенсивности протонов Н(9)) (схема 21, рис. 35). Соотношение выходов этих тиазолохиноксалшюв зависит от конкуренции отщепления в кислой среде от единого интермедиата АВ нуклеофугов PhNHAc или ThNHAc (Th = тиазол-2-ил). Структура преобладающего продукта 46Ь, выделенного в индивидуальном виде, подтверждена спектральными методами, в том числе ЯМР !Н (рис. 36). Любопытно отметить, что в отличие от соединения 33 с фенилиминным заместителем в первом положении, метальные группы которого в протонном спектре резонируют в виде синглета с интегральной интенсивностью 6Н (см. стр. 21), метальные группы соединения 46Ь с тиазол-2-илиминным заместителем дискриминированы и проявляются в виде двух синглетных сигналов при 8 2.23 и 2.29 м.д. с интенсивностью по ЗН (рис. 36), что, по-видимому, связано с большим влиянием тиазолильной группы на распределение электронной плотности в трициклической системе по сравнению с фенильной Использование в реакции с тиазолидинами [а,Р-13е + 42е + а,Р-41е] "несимметричных" 4-монозамещенных 1,2-диаминобензолов предполагает возможность образования четырех (двух пар изомеров) трициклических продуктов, отличающихся заместителями в иминном фрагменте и в бензольном кольце. Действительно, в спектре ЯМР Н сырого продукта, полученного взаимодействием 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидинов [сс,Р-13е + 42е + а,3-41е] с 4-метил-1,2-диаминобензолом 14с (схема 22), имеется четыре сигнала протона Н(9) (рис. 37).

Два из них проявляются в виде синглетов с 5 9.26 и 9.53 м.д. (соединения 35с и 48с с 8-метильной группой), два других сигнала - в виде дублетов с 5 9.27 м.д. (3J= 8.9 Гц) и 5 9.54 м.д. (3J= 8.4 Гц) (соединения 34с и 47с с 7-метильной группой). Об образовании четырех соединений (двух пар изомеров) свидетельствует также наличие в спектре ЯМР 1Н наряду с другими сигналами двух групп по четыре синглетных сигнала в каждой, соответствующих метильньтм и карбамоильным протонам. Соотношение преобладающих тиазолилиминных (47с,48с) и минорных фенилиминных (34с,35с) продуктов 93:7. Спектр ЯМР Н соединения 47с, выделенного в индивидуальном виде, приведен на рис. 38. При конденсации 4-гндрокситиазолидинов [а,р-13е + 42е + а,3-41е] с 4-нитро-1,2-диаминобензолом 14d (схема 23) образуется смесь трех продуктов из четырех возможных, о чем свидетельствует наличие в диагностической для тиазоло[3,4-а]хиноксалинов области спектра ЯМР Н сырого продукта трех дублетных сигналов от Н(9) при 10.69 и 10.39 и 9.84 м.д. (рис. 39). Образовавшееся с максимальным выходом соединение 48d с химическим сдвигом диагностического протона 10.69 м.д. было выделено препаративно и его строение установлено спектральными методами, в том числе методом ЯМР !Н (рис. 40) и методом РСА (рис. 41). Малое значение констант спин-спинового взаимодействия (V = 2.5 Гц) дублетных сигналов Н(9) при 10.69 и 10.39 м.д. указывает на их принадлежность к 8-нитрозамещенным тиазоло[3,4-а]хиноксалинам 48d и 35d соответственно. Дублетный сигнал продукта с химическим сдвигом протона Н(9) 9.84 м.д. с характерной вицинальной константой V = 9.4 Гц принадлежит 7-нитрозамещенному тиазоло[3,4-а]хиноксалину 47d либо 34d. Процентное соотношение продуктов 48d, 35d и 47d в сырой смеси, рассчитанное по интегральным интенсивностям диагностических сигналов Н(9) в спектре ЯМР Н, составляет 71:26:3. Соединение 48d кристаллизуется, как и соединение 33 (см. стр. 23), с участием сольватных молекул, но в данном случае - диметилформамида (ДМФА), в соотношении 1:1. Молекула - плоская в пределах экспериментальной погрешности 0.02(2) А, причем нитрогруппа и тиазольный заместитель молекулы таюке находятся в плоскости трициклического фрагмента. Более того, плоская молекула ДМФА также оказывается лежащей практически в плоскости молекулы 48d. Единственный фрагмент молекулы, не лежащий в плоскости трицикла -фенильный заместитель С31-С36, расположенный почти перпендикулярно (диэдральный угол равен 63.5). Аналогично наблюдаемому в кристалле соединения 7, сольватная молекула ДМФА препятствует образованию Н-димера молекул в кристалле за счет реализации классических водородных связей, и сама вступает в такое взаимодействие с образованием водородной связи между карбоксильной группой молекулы ДМФА и водорода аминогруппы (d(H5...O50) 2.00 A, d(N5...O50) 2.834(3) A, Z(N5-H5...O50) 162). При этом в кристалле соединения 48d наблюдается стекинг-эффект: электронные системы трициклического и тиазольного фрагментов молекулы взаимодействуют с тиазольным циклом и трициклическим фрагментом соответственно (по типу голова к хвосту) молекул, связанных с исходной трансляцией по оси Ох на ±1. Расстояние между условным центром трициклического фрагмента и центром тиазольного цикла соседних молекул равно 3.57 А, диэдральный угол между их среднеквадратичными плоскостями 0, кратчайшее расстояние между плоскостями молекул 3.37А.

Упаковка описанных стопок молекул по тетрагональному типу приводит к образованию в кристалле псевдоканалов, в данном случае заполненных сольватными молекулами (рис. 42), однако высокого коэффициента упаковки при этом не достигается - рассчитанное значение равно 68.8%. Факторы, определяющие положение метила и нитрогруппы в продуктах реакций 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидинов [а,Р-13е + 42е + а,Р-41е] с "несимметричными" диаминами 14с и 14d и соотношение этих изомерных продуктов, те же, что и для реакций "симметричного" тиазолидина 12а. Другую проблему составляет объяснение преимущественного образования из тиазолидинов [а,р-13е + 42е + а,Р-41е] обоих изученных в этих реакциях несимметрично замещенных диаминов 1-тиазолилиминопроизводных тиазоло[3,4-я]хиноксалинов. Поскольку реакция проводится в уксуснокислотной среде, то большая основность тиазолильной группы по сравнению с фениламинной (рКа 2-аминотиазола 5.39 [106], анилина - 4.6 [139]) должна была бы привести к преимущественному протонированию тиазольного остатка и отщеплению при циклизации интермедиата АС аминотиазола AD (схема 24) с образованием 1-фенилиминопроизводных тиазолохиноксалина 34c,35c,35d и 34d. Однако это не так, отщепляется фениламинный остаток, и реакция направляется в сторону образования 1- тиазолилиминопронзводных 47c,48c,48d и 47d через интсрмедиат АЕ. Как и в описанном выше случае реакций незамещенного 1,2-диаминобензола 14а с "несимметричными" 4-гидрокси-4-метоксикарбонил(пирид-2-ил)илилиминотиа-золидинами [ct,P-13b + 42b + а,Р 41Ь] и их пиколильными гомологами [oc,P-13c,d + 42c,d + ct,P-41c,d] (см. стр. 56) это может быть объяснено внутримолекулярным переносом протона или ацетила от тиазольного азота к фениламинному. Конденсация 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидинов [a,P-13e + 42e + a,p-41e] с 4-(морфолин-Г-ил)- (14g) и 4-(4 -метилпиперазин-Г-ил)- (14h) 5-фтор-1,2-диаминобензолами в стандартных условиях (кипящей уксусной кислоте) дала ожидаемые смеси двух пар (в каждом случае) региопзомерных 7,8-дизамещенных тиазоло[3,4-я]хиноксалинов: (34g + 35g, 47g + 48g) и (34h + 35h, 47h + 48h) соответственно (схема 25). Процентное соотношение преобладающих изомеров 47g,48g и 47h,48h в обоих случаях составляет приблизительно 50:50. Суммарное содержание минорных продуктов 34g,35g -1%, 34h,35h - 5%.

Синтез 7,8-замещенных селеназоло[3,4-а]хиноксалинов

Реакция 4-гидрокси-4-метоксикарбонилселеназолидина 54Ь с 4,5-диметил-1,2-диаминобензолом 14Ь в кипящей уксусной кислоте протекает с образованием ожидаемого трициклического соединения 66 (схема 32) причем для завершения реакции в этом случае, в отличие от реакции 4-гидрокси-4-метоксикарбонилселеназолидина 54Ь с 1,2-диаминобензолом 14а, приводящей к образованию трицикла 57Ь за минуту (схема 31), необходимо кипячение реакционной смеси в течение 1 часа. образования в различных соотношениях двух изомерных селеназоло[3,4-я]хиноксалинов, отличающихся заместителями в положениях 7 и 8 (схемы 33,34). Действительно, в ходе конденсации 4-гидрокси-4-метоксикарбонилселеназолидина 54Ь с 4-метил-1,2-диаминобензолом 14с образуется смесь двух региоизомеров 67 и 68 (схема 33), о чем свидетельствует удвоение в спектре ЯМР Н сырого продукта реакции всех сигналов с отношением интегральных интенсивностей 2:1 (рис. 52). Интегральная интенсивность дублетного сигнала протона Н(9) (5 9.17 м.д., J = 8.4 Гц) соединения 67 в два раза больше интегральной интенсивности синглетного сигнала протона Н(9) (5 9.15 м.д.) соединения 68. В отличие от диаминобензола 14с, реакция 4-нитро-1,2-диаминобензола 14d с 4-гидрокси-4-метоксикарбонилселеназолидином 54Ь протекает региоселективно с образованием только одного из двух возможных изомерных селеназоло[3,4-я]хиноксалинов, которому, учитывая преимущественное влияние заместителя на реакционную способность яара-аминогруппы, мы приписываем структуру 69 (схема 34). Действительно, в спектре ЯМР !Н сырого продукта реакции наряду с другими сигналами имеется сигнал протона Н(9) с 5 10.35 м.д. в виде дублета с небольшой константой 4J = 2.6 Гц. Этот факт указывает на то, что нитрогруппа находится у атома С(8) (соединение 69), а не С(7) (соединение 70), так как в последнем случае сигнал протона Н(9) резонировал бы в виде дублет дублетов с константами J 8.5 и 2.5 Гц [125]. Следует отметить, что в отличие от выше приведенных реакций, конденсация 4-гидрокси-4-метоксикарбонилселеназолидина 54Ь с 4-нитро-1,2-диаминобензолом 14d протекает медленнее, и для завершения реакции требуется кипячение реакционной смеси в течение 4 часов, что обусловлено сильным электроноакцепторным действием нитрогруппы, снижающем реакционную способность диаминобензола 14d. Структура образовавшегося селеназоло[3,4-я]хиноксалина 69 подтверждена также методом РСА (рис. 53).

Чтобы понять причины низкого выхода селеназоло[3,4-д]хиноксалинов, был проведен тщательный анализ реакционной смеси из реакции 4-гидрокси-4-метоксикарбонилселеназолидина 54с с 1,2-диаминобензолом 14а. Обнаружено, что кроме желаемого продукта - трицикла 57с, образуется селен (масс-спектр идентичен масс-спектру аллотропа Se8 молекулярного селена, приведенному в библиотеке NIST 98) [165] и НДЧ -дифенилмочевина 71 (схема 35). Это свидетельствует о постепенном разрушении селеназолидина 54с, вероятно, через открытоцепную форму 65с под действием воды, выделяющейся в результате Из результатов, представленных в 1-ой и 2-ой главах, становится очевидным, что реакция 4-гидрокситиазолидинов 12 с любым карбо-, гетероциклическим или конденсированным соединением 72, имеющим вицинальные аминогруппы, по-видимому, носит общий характер и может быть использована в синтезе разнообразных гетероциклических систем типа АН, содержащих тиазолопиразиновый фрагмент (схема 37). С целью подтверждения этого предположения в настоящей главе приведены результаты исследования конденсации 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-тиазолидинов с 2,3- и 3,4-диаминопиридинами. 4.1 Реакции 4-гидрокси-4-метоксикарбонил-3,5-дифенил-2-фенилиминотиазолидина с 2,3- и 3,4-диаминопиридинами Как уже отмечалось, конденсация 4-гидрокси-4-метоксикарбонил- тиазолидина 12а (схема 37, R = R1 = Ph) с незамещенным 1,2-диаминобензолом 14а дает один продукт- 1-фенилимино-3-фенилтиазоло[3,4- з]хиноксалин (см. стр. 13), а с 4-нитро-1,2-диаминобензолом 14d вследствие дезактивирующего действия нитрогруппы на яяра-аминогруппу - смесь двух региоизомерных продуктов -7-й 8-нитрозамещенных 1-фенилимино-3-фенилтиазоло[3,4-д]хиноксалинов с существенным преобладанием последнего (1:9) (см. стр. 27,29). Поэтому можно было ожидать, что реакция 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидина 12а с 3,4-диаминопиридином 73а - гетероаналогом 4-нитро-1,2-диаминобензола 14d, приведет к образованию двух региоизомерных (по положению атома азота в пиридиновом фрагменте трициклической системы) продуктов -8-й 7-азааналогов тиазоло[3,4-а]хиноксалина 74 и 75 с преобладанием первого (схема 38). В связи с тем, что 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидины 12 можно рассматривать как производные пировинограднои кислоты, перед началом исследования конденсации этих соединений с 2,3- и 3,4-диаминопиридинами был осуществлен анализ литературных данных, касающихся изучения реакций эфиров пировинограднои кислоты с этими же диаминопиридинами.

Так, например, изучение кислотно-катализируемой конденсации этилового эфира бензоилпировиноградной кислоты с 2,3-диаминопиридином 73Ь показало [166,167], что в уксусной кислоте продуктом реакции является пиридо[2,3-&]пиразин-2-он 78, а в серной кислоте - его региоизомер - пиридо[2,3- пиразин-Зон 79. В то же время реакции этилового эфира 3-фтордиметилпировиноградной кислоты как с 3,4-(73а), так и с 2,3-(73Ь) диаминопиридином при кипячении в этаноле проходят с образованием только одного из двух возможных в каждом случае изомерных продуктов, а именно 6-азахиноксалин-2(1#)-она 80 и 8-азахиноксалин-2(1#)-она 81 соответственно [168], что объясняется действием кольцевого атома азота на аминогруппу, расположенную по отношению к нему в орто- или шря-положении. Таким образом, в зависимости от условий проведения реакций производных пировиноградной кислоты с о-диаминопиридинами, могут образовываться либо один, либо два региоизомерных продукта. В нашем случае, как уже было отмечено, также можно было ожидать образования двух региоизомеров в каждой реакции. Однако идентичность спектров ЯМР Н сырого продукта реакции "симметричного" 4-гидрокси-4-метоксикарбонилтиазолидина 12а с 3,4-диаминопиридином 73а и продукта, полученного после перекристаллизации из ДМСО, указывает на то, что рассматриваемая реакция идет региоселективно с образованием только одного из двух возможных изомеров. Региоизомерное строение последнего было определено на основании ЯМР Н спектральных данных (рис. 54, стр. 89). В пользу того, что в ходе реакции тиазолидина 12а с 3,4-диаминопиридином 73а образуется 8-азатиазоло[3,4-а]хиноксалин 74, а не его региоизомер - 7-азатиазоло[3,4-а]хиноксалин 75 (схема 38), однозначно свидетельствует наличие в ЯМР Н спектре продукта реакции сигнала протона Н(9) (5 11.50 м.д.) в виде синглета, а не дублета. Наряду с указанным сигналом и сигналами фенилиминных и фенильных протонов в области 8 7.10-7.48 м.д. в спектре ЯМР Н продукта реакции имеются два дублетных сигнала при 5 7.09 и 8.28 м.д. с КССВ J = 5.2 Гц протонов Н(6) и Н(7) соответственно, а также синглетный сигнал протона NH карбамоильной группы при 5 11.50 м.д. (рис. 54, стр. 89). Реакция тиазолидина 12а с 2,3-диаминопиридином 73Ь также дает только один из двух возможных региоизомеров, а именно 6-азааналог тиазоло[3,4-д]хиноксалина 76 (схема 38). Об этом свидетельствует наличие в спектре ЯМР lli продукта этой реакции (рис. 55, стр. 91) наряду с другими сигналами трех дублет дублетных сигналов протонов Н(8) (8 7.19 м. д, J= 8.5, 5.0 Гц), Н(7) (8 8.13 м. д, J= 5.0,1.3 Гц), Н(9) (8 9.64 м.д., J= 8.5,1.3 Гц), а также синглетного сигнала протона NH карбамоильной группы (8 11.68 м.д.). Структура соединения 76 однозначно подтверждена методом РСА (рис. 56, стр. 92).

Похожие диссертации на Новые методы синтеза тиазоло[3,4-a]хиноксалинов и родственных им гетероциклических систем

Синтез, строение и свойства 3-азабициклических систем на основе 2,4-динитронафтолаЯкунина Инна Евгеньевна

«Синтез прекурсоров рецепторных самоорганизующихся систем: амфифильных производных каликс[4]аренов в стереоизомерной форме 1,3-альтернат»Нугманов Рамиль Ирекович

Синтез производных пиразоло[3,4-b]пиридина и их использование в построении три- и тетрагетероциклических системКомарова Елена Сергеевна

Синтез, строение и реакции с N-динуклеофилами алифатических производных 3,4-дигидрокси-1,6-диоксо-2,4-гексадиеновых системКарманова, Ольга Геннадьевна

Разработка методов синтеза 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основеДанилова Евгения Борисовна

Генерация ионов оксодиазония. Новые методы синтеза 1,2,3,4-тетразин-1,3-диоксидовКленов, Михаил Сергеевич

Новый метод синтеза порфиринов с расширенной p-системой и изучение их свойствФиникова Ольга Сергеевна

Взаимодействие енолов и енаминокетонов с оксалилхлоридом как метод синтеза 2,3-диоксогетероциклов и генерирование фенил(гетерил)замещенных ароилкетенов на их основе Востров Евгений Сергеевич

Новый однореакторный метод синтеза замещенных бороланов и 2,3-дигидро-1Н-боролов реакцией алюминацикланов с BF3Et2O, BCl3 и BBr3Хусаинова, Лилия Инверовна

Тиено(3,2-b)пирроленины: методы получения и синтез первых фотохромных спиросоединений и мероцианинов на их основеНикалин Денис Михайлович