Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор. 9
1. Методы синтеза производных пиримидина, проявляющих биологическую активность. 10
1.1. Синтез 5-пиримидинкарбоксипроизводных. 10
1.2. Карбамоилпроизводные урацила - ингибиторы опухолей . 14
1.3. Производные 1.2.3.4-тетрагидро-1-пиримидинкарбоксамидурацила 15
1.4. Синтез фторурациламинокислот 18
1.5. Новый метод синтеза N-алкилированных аналогов фторурацила. 23
1.6. Новые макроциклические структуры пиримидинового ряда. 23
1.7. Синтез алкенилациклонуклеозидов - производных галоидурацилов. 29
1.8. Синтез и противовоспалительная активность 4-замещенных 2-изопропилтио-6-метилпиримидинов. 33
1.9. Синтез производных нуклеозидов, ингибирующие вирус иммунодефицита человека 38
1.10. Связь между химическим строением пиримидинов и их спо собностью стимулировать РЭС. 42
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов. 45
2.1. Синтез производных пиримидина. 45
2.2. Изучение реакции Эльбса как пути синтеза 5-оксиурацилов. 46
2.2.1. Синтез З-Р-ГЖсилофуранозилнуклеозида. 46
2.3. Алкилирование производных урацила транс-р\Р-дихлордициклогексил сульфид ом. 48
2.4. Синтез пиримидиновых ациклонуклеозидов . 50
2.4.1. Алкилирование производных пиримидина эпихлоргидрином. 50
2.4.2. Реакции производных пиримидина с левомицетином. 51
2.4.3. Реакции хлорпроизводных пиримидина с вторичными аминами. 53
2.4.4. Синтез 1,3-бис[2-гидрокси-3-(3-метил-5-оксо-2,3-дигидро 1Н-2-пиразолилпропил)]алкилурацила. 54
2.4.5. Синтез 1,3-бис(3-алкил-2-алкилметилкарбонилоксипропил) 6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-пиримидиндиона. 56
2.5. Синтез макроциклических производных пиримидина. 59
2.5.1.Синтез 2-(3,7-дигидрокси-10-алкил-12,13-диоксо-1,5,9-триазабицикло[7.3.1]тридек-10-ен-5-ил)-4-метилсульфанилбутановых кислот. 61
2.6. Синтез тиоальдегидов . 62
2.6.1.Синтез 1,4-диалкилэтилендиамин-4-тиоальдегидов. 62
2.6.2.Синтез бициклических производных пиримидинтио альдегида. 65
2.6.3.Синтез пергидро [б,н] [1.4.7] тиодиазонин-5-карботиальдегида. 66
ГЛАВА 3. Экстракция благородных металлов 1,4-диалкилэтилендиамин-4-тиоальдегидами . 68
3.1 .Экстракция тиопроизводными пиримидина. 70
ГЛАВА 4. Биологическая активность новых производных пиримидина . 72
4.1. Токсичность новых производных урацила. 72
4.2. Иммунотропная и противовоспалительная активность аналогов ациклонуклеозидов. 73
4.3. Противовоспалительная активность аналогов ациклонуклео
4.4. Влияние соединений на эффективность лечения эксперимен тальных инфекций. 76
ГЛАВА 5. Антирадикальная активность полученных соединений . 80
ГЛАВА 6. Экспериментальная часть. 82
Выводы. 120
Список литературы. 121
Приложение.
- Карбамоилпроизводные урацила - ингибиторы опухолей
- Синтез производных нуклеозидов, ингибирующие вирус иммунодефицита человека
- Синтез пиримидиновых ациклонуклеозидов
- Синтез тиоальдегидов
Введение к работе
Современная химия гетероциклических соединений представляет собой одну из наиболее интенсивно развивающихся отраслей химической науки. Этому в немалой степени способствует огромный практический интерес к соединениям гетероциклической природы, составляющим до 70% арсенала использующихся в настоящее время лекарственных средств, экстрагентов и ком-плексообразователей.
Несмотря на большое количество средств, способных оказывать имму-номодулирующее влияние, полностью безопасных и дающих однонаправленный эффект с точным механизмом действия препаратов в настоящее время практически нет. Поэтому остается актуальным поиск новых малотоксичных иммуномодуляторов. Одним из перспективных направлений в конструировании новых соединений является использование эпихлоргидрина, 2,2-дихлордициклогексилсульфида, заключающие в себе широкие синтетические возможности для получения разнообразных по химическому строению сера-азотсодержащих ациклических и полициклических цепей производных пиримидина. Обладая весьма низкой токсичностью (ЛД5о 3-4 г/кг) они стимулируют нуклеиновый и белковый обмен, ускоряют пролиферацию и дифференцировку клеток, оказывают противовоспалительное действие, повышают резистентность организма к инфекциям.
Кроме того, в последние годы гетероциклические соединения применяются для процессов выделения, разделения и очистки цветных и благородных металлов.
Таким образом, разработка удобных препаративных методов получения гетероциклических соединений - производных пиримидина, изучение их биологических и экстракционных свойств представляются актуальными.
Цель исследования состояла в разработке новых методов синтеза функциональных производных пиримидина и 2-имидазолидинтиона, представляю- щих интерес в качестве биологически активных соединений, экстрагентов и комплексообразователей.
В задачи исследования входило также установление строения синтезированных соединений, изучение физико-химических свойств, исследование биологической активности и экстракционных свойств, с целью выявления наиболее перспективных веществ для использования в медицине и гидрометаллургии. В результате проведенных исследований разработаны экономичные методы синтеза S ^-содержащих комплексообразователей нового типа, перспективных в качестве реагентов для промышленных процессов выделения и очистки' благородных металлов.
Обнаружена новая реакция алкилирования 2-имидазолидинтиона, позволившая разработать общие методы синтеза 1,4-диалкилэтилендиамин-4-тиоальдегидов, пригодных для экстракции платины и палладия.
Осуществлен синтез производных урацила, содержащих различные функционально-замещенные группировки и показаны направления их использования в качестве низкотоксичных иммуномодуляторов.
Разработан одностадийный метод синтеза макроциклических тиоальде-гидов.
Предложен метод синтеза 8,Н-содержащих макроциклических производных пиримидина и пиримидиновых ациклонуклеозидов открытого типа.
Осуществлен синтез 1,3-бис[2-гидрокси-3-(3-метил-5-оксо-2,3-дигидро-1Н-2-пиразолилпропил)] алкилурацилов.
Разработана методика синтеза 3-(3-Б-ксилофуранозилнуклеозида.
Впервые проведена реакция алкилирования производных пиримидина транс-(3,(3-дихлордициклогексил сульфидом и хлорацетилхлоридом. Полученные соединения исследованы на экстракционную способность иридия, платины, палладия из солянокислых растворов.
Показано, что такой доступный реагент, как эпихлоргидрин, позволяет получать высокореакционноспособные синтоны, приводящие к новым анало-
8 гам нуклеозидов, имеющим разнообразное строение ациклической и циклической системы.
Предложен удобный метод получения 5-оксиурацила, его кремнийпроиз-водного и нуклеозида на его основе.
Впервые разработаны методы синтеза сера-азотсодержащих макроцйкли-ческих производных пиримидина, бициклических производных 5-карботиаль-дегида, представляющих интерес в качестве экстрагентов и комплексообразо-вателей.
Осуществлено алкилирование урацила, 6-метилурацила, 5-фторурацила эпихлоргидрином с последующей обработкой вторичными аминами - левоми-цетином, пиперидином, морфолином, диметил- и диэтиламинами, гидразин-гидратом, представляющих интерес в качестве потенциально биологически активных соединений.
Изучена биологическая активность новых производных пиримидина. Показано, что на основе синтезированных веществ целесообразен дальнейший целенаправленный поиск новых ациклонуклеозидов и макроциклических соединений с выраженной иммунотропной, противовоспалительной, антирадикальной активностями, а также экстрагентов благородных металлов. В результате исследования синтезировано 47 новых производных пиримидина, являющихся самостоятельными потенциальными биологически активными соединениями.
Работа выполнена в соответствии с планами НИР Института органической химии УНЦ РАН по теме: "Разработка эффективных путей и методов синтеза новых производных нуклеозидов N-гликозидов" (номер государственной регистрации 01.9.40.009080), а также в рамках программы "Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки" по договору № 484 Госконтракта от 18 июня 2001 г, направление 1.5.
Карбамоилпроизводные урацила - ингибиторы опухолей
Ямамото с соавт. [16] предложил способ синтеза производных 1-карбамоил-5-фторурацила (30), перспективных в качестве ингибиторов новообразований, путем обработки 5-фторурацила (28) СОС12 и H2N(CH2)5CHF2: Йошицава С. с сотр. [17] получили 1-карбамоил-5-фторурацил (32) с антиканцерогенной активностью путем обработки 5-фторурацила (28) 3-пиридилизоцианатом (31) в толуоле с выходом 100%. 1,3-Ди-о-толуолфторурацил (33) получали путем ацилирования 5-фторурацила (28) о-МеСбН4СОС1 в избытке пиридина при комнатной температуре в присутствии гетерогенного катализатора, содержащего двухвалентные соли Fe, Ni, Со, Си на внешней поверхности шпинеля (і-БегОз) в молярном соотношении (28) : катализатор : окислитель : 1 : (50-80): (2,1-2,3) [18]. Шойхиро с сотр. [19] осуществили синтез 5-(5-фтор-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинилкарбоксамидопентановой кислоты (35а), N-(5-гидроксигексил)-5-фтор-2,4-диоксо-1,2,3,4 тетрагидропиримидинкарбоксамида (356) и 1чГ-оксогексил)-5-фтор-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-1-пиримидинкарбоксамида (35в) обработкой соединения (29) аминобутановой кислотой, 5-амино-1-метилпентиловым спиртом и 6-аминогексаноном. 5-фторурацилпроизводные урацила (36) получены Вакабаяши с сотр. [20] реакцией алкатриеноила или алкапентаеноила с фторурацилом в сухом ДМФА, содержащем (PhO)2P(0)N3 и Et3N при темпера туре 80С. Иошицава с сотр. [21] получили 1-карбамоилпроизводные 5-фторурацила (37) (ингибиторы опухолей) путем кипячения 5-фторурацила и 0=C=NCH2CH2C1 в пиридине в течение 3 ч с 17% выходом.
Цао с сотр. [22] синтезировали 1-гексилкарбамоил-5-фторурацил (37) обработкой соединения (28) СОСЬ в пиридине с последующей обработкой 1-хлоркарбонил-5-фторурацила (29) н-гексиламином. Органосиликоновые соединения (40), обладающие противоопухолевой активностью, получали путем окисления соединения (39) м-хлорнадбензойной кислотой при -10 в растворе СН2С12в токе аргона с выходом 59,4% [23]. Гомополимер и несколько сополимеров, содержащих 5-фторурацилкарбамоильные группы, сшитые с органосиликоновой группой, синтезировали обработкой гомополимера (КУ-20), поли (КУ-20) и сополимера (КУ-20) соответствующим винилмономером [24] . Фторурациламинокислоты [25] синтезированы путем конденсации р-нитрофенил-5-фторурацил-1-хлорацетата (42а) или р-нитрофенил-5-фторурацил-1-хлорпропионата (426) с аминокислотами [2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропановой кислотой (43а) или аминопентандионовой кислотой] (436) в водно-щелочном растворе ДМФА. Полученные 2-[5-фтор-3-(4-нитрофенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-1 пиримидинилметилкарбоксамидо]-3-(4-гидроксифенил)пропановая кислота (44а) или 2-[5-фтор-3-(4-нитрофенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-1-пиримидинилметилкарбоксамидо]пентадионовая кислота (446) обладают противораковой активностью. Оцава с соавт. [26] получили 5-фторурацилпроизводное (45) путем обработки 5-фторурацила (28) высшими жирными кислотами в присутствии Et3N в токе аргона и нагревании при 80С. обработки соединения (28) СОСЬ, образующегося при разложении COCI2CCI3 в пиридине с последующей реакцией с Ы-(2-аминоэтилиллинолеамида) в присутствии Et3N. Андреоли Ровати [28] синтезировали 1-[Ы-(1-гексил)карбамоил]-5-фторпиримидин-2,4-(1Н,ЗН)-дион (47), обладающий противоопухолевой активностью, путем обработки соединения (34) Me(CH2)5NCO в AcNMe2 при 50С. 3-[3-(6-Бензоилокси-3-циано-2-пиридилоксикарбонил)бензоил]-1-этоксиметил-5-фторурацил (55) [29] получен путем кипячения НОгССбЩСОгСНгРп (48) с SOCl2 в СН2С12 и ДМФА с последующим присоединением полученного бензил-4-хлоркарбонилбензоата (49) с 1-этоксиметил-5-фторурацилом (50). В результате реакции соединения (49) с соединением (50) получен бензил-4-(1-этоксиметил-5-фтор-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-3-пиримидинилкарбомоил)бензоат (51), гидрогенолиз которого над Pd/C при 1 атм и комнатной температуре привел с 90% выходом к 4-(1-этоксиметил-5 фтор-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-3-пиримидинилкарбамоил)бензойной ки слоте (52). Переэтерификацией соединения (52) (через хлорид кислоты) полу чен 4-(1-этоксиметил-5-фторо-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-3 пиримидинилкарбонил)бензилкарбонилхлорид (53), реакция которого с 2 гидрокси-6-бензоилокси-З-цианопиридином (54) с выходом 92,7% привела к 3-[3-(6-бензоилокси-3-циано-2-пиридилоксикарбонил)бензоил]-1 - этоксиме тил-5-фторурацилу (55). Н02СПри кипячении 5-фторурацила (28) с н-гексилизоцианатом в пиридине получено соединение (56) с 59%) выходом. Это же соединение получено с 58% выходом путем последовательной обработки 5-фторурацила СОСЬ и н-гексиламином [30]. Изава Такао с соавт. [31] получили Ш-(2-оксоциклогексилметил)-5-фтор-2,4-диоксо-1,2,354-тетрагидро-1-пиримидинкарбоксамид (57) путем обработки соединения (29) 2-аминометил-1-циклогексаноном (56) Противоопухолевый 1-[(2,3-эпоксипропил)карбамоил)]-5-фторурацил (59) Сузуки с сотр. [33] получили путем окисления 1-(аллилкарбамоил)-5-фторурацила (65) м-С1СбН4С(0)ООН с выходом 80%. Этими же авторами получен 3-аллил-1-(диаллилкарбамоил)-5-фторурацил (60) с выходом 70% путем обработки 1-аллилкарбамоил-5-фторурацила 65 в растворе ДМФА хлористым аллилом в присутствии Et3N при 50С.
Эпоксидированием 3-аллил-1-(диаллилкарбамоил)-5-фторурацила (66) м-С1С6Н4С1(0)ООН с выходом 65% получен 1-[бис(2,3 эпоксипропил)карбамоил]-3-(2,3-эпоксипропил)-5-фторурацил (61), представляющий интерес в качестве противоопухолевого агента [34]. Шигетаг с соавт. [35] осуществили синтез К3-замещенных урацилов (65а, б) путем обработки соединения (28) хлорсукцинимидом при 50С с последующей обработкой образовавшегося 5-хлор-5-фтор-6-метоксигексагидро-2,4-пиримидиндиона (62) 2-фенил-1 -этанолом (63а) или 1-фенил-2-пропанолом (636) в присутствии PI13P. Образовавшийся 5-хлор-5-фтор-3-фенилэтилгексагидро-2,4-пиримидиндион (64а) или 5-хлор-5-фтор-3-(1-метил-2-фенилэтил)гексагидро-2,4-пиримидиндион (646) гидролизом переводили в 5-фтор-3-фенилэтил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-пиримидиндионы (65а) и 5-фтор-3-(1-метил-2-фенилэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-пиримидиндионы(65б).
Синтез производных нуклеозидов, ингибирующие вирус иммунодефицита человека
До настоящего времени основным препаратом, применяемым для лечения ВИЧ инфекции, являлся 3 -азидо-3 -дезокситимидин (азидотимидин 184), клиническое применение которого осложняется возникновением резистентных вирусов [56-59]. Цайд И. [60] осуществил синтез ряда пиримидиновых ациклонуклеози-дов, обладающих потенциальной анти-ВИЧ активностью, алкилированием 2-метилтиоурацилов R0CH2CH2C1 (алкоксихлорэтилом) с получением 2-метилтио-1 -(2-алкоксиэтил)-5-алкил-1,4-дигидро-4-пиримидинонов (189-191), амонолиз которых приводит к 1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил}5-алкил-2-алкилтио-1,4-дигидро-4-пиримидинонам (192-194 а-з). Аналогично из 2-этилтиоурацилов (187) получали производные (193а-д), а из 2-(2-метоксиэтилсульфанил)-1,4-дигидро-4-пиримидинона (189) - соответствующие соединения (194 а-д). 2-Метоксиэтоксиметилтимины (196а) получены [61] путем обработки тимина (195) 1-хлор-2-(метоксиэтокси)этаном в присутствии Nal, реакцией которого с RX в присутствии t-BuOK в растворе ДМФА синтезированы соответствующие 3-алкилзамещенные 2-метоксиэтоксиметилтимины (197а-е). R=CH2OCH; д R=CH2Ph, e R=CH2CH=CMe2. 1-[(-2-
Метоксиэтокси)метил]-Ы3-(алкил)-6-(фенилтио)тимины (198а-ж) получали обработкой соединения (196а) PhSSPh и полученные б-(фенилтио)-2-метоксиэтокситимины обрабатывали алкилгалоидами (RX) [62]. -ЗН-пиримидин-4-она (201) получали 5 нитропроизводное (202), при обработке которого ДМФА -дибензилацеталем образовался 1 -бензил-4-[(Е)-2-диметиламино-1 -этенил]-2-( 1 метилэтилиденамино)-1,6-дигидро-6-пиримидинон (203), восстановительная циклизация которого привела к 2-амино-3-бензил-4,5-дигидро-ЗН-пирроло-[3.2 ]-4-пиримидин-4-ону (204). Гликозилированием (204) 2-дезокси-3,5-ди-0-(п-нитробензоил)-Д-рибофуранозидом синтезировали 5-(3-бензил-4-окса-4,5-дигидро-ЗН-пирроло[3.2]пиримидин-7-ил)-3-фенилкарбонилокси-2-енилкарбонилоксиметилтетрагидрофуран (205а, R=CH2Ph, R1=COC6H4N02-4) (наряду с а аномером), из которого после удаления защитных групп полу і U {J J д ., чали 3-бензил-7-(4-гидрокси-5-гидроксиметилтетрагидро-2-фуранил-4,5 дигидро-ЗН-пирроло[3.2-(1]пиримидин-4-он (2066, R=R1=H). [63] 5-Гидрокси-6-метилурацил (209) является новым иммуномодулятором, сочетающим иммунотропную активность с противовоспалительной, мембра-ностабилизирующей и антирадикальной активностью [64-63]. Разработан доступный метод синтеза 5-гидрокси-6-метилурацила с выходом 99-100%) путем гидролиза серной кислотой 6-метилурацил-5-аммонийсульфата с использованием реакции Эльбса [68-69]. 6-Метилурацил-5-аммонийсульфат (208) в щелочной среде обрабатывали диметил сульфатом при различном соотношении реагентов: 6-метилурацил-5-аммонийсульфат : NaOH: ДМС=1:1:1 получали (210) с выходом 84% , при соотношении 1:4:4 получают (211) с выходом 52%, а при соотношении 1:10:10 получали (212) с выходом 93%. Гашев С.В. с соавт. [70] синтезировали 5-гидрокси-6-метилурацил путем окисления 6-метилурацила по реакции Эльбса персульфатом калия в щелочной среде, выделяя промежуточный продукт - 6-метилурацил-5-илгидрогенсульфат с выходом 24%, гидролиз которого 10%) H2S04 давал 5-гидрокси-6-метилурацил с выходом 78% (технического продукта).
Данные, полученные Е.К. Алехиным (1969), Д.Н. Лазаревой с сотр. (1968), на основании изучения влияния некоторых производных пиримидина на фагоцитарную активность ретикулоэндотелиальной системы, и последние достижения в этом направлении позволили сопоставить химическое строение изученных соединений [75-77] и их способность стимулировать поглотительную функцию ретикулоэндотелиальной системы. Наиболее выраженная способность стимулировать РЭС наблюдается у производных пиримидина, имеющих -СНз или NH2 при С6 и ОН или СН3 при С5. Урацил неактивен, введение же СНз в положение С6 или С5 приводит к повышению активности соединения (урацил-6-метилурацил, урацил-5-метилурацил или тимин). Но еще большее усиление эффекта наблюдается при появлении -ОН группы в положении С5 (урацил- 6-метилурацил- 5-окси-6-метилурацил). То же можно наблюдать на примере суперацила (2-амино-4-метил-6-оксипиримидин или 5-окси-4-метилизоцитозин). Активность соединения повышается также при введении аминогруппы при С . Изометацил не активен, 2-метил-4-амино-6-гидроксипиримидин оказывает действие даже в дозе 25 мг/кг.
Следует также отметить, что стимуляция лейкопоэза более выражена у пиримидинов, имеющих при С4 метильную группу или при С окси или аминогруппу. Введение СООН группы при С также повышает активность соединения (урацил-оротовая кислота), но меньше, чем введение метильной или амино группы в том же положении. Эффективность препаратов возрастает при заме не оксигруппы при С или С на аминогруппу. Так, суперацил (2-амино-4 метил-6-оксипиримидин) активнее метилурацила, 4-метил-2,6 диоксипиримидина, 5-окси-4-метилизоцитозин (2-амино-4-метил-5,6 оксипиримидин) активнее 5-окси-6-метилурацила (5-окси-6-метил-2,4-диоксипиримидина); цитозин (2-окси-6-аминопиримидин) более активен, чем урацил. Таким образом, наиболее активные соединения имеют аминогруппу при С2 или С4 или оксигруппу при С5.
Синтез пиримидиновых ациклонуклеозидов
Пиримидиновые ациклонуклеозиды синтезировали из урацила, 6-метилурацила, 5-фторурацила путем взаимодействия с эпихлоргидрином в присутствии каталитического количества К2С03 в растворе диметилформамида при 70-80С [98] с последующей обработкой, полученных 1,3-бис(2-гидрокси-3-хлорпропил)урацила (20), 1.3-бис(2-гидрокси-3-хлорпропил)-6-метилурацила (21), 1.3-бис(2-гидрокси-3-хлорпропил)-5-фторурацила (23), вторичными аминами. Установлено, что при алкилировании 6-метилурацила эпихлоргидрином образуется 1-(2-гидрокси-3-хлорпропил)-6-метилурацил (22) с выходом 8% [99]. Положение заместителя в 22, 24 подтверждено УФ-спектрами: X тах257; 7min 245; Хптах 265; min 247.0 (22). 1,3-Бис(2-гидрокси-3-хлорпропил)урацил (20) и 1,3-бис(2-гидрокси-3-хлорпропил)-6-метилурацил (21) реагируют с левомицетином в ДМФА при 60С в течение 8 ч с образованием неизвестных раннее 1,3-бис-(2-гидрокси-3-левомицетинпропил)урацила (25) и 1,3-бис(2-гидрокси-3-левомицетинпропил)-6-метилурацила (26) с 87 и 95%-ным выходом, соответственно [100-102]. Соединения (20) и (21) в присутствии пиперидина в этих же условиях превращаются в 1,3-бис(2-гидрокси-3-пиперидинопропил)урацил (27) и 1,3-бис(2-гидрокси-3-пиперидинопропил)-6-метилурацил (28) с количественным выходом. R1=neBOMHu;eTHH (26), R=H, Rl= N (CH2)5 (27), R=Me,R1=N(CH2)5(28)
Получено комплексное соединение (29) обработкой соединения (28) ле-вомицетином в СН3ОН при 65С в течение 2 ч. Чистота и строение полученных соединений доказаны ИК-, УФ-, ЯМР ]Н и С спектрами, а также элементным анализом. В ИК-спектрах всех соединений имеются полосы поглощения в области 1670-1715 см"1, характерные для производных урацила; для соединений (21, 26) характерно поглощение при 690 см" (СС1), полосы поглощения в области 1060-1270 см" указывают на третичный атом азота (-N=). Полосы поглощения в области 3300-3600 см"1 обусловлены валентными колебаниями ОН связей. Поглощения в области 840-890 см"1 относятся к валентным колебаниям 1,4-дизамещенного ароматического кольца (п-положение). Реакция 1,3-бис(2-гидрокси-3-хлорпропил)урацила (20) и 1,3-бис-(2-гидрокси-3-хлорпропил)-6-метилурацила (21) с вторичными аминами - морфо-лином, пиперидином, диметиламином и диэтиламином дает с хорошим выходом соответствующие амины [98]. Замена атомов хлора соединений (20, 21) легко протекает при температуре 20-60С в присутствии К2С03. Соединения (28, 31) были получены путем обработки 1,3-бис(2-гидрокси-3-хлорпропил)-6-метилурацила 4-х кратным избытком вторичного амина (пиперидина или морфолина) при температуре 120-150С [99]. Однако по этому методу не удалось получить в чистом виде ациклонуклеозиды (32-35), так как они очень хорошо растворимы в воде и выделение их затруднено. Поэтому методика синтеза нами была изменена. В качестве растворителя был взят метиловый спирт, реакция идет при температуре 20-60 С в присутствии К2С03 в течение 1.5-3 ч и позволяет получать продукты (32-35) в чистом виде с хорошим выходом. Строение полученных соединений подтверждено РІК-, УФ-, ЯМР !Н и 13С спектрами, а также элементным анализом. В ИК-спектрах всех соединений имеются полосы поглощения в области 1620-1720 см"1, характерные для колебаний пиримидинового фрагмента (0=0, =N-C=0). Для соединений (20, 21) характерно поглощение в области 500-840 см"1 (СС1), 1280-1290 см"1 (со СН2С1), полосы поглощения в области 1060-1240 см"1 указывают на третичный атом азота (=N-), полосы поглощения в области 3300-3500 см"1 обусловлены валентными колебаниями ОН и NH связей. Полоса поглощения соединений (20, 27, 30, 32, 34) смещается до 3400 см"1, так как гидроксильная группа у С принимает, вероятно, участие в образовании водородной связи. В спектрах ЯМР всех соединений имеются хорошо известные сигналы урацильного фрагмента (С2, С4, С6, С5, СН3-Сб) соединений (21, 28, 31, 33, 35), в то время как у соединений (20, 27, 30, 32, 34) производных урацила сигналы С5 выходят в области 102.87 м.д. В этих соединениях наблюдается сильная водородная связь между гидро-ксильными группами заместителей в положении С11 и кетоуглеродным атомом, которую не разрушает даже ДМСО. Эта водородная связь приводит к тому, что сигналы заместителей при N и N сильно различаются в спектрах ЯМР С, а сигналы углеродных атомов при С6 и С5 смещаются в сильное поле от своих исходных значений. Без водородной связи сигнал С5 должен выходить в области 125.42 м.д. (теоретическое значение). В спектрах ЯМР Н наблюдаются сиг-налы при С и С урацильного кольца соединений (21, 35, 37, 39, 41) в виде дублетов с J=6-7.5 Гц. Изучена реакция 1,3-бис(2-гидрокси-3-хлорпропил)урацила (20) и 1,3-бис(2-гидрокси-3-хлорпропил)-6-метилурацила (21) с гидразингидратом с последующей обработкой полученных соединений ацетоуксусным эфиром.
Полученные гидразоны в присутствии метилата натрия циклизуются в пиразоло-ны [102]. Замена атомов хлора в соединениях (20, 21) гидразино-группой протекает легко при 40-60 С в присутствии карбоната калия. Гидразино-группа в соединениях (36, 37) реагирует с ацетоуксусным эфиром при комнатной температуре с образованием гидразонов (38, 39), которые циклизуются в пиразолоны (40, 41). Строение полученных соединений подтверждено ИК-, УФ-, ЯМР Ни С спектрами, состав - данными элементного анализа. В ИК-спектрах всех соединений имеются полосы поглощения в области 1620-1720 см"1, характерные для колебаний пиримидинового фрагмента (С=0, -NC=0). Полосы поглощения в области 1060-1240 см"1 обычны для спектров соединений, молекулы которых содержат третичный атом азота (-N=); полосы поглощения в области 3300-3500 см"1 обусловлены валентными колебаниями связей ОН и NH. Так, в спектрах соединений (20, 21, 38, 40) в области 3400 см" наблюдается полоса поглощения гидроксильной группы у атома С , принимающей участие в образовании водородной связи. В спектрах соединений 36, полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями групп NH-NH2, наблюдаются в области 3200-3300 см"1. Для соединений (38-41) полосы поглощения связей NH расположены в области 3260-3300 см"1. Для соединений (38-41) характерно поглощение в области 500-840 см"1 (СС1), 1280-1290 см"1 (СН2С1). В спектрах ЯМР 13С всех соединений атомы углерода урацильного фраг-мента дают обычные для него сигналы 164.4 (С ), 157.0 (С ). 153.0 м.д. (С ). В спектрах соединений (21, 37, 39, 41) наблюдаются также сигналы при 14.0 (СН3Сб), 98.0 м.д. (С5), в спектрах соединений (20, 36, 38, 40) - производных урацила - сигнал атома С5 находится при 102.87 м.д. В молекулах полученных веществ обнаружены сильные внутримолекулярные водородные связи между гидроксильными группами заместителей и оксогруппами, которые не разрушаются в растворах. Эти водородные связи приводят к тому, что сигналы соответствующих атомов углерода заместителей при атомах N1 и N пиримидинового фрагмента сильно различаются в спектрах ЯМР С и сигналы атомов С и С смещаются в сильное поле по сравнению с их положением в спектрах незамещенных урацила и 6-метилурацила. В спектрах соединений (40, 41) сигналы углеродных атомов группы N-C=0 пиразольных заместителей наблюдаются в области 167 м.д., а сигналы атомов С пиразольного фрагмента находятся в области 100 м.д. В спектрах ЯМР Н соединений (20, 36, 38, 40) сигналы протонов в положниях 5 и 6 урацила образуют дублеты с J=6-7.5 Гц.
Синтез тиоальдегидов
До начала нашего исследования были известны способы синтеза 1,3-диалкилпроизводных 2-имидазолидинтиона (алкил - метил, этил, аллил, цикло-гексил) путем обработки соответствующих ТЧ -диалкилпроизводных этилен-диамина сероуглеродом (молярное соотношение 2:1) в спиртовой среде с последующим нагреванием реакционной смеси для удаления сероводорода [105-107] или при нагревании n-моноформилпроизводных N,N диалкилэтилендиаминов с серой при температуре 130-150С, а также при нагревании дитиокарбаматов N,N! "диалкилэтилендиаминов (алкил- бутил, фенил-) при температуре 130-195С [108].
Однако эти способы многостадийны, с низким выходом целевых продуктов, полезные свойства этих продуктов не описаны. Имидазолидинтион легко получается при взаимодействии этилендиамина с роданистым аммонием с 90%-ным выходом. Исследовано взаимодействие 2-имидазолидинтиона с амилбромидом в присутствии КОН в среде ДМСО. При соотношении 2-имидозолидинтион: КОН: С5НцВг=1: 2: 2.2 при температуре 20-25С в течение 15 ч или при температуре 40-50С в течение 6 ч получен 1,3-ди-н.амил-2-имидазолидинтион (63) с выходом 37% [109]. Нами впервые показано что, при взаимодействии 2-имидазолидинтиона с н-бромистым амилом в присутствии КОН или К2СОз в среде ДМСО образуется 1,4-диалкилэтилендиамин-4-тиоальдегид [110-111] и на основании этого предложен одностадийный способ синтеза 1,4-диалкилэтилендиамин-4-тиоальдегидов, заключающийся в обработке 2-имидазолидинтиона галоидал-килом в присутствии КОН или К2СО3 в среде ДМСО при температуре 80С. Установлено, что увеличение соотношения 2-имидазолидинтиона: КОН : RBr = 1 : 2,4 :3,1 ведет к разрыву кольца 2-имидазолидинтиона и образованию 1,4-ди-н.амилэтилендиамин-4-тиоальдегидов (64-66) с выходом 82% и (67-73) с выходом 4%.
Строение и чистота полученных соединений доказаны методами ГЖХ, ИК-, ЯМР Ни 13С спектрами, а также элементным анализом. В ИК-спектрах всех соединений имеется сильная полоса поглощения, характерная для C=S группы в области 1572 см"1, которая в других соединениях или слабая, или со В/ всем отсутствует. По данным ЯМР С во всех соединениях C=S связь выходит в области 182-189 м. д. Из данных ЯМР С видно, что соединения (63) и (65)-разные продукты, так как у них сигналы углеродных атомов С1 2 и С отличаются, поэтому можно предположить, что соединения (64-72) получены в результате разрыва N-C=S связи кольца 2-имидазолидинтиона с образованием тиоальдегида, что подтверждается результатами наших данных.
В результате разрыва кольца 2-имидозолидинтиона в качестве примесей образуются монозамещенные тиоаль-дегиды 67-69 и 70-72. 30.1; 7 = 23.1; 8 = 14.25. При обработке 1,3-бис(2-гидрокси-3-хлорпропил)урацила (20), 1,3-бис(2 гидрокси-3-хлорпропил)-6-метилурацила (21), 1,3-бис(2-гидрокси-3 хлорпропил)-5-фторурацила (23) 2-имидазолидинтионом в растворе МеОН в присутствии К2СОз получены 3,10-дигидрокси-13,16-диоксо-1,5,8,12 тетраазабицикло[ 10.3.1 ]гексадек-14-ен-5-карботиальдегид (74), 3,10 дигидрокси-15-метил-13,16-диоксо-1,5,8,12-тетраазабицикло[10.3.1]гексадек-14-ен-5-карботиальдегид (75), 14-фтор-3,10-дигидрокси-13,16-диоксо-1,5,8,12-тетраазабицикло[10.3.1]гексадек-14-ен-5-карботиальдегид (76) с хорошим выходом [112].
![Соли 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Н,2Н,3Н,4Н-пирано[4,3-d]пиримидиния. Синтез и реакции с нуклеофилами](/i/i/4302/402003.png "Соли 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Н,2Н,3Н,4Н-пирано[4,3-d]пиримидиния. Синтез и реакции с нуклеофилами Коструб Владимир Владимирович")
![Частично гидрированные 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-Z]пиримидины: синтез и реакции с электрофильнами реагентами](/i/i/4333/289082.png "Частично гидрированные 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-Z]пиримидины: синтез и реакции с электрофильнами реагентами Соколов Андрей Николаевич")
