Введение к работе
Актуальность работы. В последние годы 5-ацилзамещенные пиримидин-2-имины и пиримидин-2-оны, как гидрированные, так и ароматические, привлекают значительное внимание. Прежде всего это связано с их высокой и разнообразной биологической активностью. Так, среди эфиров и амидов 2-оксо- и 2-имино-1,2,3,4-тетрагидропирими-дин-5-карбоновых кислот обнаружены эффективные модуляторы кальциевых каналов, что позволяет использовать их для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, сердечная аритмия и стенокардия. Кроме этого указанные соединения являются ингибиторами митотических ферментов, селективными антагонистами aia адреноцепторов, проявляют противовирусную и противобактериальную активности. Ароматические и гидрированные 5-ацилзамещенные пиримидин-2-имины являются структурными субъединицами некоторых гуанидиновых алкалоидов (сакситоксин, крамбесцин А, крамбесцин В, бацелладины и т.д.), выделенных из морских организмов и проявляющих разнообразную биологическую активность, в том числе по отношению к вирусу иммунодефицита человека. Таким образом, синтез ранее неизвестных представителей 5-ацилзамещенных пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов, в том числе содержащих дополнительные фармакофорные группы (например, ди- и тригалоген-метильные), с целью поиска среди них биологически активных препаратов весьма перспективен. Следует также отметить, что указанные соединения, вследствие наличия в их молекулах ряда активных функциональных групп, представляют также существенный интерес как полупродукты для получения других гетероциклических соединений.
Несмотря на высокую практическую значимость 5-ацилзамещенных пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов способов их получения известно не так много. Наиболее общими среди них являются трехкомпонентная конденсация Биджинелли и процедура Этвала, позволяющие получать 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны(тионы, имины). Недостатками этих способов являются принципиальная невозможность или сложность синтеза некоторые типов пиримидинов, например, пиримидинов, содержащих в четвертом положении галогенметильные заместители, гексагидропиримидин-2-онов(тио-нов, иминов) и т.д.
Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова были разработаны новые общие методы синтеза 5-ацилзамещенных гидрированных пиримидин-2-онов(тионов), основанные на реакции амидоалкилирования енолятов р-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений а-тозилзамещенными мочевинами, тиомочевинами и карбаматами. В развитие этих исследований нами предположено, что использование в этих синтезах новых типов амидоалкилирующих реагентов, в частности, а-тозил(а-
ацетокси)замещенных гуанидинов или а-тозил(а-ацетокси)замещенных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные заместители, может привести к получению ранее неизвестных 5-ацилзамещенных гидрированных пиримидин-2-иминов(онов).
Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1-Б-9-329 "Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и техники". Цели работы. Разработка общих методов синтеза 5-ацилзамещенных пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов, как гидрированных, так и ароматических (в том числе содержащих ди- и тригалогенметильные заместители), с использованием реакции гуанидиноалкилирования или уреидоалкилирования енолятов р-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений на ключевой стадии синтеза. Согласно этому конкретными целями настоящей работы являлись:
-
Синтез гуанидиноалкилирующих электрофильных реагентов - а-тозил- и а-ацеток-сизамещенных циан- или тозилгуанидинов. Синтез уреидоалкилирующих электрофильных реагентов - а-тозил- и а-ацетоксизамещенных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные группы.
-
Изучение реакции полученных электрофильных реагентов с енолятами р-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений. Синтез гексагидропиримидин-2-иминов (онов) или их ациклических изомеров.
-
Изучение путей синтетических трансформаций полученных гексагидропиримидин-2-иминов(онов) или их ациклических изомеров, приводящих к производным функ-ционализированных гексагидро-, 1,2,3,4-тетрагидро- и 1,2-дигидропиримидин-2-иминов(онов).
4. Исследование регио- и стереохимических аспектов проведенных реакций.
Научная новизна. Осуществлен синтез ранее неизвестных гуанидиноалкилирующих
реагентов - а-тозил- и а-ацетоксизамещенных циан- или тозилгуанидинов. Впервые
получен ряд новых уреидоалкилирующих реагентов - а-тозил- и а-ацетоксизамещен
ных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные группы.
В результате изучения реакции а-тозил- и а-ацетоксизамещенных циан- или тозилгуанидинов с енолятами р-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений разработан общий метод синтеза ранее неизвестных 5-ацилзамещенных 4-гидроксигексагидро-пиримидин-2-иминов или их ациклических предшественников.
Взаимодействием а-тозил- и а-ацетоксизамещенных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные группы, с енолятами Р-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соеди-
нений осуществлен синтез новых галогенсодержащих оксоалкилмочевин - ациклических предшественников 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов.
Кислотно катализируемой дегидратацией гексагидропиримидин-2-иминов(онов) или их ациклических предшественников осуществлен синтез новых 5-ацилзамещенных тетрагидропиримидин-2-иминов(онов). Предложен удобный одностадийный путь синтеза последних без выделения промежуточных продуктов амидоалкилирования.
Разработан новый метод получения 5-ацилзамещенных пиримидин-2-аминов, основанный на окислительной ароматизации 2-цианимино-1,2,3,4-тетрагидропирими-динов под действием диоксида марганца.
Разработан новый метод получения 5-ацилзамещенных дигидропиримидин-2-онов, основанный на элиминировании элементов хлороформа из соответствующих 4-трихлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов под действием гидрида натрия.
Разработан метод получения ранее неизвестных 5-незамещенных гексагидропири-мидин-2-иминов(онов) с использованием ретроконденсации Кляйзена 5-ацетилгекса-гидропиримидин-2-иминов(онов) или их ациклических предшественников.
Систематически изучены регио- и стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение полученных соединений.
Практическая значимость. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее труднодоступных или недоступных 5-ацилзамещенных лиримидин-2-иминов и пири-мидин-2-онов, как гидрированных, так и ароматических (в том числе содержащих ди- и тригалогеиметильные заместители). На основе разработанных методов осуществлен синтез более 50 новых соединений, виртуальный скрининг которых программой PASS показал высокую вероятность (>50%) проявления ими разнообразных видов биологической активности. Полученные соединения могут быть также широко использованы как исходные вещества в органическом синтезе.
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликована 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК, 8 тезисов докладов (из них 5 - на международных конференциях), 1 статья принята к публикации журналом, рекомендованном ВАК. Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на 11-м Международном симпозиуме по химии гетероциклов "Голубой Дунай" (Чехия, Брно, 2005 г.), Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности" (Санкт-Петербург, 2006 г.), 4-й Международной Евразийской конференции по химии гетероциклов (Греция, Салоники, 2006 г.), 12-м Международном симпозиуме по химии гетероциклов "Голубой Дунай" (Венгрия, Тихань, 2007 г.), 23-м Европейском коллоквиуме по химии гетероциклических соединений (Бельгия, Антверпен, 2008 г.), XI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе
гетероциклов" (Саратов, 2008 г.), Всероссийской конференции по органической химии,
посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского (Москва, 2009 г.).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на страницах и включает
введение, литературный обзор, посвященный синтезу 5-ацилзамещенных пиримидин-
2-онов(тионов, иминов), обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и
список литературы - библиографических ссылок. Диссертационная работа содер-
жит таблиц, рисунков, схем.
![Частично гидрированные 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-Z]пиримидины: синтез и реакции с электрофильнами реагентами](/i/i/4333/289082.png "Частично гидрированные 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-Z]пиримидины: синтез и реакции с электрофильнами реагентами Соколов Андрей Николаевич")
![Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов](/i/i/4428/49019.png "Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов Куликова Лариса Николаевна")