Введение к работе
Актуальность работы. 5-Функционально замещенные гидрированные пиримидин-2-оны, а также их 2-тиоксо- и 2-иминоаналоги представляют значительный интерес в связи с широким спектром биологической активности, проявляемой некоторыми представителями этого класса соединений. Так в ряду эфиров и амидов 2-оксо(2-тиоксо)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновых кислот найдены эффективные модуляторы кальциевых каналов, что позволяет использовать их для лечения сердечно сосудистых заболеваний, таких как гипертония, сердечная аритмия и стенокардия. Кроме этого указанные соединения являются ингибиторами митотических ферментов, селективными антагонистами ща адреноцепторов, проявляют противовирусную и противобактериаль-ную активности и т.д. 5-Функционально замещенные гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-2-имины являются субъединицей ряда гуанидиновых алкалоидов (сакси-токсин, крамбесцин А, крамбесцин В, батзелладин В и т.д.), выделенных из морских организмов и проявляющих разнообразную биологическую активность. В частности, некоторые из них активны по отношению к вирусу иммунодефицита человека. Известно также, что некоторые 4-гидрокси- и 4-11-оксигексагидропиримидин-2-оны являются активными ингибиторами ферментов (протеаза ВИЧ, глюко- и галактозидаза и т.д.). Все вышесказанное делает изыскание новых биологически активных препаратов среди 5-функционально замещенных гидрированных пиримидин-2-онов(тионов, иминов) весьма перспективным. Данные соединения представляют также существенный интерес как полупродукты при получении других классов гетероциклических соединений. Это связано с наличием ряда активных функциональных групп в их молекулах, что и определяет их богатый синтетический потенциал.
Однако, несмотря на высокую практическую значимость указанных соединений, в настоящее время существует лишь ограниченное число общих способов их получения. Наиболее важными из них является конденсация Биджинелли и процедура Этвала, которые дают возможность получать 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны(тионы, имины), содержащие при атоме С(5) лишь сложноэфирную, карбоксамидную, ацильную и нитрогруппы. Следует отметить, что к началу данного исследования отсутствовали общие подходы к синтезу гидрированных пиримидинов, имеющих в пятом положении серу- и фосфорсодержащие заместители.
Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова были разработаны два общих метода синтеза 5-ацилзамещенных гидрированных пиримидин-2-онов(тионов, иминов), основанных на реакции амидоалкилирования енолятов (3-оксо-эфиров и 1,3-дикарбонильных соединений а-тозилзамещенными мочевинами (тио-мочевинами, гуанидинами, карбаматами). Мы предположили, что использование в качестве нуклеофильных реагентов енолятов карбонильных соединений, имеющих в соположении фосфор- или серосодержащий заместитель, может привести к получению соответствующих 5-функционально замещенных гидрированных пиримидинов.
Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1-Б-9-329
"Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и техники". Цель работы. Разработка общих методов синтеза гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропири-мидин-2-онов(тионов, иминов), имеющих в пятом положении серу- и фосфорсодержащие заместители. Согласно этому конкретными целями настоящей работы являлись: а) синтез а-тозилзамещенных мочевин, тиомочевин, гуанидинов и фенилкарбаматов; б) изучение реакций амидоалкилирования енолятов алкилтио-, арилтио-, арилсульфонил-и диэтоксифосфорилзамещенных кетонов полученными тозилзамещенными амидами; в) превращение синтезированных продуктов амидоалкилирования в разнообразные 5-функционально замещенные гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны(тионы, имины), а также тетрагидро-1,3-оксазин-2-оны.
Научная новизна. Предложен и экспериментально реализован новый общий подход к синтезу функционально замещенных гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов), содержащих атом серы или фосфора при атоме С(5).
Впервые систематически изучена реакция а-тозилзамещенных мочевин, тиомочевин и гуанидинов с енолятами а-функционализированных кетонов и показано, что эта реакция протекает стереоселективно и приводит, в зависимости от структуры исходных соединений, к образованию 5-функционально замещенных 4-гидроксигексагидропири-мидин-2-онов(тионов, иминов), их ациклических предшественников, или их смесей.
Разработан новый альтернативный метод синтеза гидроксипиримидинов или их ациклических предшественников, основанный на реакции тозилзамещенных фенилкарбаматов с енолятами кетонов с последующим замещением феноксигруппы на аминогруппу.
Кислотно-катализируемой дегидратацией полученных соединений осуществлен синтез ранее неизвестных 5-(R-tho)-, 5-(арилсульфонил)- и 5-(диэтоксифосфорил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов(онов).
Впервые показано, что 5-тозилзамещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2-имины, в отличие от их оксо- и тиоксо-аналогов, легко подвергаются дегидратации в присутствии оснований с образованием 5-тозил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов. Найдено, что при кислотно-катализируемой дегидратации 5-тозилзамещенных 4-гид-роксигексагидропиримидин-2-иминов протекает миграция тозильной группы. Предложена схема протекания этой неожиданной перегруппировки.
Впервые разработан стереоселективный метод получения 5-(R-tho)-, 5-(арилсуль-фонил)- и 5-(диэтоксифосфорил)гексагидропиримидин-2-тионов(онов) восстановлением соответствующих гидроксипиримидинов и, в некоторых случаях, тетрагидропиримиди-нов системой NaBH4 - CF3COOH.
Разработан общий метод получения ранее неизвестных 5-тозил- и 5-(диэтоксифос-форил)тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, основанный на восстановлении продуктов нуклеофильного замещения тозилфенилкарбаматов под действием тозилкетонов или фосфонкетонов.
Систематически изучены стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение синтезированных соединений.
Практическая значимость. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее труднодоступных или недоступных гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов (тионов, иминов), тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, содержащих в пятом положении серу-и фосфорсодержащие заместители. На основе разработанных методов осуществлен синтез более 100 новых гетероциклических соединений с потенциальной биологической активностью. Они могут быть также использованы как исходные вещества в органическом синтезе.
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликована 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК, 6 тезисов докладов (из них 5 на международных конференциях), 3 полных доклада на международных конференциях, 1 статья принята в печать. Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на 8-й, 9-й и 11-й Международных электронных конференциях по органически химии (2004 г, 2005 г. и 2007 г.), Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 2005 г.), 11-м Международном симпозиуме по химии гетероциклов "Голубой Дунай" (Брно, 2005 г.), Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности" (Санкт-Петербург, 2006 г.), 4-й Международной Евразийской конференции по химии гетероциклов (Салоники, 2006 г.), ХІ-й Международной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии-2006" (Самара, 2006 г.), Юбилейных научных чтений, посвященных 110-летию со дня рождения проф. Н.А.Преображенского (Москва, МИТХТ, 2006 г.).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на страницах и включает
введение, литературный обзор, посвященный синтезу 5-функционально замещенных 1,2,3,4-тетрагидро- и гексагидропиримидин-2-тионов/онов, содержащих гетероатом при атоме углерода С(5), обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список литературы.
![Синтез хиноидных соединений ряда 1,2,5,10а-тетрагидропиридо[1,2-a]-10Н-бензимидазола и аннелированных систем на их основе](/i/i/4598/45941.png "Синтез хиноидных соединений ряда 1,2,5,10а-тетрагидропиридо[1,2-a]-10Н-бензимидазола и аннелированных систем на их основе Агеенко Наталья Викторовна")
