Введение к работе
Актуальность проблемы. Азотсодержащие гетероциклы, особенно произ-)дные пиперидина, обладают широким спектром биологической активности и яв-потся составной частью многих природных биологически активных соединений, го является причиной интереса к их синтезу, установлению структуры и исследо-щию влияния пространственного строения на биологическую активность.
Несмотря на всесторонние исследования соединений пиперидинового ряда, ссимированные производные пиперидиновых кетонов практически малоизучены. атентные исследования показали, что оксимы алифатических, ароматических и тероциклических кетонов проявляют антибактериальную, противовоспалительно, анальгетическую, противогрибковую, гербицидную, ростовую активность, ироко применяются для экстракционного концентрирования и отделения цвет->іх металлов и металлов платиновой группы, в качестве флотационных агентов, імплексообразователей и ингибиторов катализа. Ввиду того, что пространствен-ія ориентация оксимов и наличие различных функциональных групп в молекуле азывает существенное влияние на биологическую активность и практически полные свойства, изучение специфических свойств конфигурационных изомеров :симов, разработка на их основе препаративных методов фупкционализации для >иска новых высокоэффективных препаратов широкого спектра действия и прак-[чески полезных веществ в ряду азотсодержащих гетероциклов является актуаль-ш и перспективным.
В Казахском государственном национальном университете под руководством іен-корреспондента АН РК, профессора А.Ш.Шарифканова проводятся система-ческие исследования по целенаправленному синтезу новых азотсодержащих ге-роциклов, разработке доступных и технологичных методов получения биологи-ски активных соединений на их основе и изучению зависимости «структура-ак-вность». Практическим, результатом этих исследований явилась разработка ле-рственного средства широкого спектра действия рихлокаин, разрешенного к ме-цинскому применению и промышленному выпуску в Республике Казахстан и іссийской Федерации, а также препаратов анестезирующего действия пирикаин, гапор, анкаин и др.
В связи с этим изыскание и создание новых эффективных лекарственных едств, поиск новых реакционных синтонов для целенаправленного синтеза биотически активных веществ, их функционализация является весьма актуальным и едставляет большой практический интерес.
Диссертационная работа является частью целенаправленных исследований, вводимых на кафедре органической химии и химии природных соединений Ка-сского государственного национального университета им. аль-Фараби в области нтеза, стереохимии и поиска новых биологически активных веществ на основе »-диметилпиперидин-4-она.
Степень разработанности проблемы. Несмотря на доступность методов нтеза оксимов карбонильных соединений и разнообразие практически полезных эйств этого ряда соединений, оксимы пиперидиновых кетонов малоизучены.
Сведения по синтезу и модификации оксимов гетероциклического ряда представлены в работах Лиепинын Э.Э.(Ж.Орг.Х.,1981,т.17,№3), Попелис Ю.Ю.(ХГС,1985 №9,1992,№12,1994,№7), Кривдина Л.Б.Далабина Г.А.(Ж.Орг.Х.,1984,т.20, вып.11 Ж.Орг.Х.,1986,т22,вып.2), Юровской М.А.(ХГС,1984,№1), Трофимова Б.А., Коростовой С.Е.(ХГС,1982,№2,1987До10), Пешковой В.М.(М.:Наука,1977), Поплавскої И.А.(Алматы:Наука,1988) и других. Однако в ряду пиперидиновых кетонов вопросы выделения и разделения конфигурационных изомеров, синтеза полифункциональных производных и исследования физико-химических свойств и биологической активности представлены недостаточно. Исследования в этой области ш характеризуются целенаправленностью и систематичностью.
В связи с вышеизложенным, являлось обоснованным получение новых функциональных производных оксимов N-замещенных 2,5-диметилпиперидин-4-онов проведение квантово-химических и физико-химических исследований конформа ционных изомеров оксииминопроизводных пиперидинового ряда, а также выявле ние биологически активных соединений.
Цель работы заключается в разработке доступных методов синтеза оксииминопроизводных 2,5-диметилпиперидин-4-она, изучении конфигурационных изомеров оксииминопроизводных пиперидина физико-химическими и расчетными методами, исследовании биологической активности и практически полезных свойсп новых синтезированных соединений.
Научная новизна работы. 1. В диссертации представлены результаты систематических исследований по синтезу, выделению и установлению конфигурационных стереоизомеров оксимов N-замещенных 2,5-диметилпиперидин-4-онов Комплексом физико-химических методов (ИК-,ПМР-,ЯМР-спектроскопия) и кван тово-химических расчетов доказана устойчивость Е-конфигурации оксимов с антирасположением ОН-группы относительно заместителя в положении Cs-гетеро-цикла. Выявлены общие и специфические закономерности спектральных характеристик конфигурационных изомеров оксимов пиперидиновых кетонов.
-
Методом УФ- и ИК-спектроскопии установлена цис-транс-изомерия 2,5-диметилтшеридші-4-она в водных растворах за счет эпимиризации по связи С^-Ъ с образованием промежуточного енонамина. В оксимированных производных N-алкил-2,5-диметилпиперилин-4-она структурной изомерии не наблюдается.
-
Впервые проведено систематическое квантово-химическое исследование электронной структуры, пространственной изомерии и энергетических параметрої и определены наиболее устойчивые конформеры N- и О-замещенных оксимов 2,5-диметилпиперидин-4-она. Показано влияние невалентньгх взаимодействий на устойчивость Е-изомеров оксимов пиперидиновых кетонов. Результаты расчетные методов подтверждены данными выполненного химического эксперимента.
-
Проведено исследование электронодонорных свойств атомов азота в окси-мах М-алкил-2,5-диметилпиперидин-4-она и его производных: рассчитаны энергш сродства к протону и экспериментально определены константы основности. Пока зано влияние электронодонорных и акцепторных заместителей на основность атомов азота в гетероцикле и в оксииминогруппе.
Практическая ценность работы. Разработаны оптимальные условия введе-іия различных функциональных групп в оксимы Ы-алкил-2,5-диметилпиперидин-l-она. Предложены препаративные методы синтеза новых производных пипериди-гового ряда. Впервые синтезированы и охарактеризованы 52 новых оксиимино-фоизводдых пиперидиновых кетонов.
При проведении скрининговых исследований синтезированных соединений іьіявленьї вещества с выраженной антиаритмической активностью, способные 'странять нарушения сердечного ритма, индуцированные аконитином и адренали-юм и предупреждать развитие фибрилляции желудочков сердца в условиях ран-іей окклюзионной аритмии. Ряд соединений проявили фунгицидную, рострегули-іующую активность на различных культурах с высокой технической эффективно-яъю и антигельминтную активность. Исследование экстракционных свойств ок-:имов пиперидиновых кетонов впервые позволило выявить в этом ряду соединены, являющиеся эффективными экстракционными реагентами на Pd (II) и исполь-ювать их в аналитической практике для извлечения и отделения палладия от редок и цветных металлов.
Сравнительным анализом полуэмпирических методов квантово-химических тсчетов AMI, MNDO и РМЗ показана наибольшая достоверность метода AMI шя изучения пространственной изомерии и расчета устойчивости конформеров жсииминопроизводных пиперидинового ряда.
Основные положения выносимые на защиту: ' результаты изучения реакции оксимирования N-замещенных 2,5-диметилпипе-ридин-4-онов и выделение стереоизомерных оксииминопроизводных. Выявление закономерностей в спектральных характеристиках конфигурационных изомеров оксимов пиперидиновых кетонов (ЯМР-, ИК-, УФ-спектроскопия); 1 результаты изучения химических свойств оксииминопроизводных 2,5-диметил-пиперидин-4-она и синтез новых потенциально биологически активных соединений пиперидинового ряда; > результаты проведения квантово-химических расчетов электронной структуры N- и О-замещештых 2,5-димепілпипериднн-4-онов, изучения влияния иевалепт-ных взаимодействий на пространственное и электронное строение N- и О-заме-щенных оксимов пиперидина; ' результаты исследования основности N- и О-замещенных оксимов пиперидиновых кетонов потенциометрическим и расчетными методами; выявление биологической активности и практически полезных свойств новых синтезированных оксииминопроизводных 2,5-диметилпиперидин-4-она.
Связь работы с планом государственных научных программ. Диссертаци-інная работа выполнена на кафедре органической химии и химии природных со-яинений КазГУ им. аль-Фараби в рамках республиканских программ «Синтез и [сследование новых потенциально биологически и физиологически активных мо-10- и бигетероциклических (азот-, кислород-, серосодержащих) соединений» (№ ос.регистрации 01860097070) и «Создание новых высокоэффективных препаратов ібезболивающего, антиаритмического, антинекротического и протипосудорожного іействия» (№ гос.регистрации 0197 РК00507).
Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались н; симпозиуме «Современные проблемы экологически чистых технологий и материа лов, посвященном 85-летию член-корреспондента HAH РК, проф.Б.А.Беремжанов; (Алматы, 1996), IV Международной конференции «Регуляторы роста и развита растений» (Москва, 1997), XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной хи мни «Состояние и развитие производства химических продуктов» (Москва, 1998) Республиканской научной конференции молодых ученых «Химики XXI века», посвященном 100-летию академика К.И.Сатпаева (Алматы, 1999), VII Всероссийское конференции»Органические реагенты в аналитической химии» (Саратов, 1999) Международной научной конференции «Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности) (Томск, 2000).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи, 8 тезисої докладов.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 15С страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, приложения, включает . таблицы, 5 рисунков и содержит 212 библиографических ссылок на русском \ иностранных языках.
