Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Способы получения нерацемических органических соединений, основанные на прямой кристаллизации смеси энантиомеров ..8
1.1 Кристаллизации рацематов и энантиомеров 9
1.1.1 Типы кристаллических рацематов 9
1.1.2 Хиральность и упаковки в кристаллах 10
1.1.3 Изучение энантиочистых и рацемических кристаллов физическими методами 10
1.2 Оптическое разделение прямой кристаллизацией смесей энантиомеров 13
1.2.1 Диаграммы плавления и растворимости конгломератов .14
1.3 Методы разделения, основанные на совместной кристаллизации обоих энантиомеров 16
1.3.1 Ручная сортировка конгломератов 16
1.3.2 Локализация кристаллизации энантиомеров 18
1.4 Разделение вовлечением 20
Глава 2 Синтез нерацемических арилоксизамещенных пропандиолов и пропаноламинов 36
2.1 Синтетические подходы к нерацемическим арилоксипропандиолам и арилоксипропаноламинам 36
2.2 Особенности кристаллизации арилоксизамещенных пропандиолов и пропаноламинов 47
2.2.1 Спектроскопическое, термохимическое и кристаллографическое исследование гомохирального и рацемического глицидил-п-толуолсульфоната 47
2.2.2 Систематический поиск конгломератов и изучение особенностей кристаллизации в ряду арилоксипропан-диолов 57
2.2.3 Систематический поиск конгломератов и изучение особенностей кристаллизации в ряду арилоксипропаноламинов и их солей 73
Глава 3 Экспериментальная часть 93
Основные результаты
Выводы
- Хиральность и упаковки в кристаллах
- Оптическое разделение прямой кристаллизацией смесей энантиомеров
- Особенности кристаллизации арилоксизамещенных пропандиолов и пропаноламинов
- Систематический поиск конгломератов и изучение особенностей кристаллизации в ряду арилоксипропан-диолов
Введение к работе
Актуальность проблемы. Свойства веществ и материалов, полученных на основе хиральных молекул, сильно зависят как от конфигурации преобладающего энантиомера, так и от энантиомерного состава в принципе. Поэтому получение хиральных соединений в нерацемическом виде является важной задачей современной науки и производства. В рядах арилоксипропандиолов и арилоксипропаноламинов встречается немало соединений с высокой биологической активностью. Многие из них являются патентованными лекарственными средствами. Данные соединения хиральны и практически во всех случаях доказано, что полезную биологическую активность проявляют энантиомеры одного вида, в то время как энантиомеры другого вида являются в лучшем случае балластом, а чаще ингредиентами, проявляющими нежелательную побочную активность. На сегодняшний день большинство данных соединений выпускается в рацемическом виде. Таким образом, актуальной является задача поиска новых подходов к получению арилоксипропандиолов и арилоксипропаноламинов в нерацемическом виде.
Целью настоящей работы является:
разработка новой синтетической схемы получения нерацемических арилоксипропандиолов и арилоксипропаноламинов;
выявление в рядах арилоксипропандиолов и арилоксипропаноламинов соединений, кристаллизующихся в виде конгломерата для дальнейшего разделения методом вовлечения;
изучение данных дифференциально сканирующей калориметрии (ДСК), рентгеноструктурного анализа (РСА) различных рацемических и энантиочистых образцов.
Научная новизна. Предложена и отработана новая схема получения нерацемических арилоксипропандиолов и арилоксипропаноламинов из глицидола, включающая образование циклических сульфитов как промежуточных продуктов. В рамках предложенной схемы показано, что
присоединение фенолов к глицидолу в присутствие триэтиламина протекает региоселективно, и что данная схема предпочтительна для фенолов с донорными заместителями.
Впервые проведен систематический поиск конгломератов в рядах арилоксипропандиолов и арилоксипропаноламинов, позволивший выявить три новых конгломерата: 3-(2-метоксифенокси)-, 3-(2-метилфенокси)- и 3-(2-хлорфенокси)-1,2-пропандиолы. В данной работе эти соединения, а также рацемический и энантиочистый образцы 3-(1-нафтилокси)-1,2-пропандиола впервые были исследованы методом РСА. Проведен сравнительный анализ экспериментальных данных, позволивший выявить характерные структурные различия энантиочистых и рацемических образцов в ряду арилоксипропандиолов.
Впервые сопоставлены данные РЖ-спектроскопии, ДСК, РСА для кристаллических образцов гомохиральных и рацемических глицидил-п-толуолсульфоната, пропранолола и его гидрохлорида. Выявлены структурные отличия рацемических образцов этих соединений от энантиочистых.
Практическая значимость работы. Предложенная схема получения нерацемических арилоксипропандиолов и арилоксипропаноламинов может быть использована для промышленного получения ряда известных лекарственных средств.
В данной работе обнаружено три новых конгломерата в ряду арилоксипропандиолов. Два из них (гвайфенезин и мефенезин) являются патентованными лекарственными средствами, а 3-(2-метоксифенокси)-1,2-пропандиол может послужить источником лекарственного средства левотензин.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на итоговых конференциях Казанского Научного Центра РАН (Казань, 2002, 2003 гг.), на IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений (ISPM-IV) (Санкт-Петербург, 2002 г.), на XX Мелсдународном симпозиуме по химии сераорганических
соединений (США, Флагстаф, 2002 г.), на XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.).
Публикации. По материалам диссертации имеется 8 публикаций, в том числе 5 статей в центральных российских и международных изданиях и 3 тезисов докладов на международных конференциях.
Объем и структура диссертации. Работа оформлена на 116 страницах, содержит 12 таблиц, 32 рисунка и 8 схем реакций. Она состоит из введения, 3-х глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 144 наименования. Глава 1 представляет собой литературный обзор, посвященный методам разделения хиральных органических соединений при помощи прямой кристаллизации смеси энантиомеров, в котором особое внимание уделено методу разделения вовлечением. В главе 2, состоящей из двух разделов, обсуждаются результаты собственных исследований подходов к нерацемическим арилоксипропандиолам и арилоксипропаноламинам. Глава 3 представляет собой описание проделанного эксперимента.
Работа выполнена в лаборатории энантиоселективных процессов Института органической и физической химии им. А. Е. Арбузова Казанского Научного Центра Российской Академии Наук. Автор выражает искреннюю благодарность своим научным руководителям - заведующему лабораторией, профессору, доктору химических наук Бредихину А. А. и кандидату химических наук, старшему научному сотруднику Бредихиной 3. А. за руководство и помощь, оказанные в работе, а также кандидату химических наук научному сотруднику Лазареву С. Н., кандидату химических наук Пашагину А. В. и кандидату химических наук младшему научному сотруднику Диевой С. А. за помощь и проведение отдельных фрагментов работы. Также автор выражает признательность остальным сотрудникам лаборатории энантиоселективных процессов за искреннюю поддержку. Автор считает своим долгом выразить глубокую признательность доктору химических наук Литвинову И. А., кандидату химических наук Губайдуллину А. Т., кандидату
# 7
химических наук Криволапову Д. Б. за проведенные рентгеноструктурные исследования, кандидату физико-математических наук Вандюковой И. И. за запись РЖ-спектров.
Хиральность и упаковки в кристаллах
Упаковки хиральных молекул различаются в энантиочистых и рацемических кристаллах. В последнем случае и кристаллы и их элементарные ячейки обычно имеют инверсионные элементы симметрии.
Эта идея впервые была выражена Пастером в 1860 г., а через полвека уточнена Поупом. Говоря современными терминами, существует 230 способов организации объектов в трехмерной решетке. Эти 230 пространственных групп подразделяются на 32 кристаллических класса в соответствии с их симметрией. Из этих 32-ух 11 хиральны, они включают в себя 66 пространственных групп, в которых отсутствуют инверсионные элементы симметрии. Таким образом, упаковка энантиочистых кристаллов может принадлежать лишь к одной из таких групп. В тоже время рацематы, в принципе, могут кристаллизоваться в любой из 230 пространственных групп, даже в хиральной. Оптическая активность кристалла не обязательно предполагает оптическую активность образующих его субъединиц в жидком состоянии (спиральная лестница может быть построена из ахиральных ступеней). Тем не менее, в большинстве известных случаев рацемические кристаллы принадлежат к одной из 164 ахиральных пространственных групп. Существует лишь небольшое число примеров, когда рацемический кристалл принадлежит к хиральной группе: (+)-о-тирозин [2], (±)-э/?мт/?о-фенилглицериновая кислота [3], (±)-камфороксим [4], (±)-а-метилянтарная кислота [5].
Как указывалось выше, метод разделения выбирается в зависимости от того, к какому типу принадлежит кристаллический рацемат. Следовательно, необходимо точно определить тип кристаллического рацемата.
Самым точным методом определения является рентгеноструктурный анализ монокристаллов, однако и он не лишен недостатков. В литературе описан ряд альтернативных методов определения типа кристаллического рацемата. Так, например, довольно часто применяется инфракрасная спектроскопия в твердом состоянии. Для определения типа сравнивают спектры твердых образцов рацемата и чистого энантиомера, если спектры полностью совпадают, то рацемат - конгломерат. Иногда различия в спектрах малы, но чаще всего они различаются настолько, что можно подумать, будто перед нами два разных вещества (рисунок 1.1.1). Это говорит о том, что кристаллы энантиомеров и рацемического соединения имеют разную организацию (симметрию кристаллической решетки и относительное расположение молекул). Кроме того, чем сильнее межмолекулярные взаимодействия в твердом состоянии, тем сильнее различаются спектры в твердом и жидком состоянии [6].
При сравнении спектров двух форм в твердом состоянии, некоторые линии поглощения раздваиваются или в рацемическом [7], или в энантиочистом кристалле [8]. Илиел и Кофрон сравнивали спектры (+) и (±)-р-этилфенилметилкарбинола, ими было показано, что в кристаллах рацемического соединения молекулы кислот образуют димеры, чего не происходит в кристаллах энантиомеров [9]. Аналогично имеют различия ИК-спектры серина, которые вызваны более сильным водородным связыванием гидроксильной и обеими карбоксилатной и аммонийной группами в рацемических кристаллах по сравнению с энантиочистыми [6].
То, что было показано для ИК-спектров, также действительно и для Раман спектроскопии, так твердофазные спектры КР (+) и (±)-винной кислот (рацемическое соединение) различаются, в то время как спектры (+) и (±)-натрийаммоний тартрата (конгломерат) идентичны [10, 11].
Эксперименты Хилла, Зенса и Якобуса [12], использующих твердофазную ЯМР 13С-спектроскопию, показали сильное различие между спектрами кристаллов (+) и (±)-винной кислот. Согласно этим авторам, преимущество данного метода заключается в способности определять энантиомерную чистоту образца (учитывая, что последний не конгломерат).
Среди свойств, относящихся к морфологии кристаллов, при помощи, которых можно различать энантиомеры и рацемическое соединение, можно привести травильные фигуры. Атака одной грани кристалла подходящим растворителем ведет к формированию поверхностных повреждений (травильных фигур), которые обладают геометрией и симметрией, отражающих внутреннюю структуру кристалла [13]. Следовательно, поверхностная обработка кристаллов конгломерата энантиочистым разделяющим агентом позволяет различить кристаллы (R)- и ( -образцов для разделения их сортировкой.
Термический анализ также может дать информацию о типе кристаллизации. В данном случае используется различие видов фазовых диаграмм плавления рацемических и энантиочистых кристаллов [14, 15]. Фазовая диаграмма плавления рацемических кристаллов имеет две эвтектики, в то время как фазовая диаграмма плавления энантиочистых одну (рисунок 1.1.2).
Оптическое разделение прямой кристаллизацией смесей энантиомеров
В своей ранней работе этой группой были изучены соли (R,S)-\-фенилэтиламина и (R,S)- 1-(4-изопропилфенил)этиламина с коричной кислотой [39] . Был проведен кристаллографический анализ, который показал, что каждая из этих солей образует конгломерат. Более подробное изучение кристаллической структуры выявило, что кристаллы данных солей образованы из спиралевидных водородно-связанных колонн, которые в свою очередь связаны между собой при помощи Ван-дер-Ваальсовых сил. Решающую роль в образовании конгломерата авторы приписывают коричной кислоте. Далее, основываясь на полученных данных, авторы выводят критерии выбора ахиральной кислоты для трансформации какого-либо рацемического амина в конгломерат. Вот они: (а) ахиральная кислота должна образовывать спиральные колонны при помощи водородных связей с амином; (Ь) кислота должна быть жесткой и плоской, для ограничения ориентации амина; (с) размеры кислоты и амина должны быть сходными. С целью изучения применимости полученных критериев и для получения статистической информации о характеристиках кристаллической структуры конгломератных солей, группой Сайго был изучен ряд солей хиральных первичных аминов с ахиральными карбоновыми кислотами [40]. Исследование показало, что практически во всех кристаллах таких солей образуются характерные водородносвязанные колонны. Две пары аммоний-катион/карбоксилат- анион образуют блок при помощи трёх видов водородных связей между аммониевым водородом и карбоксилатным анионом. Эти водородные связи формируют бесконечную колонообразную структуру вокруг винтовой оси второго порядка, лежащей вдоль кратчайшей оси b или с. Блок таких колонок дает трехмерную структуру. Отсутствие взаимодействий между колоннами за исключением Ван-дер-Ваальсовых, позволяет считать, что вид упаковки этих колонн определяется последними, и что 2] колонны располагаются так, чтобы реализовалась плотнейшая упаковка. Упаковываться такие колонны могут двумя видами параллельно друг другу, образуя группу P2i
Данной группой выпущен целый ряд статей, посвященных проблеме формирования конгломератов [42 - 44, 48]. В частности авторами изучен ряд солей рацемического а-фенилэтиламина с ахиралъными карбоновыми кислотами [42, 43], выявлено два случая образования конгломерата (итаконат и сукцинат). Кроме того показано, что для данных солей недействительно правило Валлаха (для большей части приведенных солей, образующих рацемическое соединение, плотности энантиочистых кристаллов несколько выше плотностей рацемических). Также авторы указывают [43] на то, что в данном ряду солей не действуют первые два критерия Сайго. В работах [45, 46] описаны два способа разделения 0,0 -дибензоилвинной кислоты при помощи модификации ахиральными агентами. В первом случае используется комплекс кальциевой соли с метоксиэтанолом, а во втором с метоксиуксусной кислотой Также данной группе удалось найти спонтанно разделяющееся производное п-: метил-амфетамина [48], таким производным оказался гидрохлорид.
Группой Костяновского предложен модифицированный метод разделения вовлечением, не требующий применения оптически активных агентов [53]. Суть метода состоит в том, что кристаллизация рацемата осуществляется при недостатке «конгломератора» либо «солубилайзера» (расшифровка терминов ниже). Такая кристаллизация приводит к образованию осадка с избыточным содержанием одного из энантиомеров. Например, (+)-винная кислота образует гетерохиральные кристаллы, в то время как соль Пастера (±)-винная кислота 4 Н20, содержащая ахиральные адденды (NaOH, NH3, Н20), кристаллизуется в виде конгломерата. Такие адденды названы конгломераторами.
В начале кристаллизации пересыщенного раствора конгломерата образующийся первым левый или правый кристалл инициирует дальнейшее образование кристаллов того же типа. Если пересыщение достаточно велико, происходит кристаллизация противоположного энантиомера. Но если ту же самую процедуру провести в недостатке конгломератора, после кристаллизации первого энантиомера, второй энантиомер в форме аддукта с конгломератором не является пересыщенным (т. к. первый энантиомер забрал большую часть конгломератора) Схема 1.4.1.
Выше описанная идея была опробована данной группой на соли Пастера. Было найдено, что соль Пастера выпадает из воды за один день при +18 С в виде рацемических кристаллов с 36% выходом. А кристаллизация при тех же самых условиях, но с добавлением полумоля ІМагСОз, дает кристаллы (-)-винной кислоты 4 НгО (выход 30%, оптическая чистота 55%). Далее эксперимент с ЫагСОз был повторен, но также были добавлены случайные кристаллы конгломерата (±)-винной кислоты 4 Н20 как затравки в пересыщенный раствор. Это привело к образованию кристаллов (+)-винной кислоты 4 Н20 (выход 35%, ор 65%). Данная процедура является существенной модификацией метода Герне. Она не требует каких-либо дополнительных хиральных затравок и может быть названа процедурой внутреннего вовлечения.
Особенности кристаллизации арилоксизамещенных пропандиолов и пропаноламинов
Как указывалось в первой главе, все большую популярность в фармацевтической промышленности приобретает метод разделения вовлечением. Представляет интерес изучить подходы к нерацемическим арилоксипропандиолам и арилоксипропаноламинам, основанные на этом методе.
Одним из предшественников арилоксипропандиолов и арилокси-пропаноламинов является глицидил-п-толуолсульфонат (12).
Согласно литературным данным, температура плавления гас-(12) составляет 35,5 С [117], в то время как scal-{\2) плавится при 46-49 С [118]. Для соединения, плавящегося до 50 С, депрессия температуры плавления рацемического образца около 12 С делает вероятным его кристаллизацию в виде рацемического конгломерата (см. номограмму на стр. 81, ссылки [1]). Подобные перспективы для практически важного хирального соединения побудили нас исследовать особенности его кристаллизации подробнее.
На рисунке 2.2.1 сопоставлены ИК - спектры кристаллических гас-(12) и (R)-(12). При визуальном сравнении спектры представляются близкими, и только компьютерный анализ позволяет выявить малые (l-f-З см") расхождения частот некоторых полос, а также незначительные изменения относительной интенсивности пиков в интервалах 520 - 575, 750 - 900, 1100 - 1140, 1170 - 1250, 1270 - 1300 см" . В строгом смысле, спектры гас-{\2) и (R)-(12) не тождественны, но малый характер отличий не дает возможности точно идентифицировать тип кристаллизации глицидил-п-толуолсульфоната. В то же время очевидное подобие ИК - спектров указывает на близость молекулярных характеристик, таких как длины связей, валентные и торсионные углы и т.п. глицидил-п-толуолсульфоната как в рацемическом, так и в скалемическом образцах.
Рис. 2.2.1 ИК спектры кристаллических образцов (а) гас- и (Ь) ( -глицидил-п-толуолсульфоната. К сожалению, спектральный анализ кристаллических образцов, как и простое сопоставление температур плавления дают лишь качественную информацию, которая в лучшем случае позволяет идентифицировать тип кристаллизации хирального веществ. Много больше для понимания особенностей кристаллизации, связанных с хиральностъю, дают изучение количественных термодинамических характеристик вещества и получение сведений об упаковке молекул в гомо- и гетерохиральных кристаллах. Рассмотрим для начала количественные термодинамические характеристики.
Точно описать фазовые превращения, сопровождающие кристаллизацию хирального вещества, можно, воспользовавшись количественными характеристиками плавления образцов разного энантиомерного состава. Измеренные нами методом ДСК температуры (7 ) и теплоты (АЯ11Л) плавления для гас- (12) и (К)-{\2) составили 311.5 и 322.1 К, 20.0 и 15.3 кДж-моль"1, соответственно. Как уже было упомянуто кривая ликвидуса фазовой диаграммы плавления бинарной смеси в интервале от индивидуальной компоненты до ближайшей к ней по составу эвтектики описывается упрощенной формой уравнения Шредера - Ван Лаара (уравнение (1.2.2)) [1, 14]. где х - мольная доля одного из энантиомеров в смеси (мольная доля другого энантиомера х = (1-х)); ЛЯ (Дж-моль"1) и 7 (К) - энтальпия плавления и температура плавления чистых энантиомеров; R - универсальная газовая постоянная (R = 8.3170 Дж К"1 моль"1). + 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 R(S) S(R) Рис. 2.2.2 Рассчитанные по экспериментальным данным теоретические фазовые диаграммы плавления глицидил-п-толуолсульфоната (12).
На рисунке 2.2.2 приведен вид кривых ABC и А В С, рассчитанных для глицидил-п-толуолсульфоната по экспериментальным данным для (R)-(12) по уравнению (1.2.2). Температура плавления эвтектики, отвечающей гипотетическому рацемическому конгломерату (точка С, пересечение зеркально симметричных относительно середины диаграммы ветвей) составила 287.4 К, что не отвечает вышеприведенным экспериментальным данным для рацемических кристаллов.
Линия ликвидуса бинарных смесей, образующих молекулярное соединение состава 1:1 (в случае энантиомеров - рацемическое соединение), в промежутке между эвтектиками описывается уравнением Пригожина - Дефе (уравнение (2.2.1)) [1] рацемического соединения; другие обозначения те же, что и в уравнении (1.2.2).
Рассчитанная по этому уравнению и экспериментальным данным для гас-(12) кривая DBEB D также приведена на рисунке 2.2.2. Как видно из графика, теоретическая температура плавления эвтектик (точки В и В пересечения кривых (1) и (2)) составляет 306.2 К. Методом ДСК мы исследовали плавление скалемического образца глицидил-п-толуолсульфоната, охарактеризованного удельным вращением [а = - 14.7 (с=2, СН2СІ2), т.е. оптической чистотой 14.7 / 17.0 = 0.86, что отвечает содержанию 0.93 мольной доли энантиомера (R)-(12). Начало плавления данного образца, регистрируемое как начало отклонения экспериментальной кривой плавления от базовой линии, осуществляется при 305.6 К, а окончание плавления характеризуется температурой 318.2 К. Как видно из рисунка 2.2.2, обе точки хорошо ложатся соответственно на линии солидуса и ликвидуса рассчитанной фазовой диаграммы (сплошные линии ВВ и АВЕВ А на рисунке 2.2.2).
Таким образом, термохимические данные позволяют охарактеризовать плавление глицидил-п-толуолсульфоната типичной для хиральных веществ, образующих рацемическое соединение при кристаллизации, кривой с двумя эвтектиками.
Данные рентгеноструктурного анализа позволяют в деталях проанализировать кристаллическое строение гас- (12) и (К)-(12). Прежде всего, принадлежность элементарной кристаллической ячейки гас- (12) к ахиральной пространственной группе P2i/c однозначно указывает на образование в этом случае истинного рацемата. Пространственные группы Р21212] и Р2і/с, к которым принадлежат элементарные ячейки гомо- и гетерохирального глицидил-п-толуолсульфонатов, в общем массиве органических кристаллов являются самыми заселенными среди хиральных и соответственно ахиральных групп [77].
Систематический поиск конгломератов и изучение особенностей кристаллизации в ряду арилоксипропан-диолов
В результате предыдущего исследования было выявлено три новых конгломерата в ряду арилоксипропандиолов, причем два из них, являются физиологически активными соединениями, а 3-(2-метоксифенокси)пропан-1,2-диол может послужить предшественником известного р-адреноблокатора -левотензина. И поэтому возможность предварительного разделения рацемического диола с последующим превращением уже энантиочистого промежуточного соединения в энантиочистый же аминоспирт представляется весьма заманчивой. Обнаружение конгломератов в ряду самих аминоспиртов и исследование применимости метода вовлечения непосредственно к арилоксипропаноламинам также являются актуальными.
С этой целью мы изучили физико-химические характеристики синтезированных нами арилоксипропаноламинов. Для начала мы сравнили температуры плавления рацемических и скалемических образцов. Как видно из таблицы 2.1.2 (стр. 46) температура плавления кристаллов рацемического образца существенно ниже, чем кристаллов энантиочистого лишь для пропранолола-основания. Будучи старейшим в своем классе и обладая простым химическим строением, пропранолол глубоко и разнообразно исследован. В частности, на его примере впервые для (3-адреноблокаторов показано, что отдельные энантиомеры различаются по физиологической активности [132] Впоследствии выяснилось, что в случае пропранолола эутомером (энантиомером, вызывающим желаемый эффект) выступает ()-изомер, в то время как дистомер, (К)-изомер, стимулирует гладкую мускулатуру матки и, таким образом, ответственен за побочные эффекты [80]. Следовательно, применительно к пропранололу как р- адреноблокатору, актуальна задача замены рацемической субстанции индивидуальным ( -энантиомером.
Начиная с работы [132], к сегодняшнему дню описано множество способов получения пропранолола в энантиочистом виде. В большинстве случаев предлагаемые методы являются лабораторными разработками, масштабирование которых для целей промышленного производства проблематично. В связи с этим представляет интерес сообщение [133], в котором средствами термического анализа кристаллический гидрохлорид рацемического пропранолола описан как рацемический конгломерат.
Однако параллельно с термохимическими результатами, существуют данные рентгеноструктурного анализа, согласно которым элементарная кристаллическая ячейка рацемического гидрохлорида (6а)-НС1 принадлежит к ахиральной пространственной группе P2i/c [134] или P2i/n [135]. Это указывает на существование в элементарной ячейке равных количеств молекул противоположных энантиомеров, что несовместимо с гомохиральной кристаллизацией и формированием рацемического конгломерата. Очевидное противоречие термохимических и кристаллографических данных в принципиально важном и имеющем практическое значение вопросе побудило нас исследовать его подробнее.
Колебательные спектры образцов записанные в таблетках КВг при температуре 100 С, т.е. выше температуры плавления обоих веществ, тождественны до деталей. Спектры, записанные при комнатной температуре (как для свежеприготовленных образцов, так и для образцов, предварительно прогревавшихся до 100 С) существенно богаче по набору выявляющихся частот и уже не совпадают друг с другом (рис. 2.2.21). Можно указать на четкие полосы 501, 915, 927, 1334 см" для гас-(ба) или 1174 и 1489 см" для (S)-(6a), существенно более слабые или отсутствующие в спектре другого образца. Можно также обратить внимание на заметное перераспределение интенсивностей полос поглощения в группах полос 556-571, 998-1216 см"1 и др.
Колебательные спектры образцов гас-(6а) НС1 и (5)-(6а)-НС1 (ор »95%), записанные в таблетках в КВг при температуре 200 С, т.е. выше температуры плавления обоих веществ, полностью совпадают. Напротив, спектры, записанные при комнатной температуре, существенно отличаются друг от друга (рис. 2.2.22). Как и в вышеописанном случае, можно указать на полосы 670, 900, 927, 1143, 2710, 2924, 3226, 3282, 3326 см"1 в спектре гас-(6а НС1 и полосы 477, 833, 911, 992, 1350, 2723, 3342 см"1 в спектре (5)-(6а)-НС1, исчезающе слабые или отсутствующие в спектре другого образца. И практически любая группа полос, даже при совпадении или близком соответствии частот, имеет собственную конфигурацию интенсивностей в ИК-спектрах гас- и ()-(6а)-НС1. Такой характер колебательных спектров свидетельствует, во-первых, о кристаллизации рацемического гидрохлорида пропранолола в виде истинного рацемата, а во-вторых, о существенных различиях в структуре (конформации) молекул (ба)-НО и в системе меж- и внутримолекулярных водородных связей в упаковках гомо- и гетерохиральных кристаллов.
По данным дифференциальной сканирующей калориметрии, плавление рацемического пропранолола характеризуется температурой Тш = 95.4 С и энтальпией АНпл = 38329 Дж моль" . На основании этих данных по уравнению Пригожина-Дефе (уравнение (2.2.1)) можно получить кривую, которая в своей центральной части описывает линию ликвидуса фазовой диаграммы плавления пропранолола в осях "энантиомерный состав - абсолютная температура" в том случае, если это хиральное вещество образует рацемическое соединение состава 1:1. На рисунке 2.2.23 приведена эта теоретическая кривая DCD совместно с экспериментальными точками 1 -6, отвечающими окончанию плавления образцов (6а) разного энантиомерного состава. Все они хорошо ложатся на кривую, подтверждая данные ИК-спектроскопии об образовании пропранололом твердого рацемического соединения. Кривые плавления обогащенных образцов (6а) с промежуточной энантиомерной чистотой, точки 3 н-5 на рисунке 3, выписываются двумя разделенными пиками, первый из которых (точки 3+5) характеризует плавление эвтектики.
