Содержание к диссертации
1. Введение 11
2. Литературный обзор. «Циклоконденсации мочевин и их аналогов
с а-дикарбонильными соединениями, с 4,5-дигидроксиимидазолидин
-2-онами (ДГИ) и их аналогами» 17
2.1. Механизмы образования гликольурилов 19
2.2. Синтез ДГИ конденсацией мочевин с а-дикарбонильными соединениями их строение.
2.2.1. Синтез ДГИ конденсацией мочевин с а-дикарбонильными соединениями. 24
2.2.2. Строение ДГИ. 25
2.3. Синтез гликольурилов конденсацией мочевин с а-дикарбонильными
соединениями и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами. 26
2.3.1. Синтезы гликольурилов конденсацией мочевин
с а-дикарбонильными соединениями. 26
2.3.2. Синтез гликольурилов циклоконденсацией мочевин
и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов. 30
2.3.3. Синтез функционально замещенных гликольурилов
циклоконденсацией уреидокислот с а-дикарбонильными
соединениями и ДГИ. 32
2.4. Строение гликольурилов. 32
2.5. Циклоконденсации мочевин с а-дикарбонильными
соединениями «по Батлеру» 32
2.6. Циклоконденсации аналогов мочевин с а-дикарбонильними
соединениями, ДГИ и их аналогами 35
2.6.1. Синтез тиоаналогов ДГИ и гликольурилов. 36
2.6.2. Синтез иминоаналогов ДГИ и гликольурилов 38
2.7. Заключение 40
3. Обсуждение результатов работы 42
3.1. Синтез исходных мочевин, уреидоспиртов и уреидокислот. 42
3.2. Исследование циклоконденсации мочевин и их аналогов
с глиоксалем в различных гидратных формах. 44
3.2.1. Строение глиоксаля в растворах. 44
3.2.2. Разработка методов синтеза 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов (тионов). 45
3.2.3. Исследование взаимодействия бисгемдиола 9
с 1,3-диметилсульфамидом, 1-(2-ацетиламино)- и
1-(2-гидроксиэтил)мочевинами и iV-карбамоилглицином. 50
3.2.4. Циклоконденсация мочевин, уреидокислот и сульфамидов
с2,2 -би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксоланом). 52
3.2.4.1. Взаимодействие мочевин с 2,2 -би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксоланом). 52
3.2.4.2. Взаимодействие уреидокислот с 2,2 -би(4,5-дигидрокси-1,3-ДИОксоланом). 56
3.2.4.3. Взаимодействие сульфамидов с 2,2 -би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксоланом). 56
3.3. Стереохимические особенности
4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) и бисбициклов. 58
3.3.1. Стереохимические особенности и строение 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов). 58
3.3.2. Стереохимические особенности бисбициклов 23 и 24. 61
3.4. Направленный синтез гликольурилов и их аналогов
с заданным числом и положением и типом заместителей у атомов азота. 62
3.4.1. Синтез гликольурилов конденсацией мочевин с
1,1,2,2-тетрагидроксиэтаном (бисгемдиолом) и ДГИ
и новые направления этих реакций. 63
3.4.1.1. Региоселективное уреидоалкилирование 1 -алкилмочевин
в реакциях с бисгемдиолом. 63
3.4.1.2. Механизм образования цис- и транс-диалкилгликольурилов. 64
3.4.1.3. Исследование циклоконденсации 1,3-диметил-и
1,3 -дифенилмочевин с бисгемдиолом. 69
3.4.1.4. Синтез TeTpa-jV-алкилзамещенных (цис-и транс)
гликольурилов циклоконденсацией 1-алкил-З-метилмочевин
с бисгемдиолом. 70
3.4.2. а-Уреидоалкилирование мочевин при
использовании 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов
в качестве уреидоалкилирующих реагентов 71
3.4.2.1. Синтез JV-моноалкилгликольурилов а-уреидоалкилированием
1-алкилмочевин с помощью 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов 71
3.4.2.2. Синтез 2-алкил-4-метилгликольурилов а-уреидоалкилированием 1-алкил-4-метилмочевин с помощью 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов. 72
3.4.2.3. Синтез три-Л алкилгликольурилов а-уреидоалкилированием 1-алкилмочевин с использованием
1,3-диалкил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов. 73
3.4.2.4. Синтез тетра-Л -алкилгликольурилов а-уреидоалкилированием
1-алкил-З-метилмочевин в реакциях с 1,3-диалкилДГИ 3.5. Стереохимические особенности гликольурилов. 76
3.6. а-Уреидоалкилирование 1-(2-аминоалкил)- и 1-(2-аминоалкил)-3-метилмочевин, уреидоспиртов и уреидокислот с помощью 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов и поиск конгломератов. 3.6.1. а-Уреидоалкилирование 1-(2-ацетиламиноэтил)-и 1-(2-ацетиламиноэтил)-3-метилмочевин с участием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов. 78
3.6.2. а-Уреидоалкилирование уреидоспиртов с
участием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов. 79
3.6.3. Поиск оптимальных условий синтеза рацемических TV-карбоксиалкилгликольурилов. 83
3.6.4. Изучение взаимодействия ДГИ с Д# -дикарбоксиалкилмочевинами 86
3.6.5. Синтез 6(8)-замещенных 2-карбоксиалкилгликольурилов 87
3.6.6. Поиск конгломератов в ряду JV-карбоксиалкилгликольурилов. 88
3.6.7. Изучение механизма образования энанти омеров TV-карбоксиалкилгликольурилов. 92
3.6.8. Разработка диастереоселективного и диастереоспецифичного
синтеза JV-карбоксиалкилгликольурилов. 96
3.6.9. Реакции ос,со-диуреидокислот с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами. 103
3.6.10. Развитие нового направления реакций уреидоалкилирования мочевин различного типа с использованием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов в качестве уреидоалкилирующего реагента. 109
3.7. Новые аспекты сс-уреидо(тиоуреидо)алкилирования при изучении
циклоконденсации 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с
аналогами мочевин, содержащими гидразиновый фрагмент,
сульфамидами и амидами сульфокислот. 114
3.7.1. а-Уреидоалкилирование и ос-тиоуреидоалкилирование
тиосемикарбазида и аминогуанидина гидрохлорида с
использованием ДГИ и ДГИТ в качестве
уреидоалкилирующих реагентов. 114
3.7.2. Изучение а-уреидоалкилирования семикарбазида с
использованием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов в
качестве уреидоалкилирующих реагентов. 115
3.7.3. а-Уреидоалкилирование тиосемикарбазида с использованием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов в качестве уреидоалкилирующих реагентов. 115
3.7.4. а-Уреидоалкилирование аминогуанидина гидрохлорида
с участием ДГИ. 122
3.7.5. а-Тиоуреидоалкилирование тиосемикарбазида и аминогуанидина
на основе 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов. 127
3.7.6. Циклоконденсация сульфамидов и амидов сульфокислот
с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами. 127
3.7.7. Механизм реакции сс-уреидоалкилирования мочевин
и их гетероаналогов 132
3.8. Изучение химических свойств синтезированных гликольурилов. 135
3.8.1. Химические свойства JV-карбоксиалкилгликольурилов. 135
3.8.1.1. Изучение реакционной способности карбоксильной
группы в JV-карбоксиалкилгликольурилах. 13 5
3.8.1.2. Изучение комплексообразования JV-карбоксиалкилгликольурилов
с солями металлов. 137
3.8.1.3. Реакции JV-карбоксиалкилгликольурилов с участием NH-группы. 140
3.8.2. Реакции iV-алкилгликольурилов с электрофильными реагентами. 141
3.8.2.1. Силилированиетриалкилзамещенных ББМ. 141
3.8.2.2. iV-Гидроксиметилирование гликольурилов. 142
3.8.2.3. /V-ацетилирование гликольурилов. 145
3.8.2.4. О-ацетилированиеіУ-гидроксиметилгликольурилов. 146
3.8.3. Синтез би- и полигетероциклических конденсированных
соединений, содержащих фрагмент гликольурила. 148
3.8.3.1. Синтез оптически чистых полициклических производных
гликольурилов реакцией аминов, аминоспиртов и аминокислот
с различными Л/ -(гидроксиметил)гликольурилами. 149
3.8.3.2. Циклоконденсация аминов с хиральными ЇУ-(гидроксиметил)гликольурилами. 152
3.8.3.3. а-Уреидоалкилирование мочевин, сульфамидов и амидов сульфокислот при использовании Я-(гидроксиметил)гликольурилов
в качестве уреидоалкилирующих реагентов. 153
3.8.4. Энантиомерный анализ синтезированных соединений
методом ВЭЖХ на хиральных фазах. 155
3.8.5. Исследование гидролиза производных гликольурилов
и их сульфоаналогов. 158
3.9. Биологическая активность синтезированных соединений. 164
4. Экспериментальная часть 168
4.1. Общая методика синтеза мочевин (1,3), уреидоспиртов (4), уреидокислот (7) и /V-карбамоил-ос-аминокислот (8) JV-карбамоилированием аминов, аминоспиртов, аминокислот. 169
4.2. Конденсации мочевин и их аналогов с глиоксалем в различных
гидратных формах. 169
4.2.1.1. Синтез ДГИ17а-е. 169
4.2.1.2. Синтез ДГИТ18а,Ь 170 4.2.2. Синтез 2,4,6,8-тетраметил-3,7-дитиа-2,4,6,8 тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,3,7,7-тетраоксида - 22 170
4.2.3. Общая методика синтеза 3-алкил-1-метилимидазолидин-2,4-дионов 19Ь-еиз1,3-ДГИ17Ь-е. 170
4.2.4. Общая методика синтеза 3,3 -би(6,8-диалкил-2,4-диокса-6,8-диазабцикло[3.3.0]октан-7-онов) 23a-d 170
4.2.5. Синтез З -би -диметил -диокса-б -диазабицикло-[3.3.0]октан-7-она) 23а на основе взаимодействия
1,3-диметил-4,5-дигидроксимидазолидин-2-она 17Ь
с тримером дигидратом глиоксаля 12. 171
4.2.6. Методика синтеза 3,3 -би(2,4-диокса-6,8-диаза-7-оксобицикло[3,3,0]окт-6-ил)этановой кислоты 23f 171
4.2.7. Синтез 3,3 -би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло [3.3.0]октан-7,7-ди оксидов) 24a-g. 171
4.2.8. Общая методика синтеза транс- (25a-f, 28a,b) и
UHC-(26a-f и 29а,Ь)гликольурилов. 175
4.2.9. Синтез 4-гидрокси-1,3-дифенил-5-(1,3-дифенилуреидо) имидазолидин-2-он 27. 176
4.3. Конденсации мочевин, уреидоспиртов, уреидокислот и
jV-карбамоила-аминокислот с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами 176
4.3.1. Общая методика синтеза хиральных моно- (ЗОа-f), 2,4-ди- (32a-f), и
тетра- (Зба-f) алкилгликольурилов. 176
4.3.2.. Синтеза тетрациклических трисмочевин 31 а,Ь. 177
4.3.3. Синтез сокристаллизата 33а 177
4.3.3. Синтез сокристаллизата 33b 177
4.3.4. Общая методика синтеза хиральных 2,4,6-триалкилгликольурилов
34a-g и 4,5-ди(3-алкилуреидо)имидазолидин-2-онов 35a-f. 183
4.3.5. Модифицированная методика получения 4,5-ди(алкилуреидо) имидазолидин-2-онов 35a-f, 35j-p. 184
4.3.5.1. Синтез 1,3-диметил-4,5-ди(3-этил-3-нитрозоуреидо)-имидазолидин-2-она (351). 184
4.3.5.2. Синтез 1,3-диметил-4,5-ди(3-алкил(гидроксиалкил, 3,3 -диалкилуреидо))-имидазолидин-2-онов 35a-d,f,j,m-p. 1 4.3.6. Общая методика синтеза хиральных Лг-((2-ацетиламино)этилен)гликольурилов 39 и 40. 189
4.3.7. Общая методика синтеза хиральных ТУ-гидроксиалкилгликольурилов 41а-Ьи42а-(1 189
4.3.8. Общая методика синтеза рацемических TV-карбоксиалкилгликольурилов 43а-к. 192
4.3.9. Синтез 6(8)-замещенных 2-карбоксиалкилгликольурилов 49а(а ). 193
4.3.10. Диастереоселективный синтез #-ос-карбоксиалкилгликольурилов 50а-е. 196
4.3.11. Диастереоспецифичный синтез N-a-карбоксиалкилгликольурилов 50d,d ,f,f ,g,h,c",d". 197
4.3.12. Реакции а,со-диуреидокислот 53a,b с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами 17а,Ь 2 4.3.12.1. Общая методика синтеза JV-гидантоинилалкилгликольурилов 57а,Ь 200
4.3.12.2. Синтез 2-амино-5-(3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]-окт-2-ил)]-2(5)-пентановой кислоты 58. 200
4.3.12.3. Синтез iV-гидантоинилалкилгликольурила 57а. 2 4.3.13. Синтез 1,3-диметил-4,5-ди(3,3-диалкил(2-пиримидинил)уреидо)-имидазолидин-2-она 35g-k. 202
4.3.14. Общая методика синтеза 1,3-Н2- и 1,3-А1кг-4,5-ди-(2-оксоимидазолидин-1 -ил)имидазолидин-2-онов 61 а-с
(ансамблей трех имидазолидиновых колец). 202
4.4. Циклоконденсации тиосемикарбазида, аминогуанидина
гидрохлорида, сульфамидов и амидов сульфокислот с
4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами(тионами) 203
4.4.1. Оптимальная методика синтеза 4,5-ди(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-онов 63a-f. 203
4.4.2. Оптимальная методика синтеза 5,7-диалкил-З-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов 62а,Ь. 203
4.4.3. Оптимальная методика синтеза 4,5-ди(аминогуанидино)-имидазолидин-2-онов 64а-с. 203
4.4.4. Оптимальная методика синтеза 1,3-диалкил-4-гуанидиниминоимидазолидин-2-онов 65а,Ь. 204
4.4.5. Синтез 4,5-ди(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-тионов 66а,Ь
и 5,7-диэтилпергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-3,6-дитиона 67. 204
4.4.6. Синтез 4,5-ди(3-аминогуанидино)имидазолидин-2-тиона 68
и 4-гуанидинимино-1,3-диалкилимидазолидин-2-тиона 69. 204
4.4.7. Синтез 3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксидов 70a-f. 205
4.4.8. Общая методика синтеза 1,3-диалкил-4-(алкиламиносульфонилимино)имидазолидин-2-оны 72a-h. 205
4.4.9. Синтез 4,4 -сульфонилдииминобис-(1,3-диалкилимидазолидин-2-онов) 73а,Ь. 205
4.4.10. Общая методика получения 1,3-диалкил-4-алкил(арил)-сульфонилиминоимидазолидин-2-онов 74а-е 205
4.4.11. Синтез 1 -метил(этил)-5-пара-толуолсул ьфонил-имимноимидазолидин-2-онов 74f,g. 206
4.4.12. Попытка получения 1,3-диметил-4-пара-толилсульфонилимино имидазолидин-2-она 74е из 1,3-диметилгидантоина
206
4.4.13. Синтез Л ЬЗ-диэтил -гидрокси оксо-4-имидазолидинил)-.Д/, W-диметилсульфамида 76. 207
4.5. Изучение химических свойств синтезированных соединений. 217
4.5.1. Изучение реакционной способности карбоксильной группы 217
4.5.1.1. Синтез амидов 77a-h из TV-карбоксиалкилгликольурила 43а. 217
4.5.1.2. Циклоконденсация глюкозамина с Л карбоксиалкилгликольурилами 43a,g. 217
4.5.1.3. Синтез метиловых эфиров TV-карбоксиалкилгликольурилов (80а,с). 220
4.5.1.4. Синтез этиловых эфиров iV-карбоксиалкилгликольурилов (80b,d). 221
4.5.1.5. Синтез гидразида 2-[(3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)]этановой кислоты 83. 222
4.5.1.6. Синтез гидразонов 84a-d 222
4.5.1.7. Синтез амина гидрохлорида 87 и моченвины 88. 222
4.5.1.8. Восстановление эфира 80а до Лг-(2-гидроксиэтил)гликольурила 82. 224
4.5.1.9. Синтез комплексных соединений гликольурилов 51,89а,Ь. 225
4.5.2. Реакции iV-карбоксиалкилгликольурилов с участием NH-группы. 225
4.5.2.1. Синтез 8,8-метиленбис-2-карбоксиалкил-4,6-диалкилгликольурилов 90а-с. 225
4.5.2.2. "One-pot -синтез 2-карбоксиалкил-4-(М Лг -диалкиламинометил)гликольурила 90d. 225
4.6. Реакции N-алкилгликольурилов с электрофильными реагентами. 227
4.6.1. Синтез JV-триметилсилильных гликольурилов 91а-с 227
4.6.2. Общая методика JV-гидроксиметилирования гликольурилов. 227
4.6.3. Синтез iV-ацетилгликольурилов 100a-d. 228
4.6.4. Синтез 7У-ацетоксиметилгликольурилов 101a-d. 228
4.7. Синтез би- и полигетероциклических конденсированных
соединений, содержащих фрагмент гликольурила. 235
4.7.1. Синтез 1,5-бутано-2,4,6,8-тетрагидроксиметил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона 102Ь. 235
4.7.2. Синтез тетра- и пентациклических производных
гликольурилов 103а-к и 106a,c-j,l. 235
4.7.3. Синтез ахиральных циклических гликольурилов 104d-f, 107d. 235
4.7.4. Синтез рацемических трициклов 108а-п. 235
4.7.5. Синтез 3,5,11,13-тетраметил-1,3,5,7,9,11,13,15-октаазатетрацикло-[ 13.2.1.07 7.09 6]октадекан-4,8,12,18-тетраона-ИОа 248
4.7.6.
3,5,11,13-Тетраметил-4,12-дитиа-1,3,5,7,9,11,13,15-октаазатетрацикло [7.7.2.07 17.01 18]октадекан-8,16-дион-4,4,12,12-тетраоксидИ0Ь 248
4.7.7. Синтез гексагидро-2,6-(диметилкарбамоил) -2,За,4а,6,7а,8а-гексааза-1Я,4Я,5Я,8Я -циклопента[ е/]флюорен-4,8-дион 111. 248
4.7.8. Синтез 6,9-диметил-2,3-диэтил-гексагидро-2,3,4а,6,8,9а-гексаазациклоокта-[с пентален-1,4,7-триона—112а и 3,5,15,17-тетраметил-9,11,21,23-тетраэтил ЬЗ АПДЗ. Д ДгДЗ-додекаазапентациклоЕП ЛЛ1 19 10 25 22 26] тетракозан-4,8,12,16,20,24-гексаон —113. 249
4.7.9. 9,11-диметил-4-тиа-1,3,5,7,9,11-гексаазатрицикло-[5.5.1.010,13]тридекан-8,12-дион-4,4-диоксид 112Ь 249
4.7.10. 3,5,9,11-тетраметил-4-тиа-1,3,5,7,9,11-гексаазатрицикло-[5.5.1.010,13]-тридекан-8,12-дион-4,4-диоксид 112с 249
4.7.11. Синтез 2-гидроксиметил-6-(Л Лг-диметилкарбоксоаминометил)-4,8-диэтилгликольурила 114. 250
4.7.12. Синтез 2,6-ди(арилсульфониламинометил)-4,8-диалкилгликольурилов 115a-d. 250
4.7.13. Синтез ди {ІУ-метил-ІУ-(6,8-диметил-4-зтил-2,4,6,8-тетрааза-3,7-диоксабицикло [3.3.0]октан-2-ил)метиламид} угольной
кислоты 116 и 8,8-метиленбис-(2,4-диметил-6-этилгликольурила) 117. 250
4.8. Гидролиз кислотами. 255
4.8.1. Общая методика гидролиза соединений 27,24а, 70а,е, 73а, 74Ь,с 25%-ной серной кислотой. 255
4.8.2. Общая методика гидролиза 6,8-диалкил-3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло-[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксидов 70а,е соляной кислотой при рН 1. 255
4.8.3. ПМР - спектроскопическое исследование действия трифторуксусной кислоты на 6,8-диэтил-3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло-[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксид 70d. 255
4.8.4. Ацилирование 6,8-диалкил-3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло-[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксидов ацетилхлоридом. 257
4.8.5. Восстановление 1,3-диалкил-4-арилсульфонил-иминоимидазолидин-2-онов. 257
4.8.6. Гидролиз гликольурилов 43f и 1 Обе 2 4.8.6.1. Методика гидролиза соединения 43f. 258
4.8.6.2. Методика гидролиза соединения 106е. 258
5. Выводы 259
6. Список цитируемой литературы 262
7. Приложения 281
Введение к работе
Одной из важнейших фундаментальных задач современного этапа развития органической химии является углубленное исследование основных типов органических реакций с целью расширения границ их применения и создания новых подходов к получению практически важных органических соединений, в том числе потенциально биологически активных.
В течение ряда лет коллектив лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН занимается развитием реакций циклоконденсации мочевин с карбонильными соединениями, которые лежат в основе синтеза бициклических бисмочевин (ББМ) октанового, нонанового, деканового и спиранового рядов. Эти работы выполнялись под руководством проф. Л.И. Хмельницкого и проф. О.В. Лебедева. К началу наших исследований было показано, что ББМ октанового ряда, имеющие тривиальное название гликольурилы, являются новым, перспективным классом нейротропных веществ. Одно из соединений этого класса под названием мебикар (2,4,6,8-тетраметилгликольурил) было внедрено в медицинскую практику в качестве дневного транквилизатора, который имеет существенные преимущества перед транквилизаторами других классов. На более ранней стадии внедрения находится еще одно соединение - альбикар (2,4-диметил-6,8-диэтилгликольурил), который прошел доклинические испытания.
В последние годы круг потенциального медицинского использования гликоль-урилов продолжает расширяться, причем испытания проводились, в основном, на рацемических веществах. Однако известно, что в рацемических лекарственных средствах, как правило, только один из энантиомеров обладает полезной активностью, и получение энантиомерно чистых гликольурилов до сих пор остается одной из проблем химии этого класса соединений. Среди предшественников гликольурилов - производных имидазолидин-2-онов - также выявлены биологически активные соединения, например, противоэпилептический препарат - дифенин. Кроме того, области применения производных гликольурилов, их предшественников и аналогов, а также полигетероциклических соединений, полученных на их основе, постоянно расширяются. В настоящее время запатентовано их использование в качестве молекулярных капсул, стабилизаторов полимеров, аппретирующих и огнестойких материалов, гербицидов, стимуляторов роста и др.
Синтез гликольурилов может быть осуществлен с использованием двух подходов: взаимодействием мочевин с глиоксалем или с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами (ДГИ). Однако эти реакции были выполнены на отдельных примерах, и их детального и систематического изучения не проводилось. Практически не исследованы в аналогичных циклоконденсациях аналоги мочевин. Поэтому систематическое исследование конденсации мочевин и их аналогов с сс-дикарбонильными соединениями и ДГИ и выявление новых аспектов этих реакций сохраняет высокую актуальность.
Цель настоящего исследования заключалась в разработке методов синтеза, изучении стереохимических особенностей, химических и прикладных свойств потенциально биологически активных ББМ, их предшественников и аналогов, в том числе энантиомерно чистых.
В соответствии с поставленной целью в работе решались следующие основные задачи:
1. Систематическое исследование циклоконденсации глиоксаля и 4,5-дигидрокси имидазолидин-2-онов(тионов) (ДГИ, ДГИТ) с мочевинами и их аналогами (тиосемикарбазидом, аминогуанидином, сульфамидами), как основы для разработки направленных методов синтеза ББМ, главным образом, гликольурилов и их аналогов с различными заместителями при атомах азота, включая энантиомерно чистые соединения с заданными конфигурациями асимметрических атомов, и выявление новых аспектов протекания этих реакций.
2. Изучение стереохимических особенностей и химических свойств синтезированных соединений и получение новых типов структур на их основе. Поиск подходов к разделению рацемических соединений на энантиомеры, включая выявление веществ, способных кристаллизоваться в виде конгломератов (смеси гомохиральных кристаллов), а также проведение энантиомерного анализа полученных рацематов методом ВЭЖХ на хиральных фазах.
3. Исследование токсико-фармакологических свойств основных типов синтезированных соединений, включая энантиомерно чистые, и поиск новых направлений использования мебикара.
В работе систематически исследована циклоконденсация глиоксаля в различных гидратных формах и ДГИ и ДГИТ с мочевинами и их аналогами (тиосемикарбазидом, аминогуанидином гидрохлоридом и сульфамидами).
Детально изучены реакции 1-алкил- и 1-алкил-З-метилмочевин и 1,3-диалкилсульфамидов с глиоксалем в виде 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана, что позволило выявить региоселективность их взаимодействия и синтезировать не описанные ранее 2,6-, 2,8-диалкил-, 2,4,6,8-тетраалкилгликольурилы и полный сульфоаналог мебикара - 2,4,6,8-тетраметил-3,7-дитиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,3,7,7-тетраоксид. Впервые в циклоконденсацию с 1,3-Диалкилмочевинами, TV-карбамоилглицином и 1,3-диалкилсульфамидами введен глиоксаль в форме 2,2 -би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксолана), и синтезированы новые бисбициклические системы бисдиоксолано-имидазолидинового или бисдиоксоланотиадиазолидинового строения.
Исследована реакция ос-уреидоалкилирования 1-алкил-, 1-алкил-З-меті. імочевин, 1-(2-аминоэтил)-, 1-(2-аминоэтил)-3-метилмочевин, уреидоспиртов и уреидокислот с использованием ДГИ в качестве уреидоалкилирующего реагента. Выявлено влияние продолжительности процесса и структурных факторов на результат реакции, что позволило оптимизировать методы получения соответствующих неизвестных ранее гликольурилов заданного строения. При исследовании а-уреидоалкилирования S(R)-N карбамо-ил-а-аминокислот открыты диастереоселективые (диастереоспецифичные) реакции, позволившие синтезировать оптически чистые N-(a карбоксиалкил)гликольурилы с заданными конфигурациями мостиковых атомов углерода гликольурильного фрагмента. Установлена различная реакционная способность а- и со-уреидных фрагментов сс,со-диуреидокислот, полученных на основе (5)-цитрулл?іна и (S)-лизина, по отношению к ДГИ и показано, что в бициклообразовании участвует оо-уреидный фрагмент, а сс-уреидный фрагмент циклизуется в гидантоиновый цикл с образованием неизвестных ранее гидантоинилалкилгликольурилов. Показано, что конденсация 1-алкилмочевин с ДГИ может приводить к новому типу тетрациклических трисмочевин.
Обнаружены новые аспекты а-уреидоалкилирования 1-алкилмочевин с объемными заместителями и 1-гетерилмочевин, 1,1-диалкилмочевин, имидазолидин-2-она, тиосемикарбазида, аминогуанидина гидрохлорида, 1-алкил(1,3-диалкил)сульфамидов и амидов сульфокислот с использованием ДГИ и ДГИТ в качестве уреидоалкилирующих реагентов, что привело к образованию не описанных ранее производных 4,5-ди-замещенньгх имидазолидин-2-онов (в том числе новых гетероциклических систем — ансамблей трех имидазолидиновых колец), новых типов аналогов ББМ имидазотриазинового строения; моносульфоаналогов гликольурилов, а также 4-гуанидин-(арил(алкил)сульфонил)иминоимидазолидин-2-онов(тионов) и 4,4 -сульфонилдиимино-бис(имидазолидин-2-онов). Найдены условия направленного синтеза каждого из перечисленных типов структур, и предложены механизмы обнаруженных реакций. При взаимодействии 1-алкил-ДГИ с амидами сульфокислот выявлена региоспецифичность образования C=N связи при атоме углерода, соседнем с TV-алкильным заместителем.
Впервые выявлены стереохимические особенности производных имидазолидин-2-онов(тионов), гликольурилов, бисбициклов с диоксоланоимидазолидиновым или диоксоланотиадиазолидиновым фрагментами, и создана новая глава стереохимии гетероциклических соединений - стереохимия гликольурилов. Впервые проведен энантиомерный анализ полученных рацемических соединений методом ВЭЖХ на хиральных фазах.
Изучено поведение карбоксильной и NH-групп в реакциях, характерных для этих групп, что позволило расширить спектр функционализированных производных гликольурилов. Обнаружена регионаправленность взаимодействия 2-трет-бутил(циклогексил)гликольурилов с формальдегидом, приводящего к 4,6-ди-(гидроксиметил)производным. Установлено, что под действием кислот и ацетилхлорида 6,8-диалкил-3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксиды диспропор-ционируют в 4,4 -сульфонилдииминобис(1,3-диалкилимидазолидин-2-оны). Методом ПМР-спектроскопии изучена кинетика процесса и предложен его вероятный механизм.
Исследована конденсация ( -сс-аминокислот с ахиральными 2,4,6,8-тетра(гидроксиметил)- и 1,5-бутано-2,4,6,8-тетра(гидроксиметил)гликольурилами, и синтезированы оптически чистые тетра- и пентациклические соединения, содержащие N-(5)-а-карбоксиалкильные заместители. Изучено взаимодействие 2-алкил-4,6-ди-(гидроксиметил)гликольурилов с первичными алифатическими аминами, и синтезированы хиральные производные 2,4,6,8,10-пентаазатрицикло[5.3.1.0 ]ундекан-1,5-дионов. Установлено, что в результате а-уреидоалкилирования мочевин и сульфамидов г различными ди- и 2,4,6,8-тетра(гидроксиметил)гликольурилами образуются неизвестные ранее трициклические системы, содержащие как три мочевинных фрагмента, так и один сульфамидный и два мочевинных, а также тетрациклические системы, содержащие четыре мочевинных фрагмента, либо два мочевинных и два сульфамидных фрагмента.
Изучены процессы кристаллизации синтезированных соединений, и показано, что синтезированные гликольурилы, производные имидазолидин-2-онов, а также полициклические системы, содержащие фрагмент гликольурила, относятся к классам соединений, способным кристаллизоваться как конгломераты. С помощью РСА выявлены новые конгломераты: 2,6-диметил- и 2,6-диэтилгликольурилы, 4-(6,8-диметил-3,7-диоксо 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)бутановая кислота, 2-(2-гидрокси-1,1 диметилэтил)-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион и 1,3-диметил-4,5-ди(3-аминогуанидино)имидазолидин-2-она дигидрохлорид дигидрат, 2-трет-бутп-%-(2-гидроксиэтил)-2,4,6,8,10-пентаазатрицикло[5.3.1.0 ]ундекан-1,5-дион, энантиомеры некоторых из них получены в индивидуальном состоянии и охарактеризованы углами вращения плоскости поляризации света. Выделенные энантиомеры 2,6-диэтил-гликольурила использованы для получения энантиомеров альбикара. Предложены механизмы исследованных реакций, которые частично подтверждены методами квантовой химии.
Разработана научно-техническая документация на «Мебикар ветеринарный», что позволило внедрить технологию его получения на НПО «Кристалл» (г.Дзержинск Нижегородской области) и по заявке Росзооветснаба наработать 3 т препарата.
Представители основных типов синтезированных соединений переданы в Институт технической химии УрО РАН и Естественнонаучный институт при Пермском государственном Университете для изучения токсичности, нейротропной активности, а также противомикробной активности. Выявлено, что исследованные вещества являются относительно безвредными или практически нетоксичными, и среди них обнаружены структуры, обладающие седативным действием, антигипоксической, ноотропной, анксиолитической и нейропротекторной активностями, причем 4-(3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)бутановая кислота и ее 6,8-диметильный аналог обладают дозозависимой нейротропной активностью.
Впервые показано, что психотропную активность проявляет только один из энантиомеров альбикара.
Выявлено, что некоторые соединения проявили избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположительной микрофлоры. Показано, что 3,3 -би(6,8-диметил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло-[3.3.0]октан-7,7-диоксид) и 1,3-диэтил-4-л-толилсульфонилиминоимидазол..дин-2-он, испытанные во ФГУП ВНИИХСЗР, проявляют фунгицидную активность.
Основные результаты работы докладывались на Международных, Всероссийских симпозиумах, конференциях, семинарах и съездах, а также на Молодежных школах-конференциях. По теме диссертации опубликовано 2 обзора и 33 статьи в ведущих отечественных и зарубежных журналах и тезисы докладов на конференциях, симпозиумах, семинарах и съездах (33 тезисов).
Проведенные исследования были поддержаны грантами INTAS 99-0157, РФФИ №94-03-09687, №95-03-08958а, №96-03-34244а, №02-03-33257, РФФИ MAC №03-03-06532, программами фундаментальных исследований РАН «Фундаментальные науки -медицине» и ОХНМ - «Биомолекулярная и медицинская химия».
В целом, в результате проведенного комплексного исследования решена крупная научно-прикладная задача - создан новый раздел химии и стереохимии гликольурилов, их аналогов и предшественников, что открывает широкие возможности для их дальнейшего практического использования в органической, медицинской и фармацевтической химии. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по методам синтеза гликольурилов, их аналогов и предшественников, основных результатов исследования, экспериментальной части, выводов, акта внедрения и приложений по проведенным биологическим испытаниям синтезированных соединений.
