Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ГАЛОГЕНПИРАЗОЛОВ И ИХ СВОЙСТВА 11
1.1. Получение галогенпиразолов 11
1.1.1. Получение галогенпиразолов из соответствующих пиразолонов 11
1.1.2. Галогенированиепиразолов..... 14
1.1.3. Хлор(бром)пиразолы из 2-галогенкетоэфиров 22
1.1.4. Галогенпиразолы из хлор(бром)винилкетонов и гидразинов 23
1.1.4.1. Хлорпиразолы из галогенвинилкетонов и гидразинов 23
1.1.4.2. 2,2-Дифторвинилкетоны в синтезе фторпиразолов 25
1.1.4.3. Пиразолы из хлор(бром)винилкетонов и 1,1-
диметил гидразина 26
1.1.4.4. 1-(2,4-Динитрофенил)-5(4)-хлорпиразолы из 2,4-динитро-фенилгидразонов хлорвинилкетонов и акролеинов 28
1.1.4.5. Пиразолы из арил-2,2-дихлорвинил кето нов и семикарбазида 29
1.1.5. Использование перфторэтиленов для синтеза 4-фтор-замещенных пиразолов 29
1.1.6. Другие методы получения галогенпиразолов 31
1.2. Химические превращения галогенпиразолов 34
1.2.1. Нуклеофилыюе замещение атомов галогена 35
1.2.2. Сульфирование и нитрование галогенпиразолов 38
1.2.3. Кросс-сочетание галогенпиразолов с терминальными ацетиленами, оловоорганическими производными, производными арилборных кислот 40
1.2.4. Алкилирование и карбонилирование галогенпиразолов. Свойства формил-, ацилзамещенных галогенпиразолов 42
1.2.5. Дезгалогенирование галогенпиразолов 46
1.2.6. Другие реакции с участием галогенпиразолов 47
2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ГАЛОГЕНПИРАЗОЛОВ 50
2.1. Синтез 4-хлор и 5-галогенпиразолов и пиразолов 51
2.1.1. Получение галогенпиразолов и пиразолов на основе
галогенвинилкетонов 51
2.1.1.1. Реакции 2- и 2,2-дигалогенвинилкетонов с несимметричными диалкил гидразинами 51
2.1.1.2. Реакции 2-хлорвинилкетонов с алкил гидразинам и 58
2.1.1.3. Реакции трифторметил-2,2-дихлор(бром)винилкетонов и хлорметил-2,2-дихлорвинилкетона с ал к ил гидразинами 61
2.1.1.4. Синтез 1-арилпиразолов, 1-арил-4(5)-хлорпиразолов из 2-хлор-, 1,2- и 2,2-дихлорвинилкетонов и арилгидразинов 67
2.1.1.5. Синтез пиразолов реакцией дигалогененонов с
гидразином 75
2.2. Синтез 4-хлорпиразолов из ск-хлор-^-кетоацеталсй 80
2.3. Реакционная способность 4- и 5-галогенпиразолов 88
2.3.1. Нитрование 5-хлорпиразолов 89
2.3.2. Сульфирование 5-хлорпиразолов 93
2.3.3. Нуклеофилыюе замещение атома хлора в 4-нитро-5-хлорпиразолах 97
2.3.4. Реакции хлорпиразолов с iV-сульфонилиминами хлорала 101
2.4. Некоторые реакции 3-хлорметил-1-бензил-5-хлорпиразола. Получение
на основе индол ометил пиразола продуктов С-амидоалкилирования и органилтиилирования 108
2.5 Исследование инсектоакарицидной активности производных пиразола 115
ГЛАВА 3. МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ 121
3.1. Ал кил (арил) пиразол ы из галогенвинилкетонов и алкил(арил) гидразинов и 1,1 -диалкилгидразинов 121
3.2. Синтез пиразолов реакцией дигалогененонов с гидразином 128
3.3. Синтез ог-хлор-Дкетоацеталей 129
3.4. Синтез 4-хлорпиразолов из а-хлор-Р-кетоацеталей 130
3.5. Реакционная способность 4- и 5-галогенпиразолов 131
3.5.1 Нитрование и сульфирование 5-хлорпиразолов 131
3.5.2. С-Алкилирование4-нитро-5-хлорпиразолов 134
3.5.3. Реакции галогеппиразолов с N-сульфонилиминами хлораля ....135
3.5.4. Реакции 1-бензил-3-хлорметил-5-хлорпиразола с индолом. Свойства 1-бензил-3-(индолметил)-5-хлорпиразола 136
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 140
- Получение галогенпиразолов
- Синтез 4-хлор и 5-галогенпиразолов и пиразолов
- Ал кил (арил) пиразол ы из галогенвинилкетонов и алкил(арил) гидразинов и 1,1 -диалкилгидразинов
Введение к работе
Актуальность работы. Пиразолы - важнейший класс гетероциклических соединений, многие представители которого широко используются как медицинские препараты, красители, инсектициды, флуорофоры [1-19].
В последнее время интерес к функционализированным пиразолам постоянно увеличивается, это связано с тем, что среди них найдены высокоэффективные инсектоакарициды - феппироксимат, тебуфенпирад, фипронил, этипрол и др., которые в 10-100 раз более эффективны против насекомых, чем другие препараты [4]. Фипронил используется очень успешно как инсектицид в Европе и в других частях света. Многие из названных эффективных инсектицидов, в том числе фипронил и этипрол, получены на основе хлорпиразолов.
На основе пиразола получен препарат целебрекс (целококсиб) 4-[3-трифторметил-5-(4-метилфенил)пиразол-1-ил]бензолсульфонамид -представитель нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), наиболее широко применяемых в клинической практике лекарственных средств [14, 15]. Так, во всем мире каждый день НПВП потребляют примерно 30 млн. человек. За три года, со времени появления на мировом фармацевтическом рынке, целебрекс завоевал лидирующие позиции среди НПВП в 83 странах мира. Это связано с его клинической эффективностью, превосходящей такие НПВП, как иидометацин, пироксикам, тибупрофен, диклофенак, напроксен [16-19].
Таким образом, галоген пиразолы представляют особый интерес для использования их в качестве ценных полупродуктов для синтеза биологически активных веществ, создания медицинских препаратов, красителей и, что очень важно, инсектоакарицидов нового поколения [4-13].
В то же время известные способы их получения в основном сложны, многостадийны, базируются на использовании труднодоступных, агрессивных исходных реагентов, сопровождаются выделением большого количества вредных отходов, выходы целевых продуктов низки, что затрудняет расширение границ их промышленного применения. Таким образом, разработка препаративных методов синтеза пиразолов и галогенпиразолов из доступных реагентов, исследование их свойств с целью практического использования в различных областях химической науки и практики, несомненно, является актуальной задачей.
Наиболее перспективное направление при создании методов получения пиразолов и галогенпиразолов - использование галогененонов, которые по своей структуре являются предшественниками дикарбонильных соединений или производных ацилуксусных кислот - классических исходных веществ, использующихся для получения пиразолов. Но в литературе до настоящего времени имелось ограниченное число публикаций, посвященных этому направлению химии пиразолов [20-24], не считая работ сотрудников Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ) [25-35]. Настоящая работа является продолжением систематических фундаментальных исследований, проводимых в ИрИХ, по созданию направленного метода синтеза пиразолов и галогенпиразолов из галогененонов и исследованию их реакционной способности.
Исследования выполнены в соответствии с планом НИР Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по теме: «Направленный синтез и развитие синтетического потенциала галогенорганических соединений: получение функциональных гетероатомных соединений, новых синтонов и катализаторов, исследование их молекулярного и надмолекулярного строения в различных фазах» (номер государственной регистрации 0120.0406376). Работа поддержана РФФИ (грант 05-03-97202), Президиумом РАН по программе "Фундаментальные пауки - медицине", междисциплинарный интеграционный проект № 146 «Разработка лекарственных и профилактических препаратов для медицины. Фундаментальные основы и реализация», тема «Создание новых экологически безопасных инсектоакарицидов нового поколения для борьбы с переносчиками клещевого энцефалита, боррелиозов».
Цель работы: систематическое развитие ранее найденных и поиск новых синтетических подходов к неизвестным ранее пиразолам и галогенпиразолам на основе галоген вин ил кетон ов и гидразинов; выявление основных закономерностей реакционных процессов и путей образования пиразолов; разработка способов функционализации 5-хлорпиразолов; исследование взаимодействия хлорпиразолов с высокоэлектрофильными N-сульфонил-иминами хлораля.
Научная новизна и практическая ценность. Разработаны методы синтеза рядов 1 -алкил(арил)-3-ал кил пиразолов, 1 -алкил(арил)-4(5)хлор-(бром)пиразолов из галогенвинилкетоиов и гидразина, алкил-, арил-гидразинов и 1,1-диалкилгидразинов.
Установлено, что реакции 2-хлорвинил-, 2,2-дихлорвинилкетонов с 1,1-диалкилгидразинами или арилгидразинами хемоспецифично приводят к получению 1-алкил(арил)-3-алкилпиразолов и 1-алкил(арил)-3-алкил-(хлорметил)(трифторметил)(арил)-5-хлор(бром)пиразолов. При этом первоначально образуются диалкил- или арилгидразоны соответствующего хлоренона, для региоспецифичной циклизации которых в пиразолы требуется нагревание, в том числе в присутствии кислых катализаторов, что, по-видимому, связано с изомеризацией шшш-формы арилгидразонов в сии-изомер, конфигурация которого способствует осуществлению процесса гетероциклизации.
Алкил гидразины взаимодействуют с 2-хлорви пил кетонам и, образуя смесь І-алкил-3-R- и -5-Я-изомеров пиразолов, что объясняется протеканием процесса по двум направлениям: гетероциклизация первоначально образующихся алкилгидразонов 2-хлорвинилкетонов в 1-алкил-3-К-пиразолы и нуклеофильное замещение атома хлора в хлоренонах с последующей гетероциклизацией образующихся N -алкил-N -(2-ацилвинил)гидразинов в 1 -алкил-5-11-пиразолы.
На основе 1,2-дихлорвинилалкилкетонов разработан новый простой метод получения а-хлор-Дкетоацеталей - перспективных полидентных лигандов для дизайна металлокомплексных катализаторов, полупродуктов для создания гетероатомных многофункциональных систем, функционализированных и конденсированных гетероциклических соединений, а также моделей для решения фундаментальных теоретических вопросов. Впервые показана возможность хемоспецифичного синтеза 4-хлор-пиразолов на основе реакций ff-хлор-Д-кетоацеталей с алкил-, арил-гидразинами.
Найдены условия нитрования и сульфирования 1-алкил(арил)-5-хлор пиразол ов и получен ряд соответствующих 5-хлор-4-нитро(сульфо)-пиразолов.
Показано, что 5-хлорпиразолы, имеющие свободный электрофильный центр в положении 4 пиразольного кольца, вступают в реакции с электрофилами, в то время как 4-хлорпиразолы не удалось вовлечь в реакции нитрования, сульфирования, С-амидоалкилирования.
Исследовано нуклеофильное замещение атома хлора в хлорнитропиразолах в реакциях с С-нуклеофилами - эфирами циан-, арен сул ьфопил- и ацетилуксусных кислот. Найдены условия протекания этих реакций и получены продукты С-алкилирования пиразолов в положение 5, содержащие в своей структуре фармакофорные группы в уникальном сочетании.
При взаимодействии 5-хлорпиразолов с высокоэлектрофильным трифторметилсульфонилимином хлораля получены продукты региоспецифичного С-амидоалкилирования - 1-алкил(арил)-3-алкил-4-(1-амидо-2,2,2-трихлорэтил)-замещенные 5-хлорпиразолы.
Реакцией І-бензил-З-хлормєтил-5-хлорпиразола с индолом синтезирован 1-бензил-3-(индол-1-ил)метил-5-хлорпиразол, для которого осуществлены реакции региоспецифичного С-амидоалкилирования трифторметил- и арилсульфонилиминами хлораля с образованием М-[1-{1-(1-бензил-5-хлор- пиразол-3-ил)метилиндол-3-ил}-2,2,2-трихлорэтил]-4-хлорфенил(трифтор-метил)сульфонамидов - перспективных биологически активных веществ или полупродуктов для их синтеза. Из 1-бензшьЗ-(индол-1-ил)метил-5-хлорпиразола, тиомочевины, йода и хлоруксусной кислоты разработан способ получения [1-(1-бензил-5-хлорпиразол-3-ил)метилиндол-3-ил]сульфа-нилуксусной кислоты и, таким образом, предложена стратегия синтеза неизвестных ранее 1-пиразолилметилзамещенных индол-3-илсульфанил-алканкарбоновых кислот.
Строение хлорпиразолов изучено методами хромато-масс-спектрометрии, ЯМР 'Н, 13С, 15N, ИК спектроскопии. Установлено наличие внутри- и межмолекулярных водородных связей для амидоалкилированных производных хлорпиразолов.
В ходе исследований разработаны подходы к направленному синтезу новых производных пиразола, в том числе потенциально биологически активных веществ. Первичными испытаниями среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие инсектоакарицидной активностью, перспективные для дальнейшего изучения,
В диссертации обнаружен ряд неожиданных реакций: образование смеси изомерных пиразолов при реакциях 2-хлорвииилкетонов с алкилгидразинами; образование диалкил(ацилвинил)гидразиииевых солей при взаимодействии 1,2-дихлорвинилкетонов с 1,1-Диалкилгидразинами; протекание реакций 2,2-дихлорвинилкетонов с гидразином по двум параллельным путям, приводящим к смеси азинов и таутомерных пиразолов; неожиданно затрудненный гидролиз сложноэфирной связи в продуктах С-алкилирования нитрохлорпиразолов. В некоторых случаях предложено объяснение необычного реакционного поведения.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей, тезисы 8 докладов. Результаты работы были представлены на VII молодежной научной школе - конференции по органической химии, г. Екатеринбург, 2004; VII конференции "Аналитика
Сибири и Дальнего Востока», г. Новосибирск, 2004; VIII молодежной научной школе-конференции по органической химии, г. Казань, 2005; III международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов", г. Черноголовка, 2006; научно-практической конференции, посвященной 85-летию А.И. Орлова «Перспективы развития технологии, экологии и автоматизации химических, пищевых и металлургических производств», г. Иркутск, 2006; международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыитейна до современности», г. Санкт-Петербург, 2006.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 160 страницах, включая 23 таблицы, состоит из введения, 3 глав, выводов и списка литературы из 187 наименований. В литературном обзоре (глава 1) анализируются литературные данные о методах синтеза и реакционной способности галогенпиразолов. Результаты собственных исследований автора изложены во второй главе. В третьей главе приведены типичные методики синтезов, разработанные в ходе настоящего исследования.
Получение галогенпиразолов
Наиболее распространенным методом получения галогензамещенных пиразолов, предложеным еще в 19 веке, является обработка пиразолонов различными галогенирующими реагентами. Этот процесс используется и в настоящее время как в тонком органическом синтезе, так и в промышленности, так как для синтеза пиразолонов используются промышленно доступные исходные продукты.
Первые представители 5-хлор(бром)пиразолов были получены при нагревании до 100-130С в течение 9-12 часов пиразол-5-онов с хлор(бром)окисью фосфора в запаянной ампуле [37-39]. Этот метод широко используется и в настоящее время исследователи лишь варьируют условия процесса, галогенирующие агенты, растворители и др. Так, авторами [12, 40-42] получен ряд 5-хлорпиразолов при обработке соответствующих пиразолин-5-онов свежеперегнанной хлорокисью фосфора в пиридине при С в течение 40 часов.
В то же время при проведении реакции пиразол-3-(5)-онов с хлорокисью фосфора в диметилформамиде (реагент Вильсмайера-Хаака) одновременно наблюдается как замещение гидроксилыюй группы на галоген, так и введение формальдегидного фрагмента в 4-ое положение пиразольного кольца. Этот подход можно использовать и для получения трифторметилзамещеных 4-формил-5-галогенпиразолов [13,42,43].
Имеются сообщения [43, 44], что при использовании в качестве галогенирующего агента РВг3 и длительном кипячении реагентов в ацетонитриле, 1-арил-5-бромпиразолы получены из соответствующих 1-арилпиразолин-5-нов с выходом 75-80%.
Тем не менее, несмотря на простоту метода и хорошие выходы целевых продуктов данный способ имеет ограничения, связанные не только с
использованием и выделением агрессивных реагентов, оказывающих большую экологическую нагрузку на производство и окружающую среду и большими энерго- и трудозатратами, но и с тем, что в случае N-незамещенных пиразолов процесс осложняется побочными реакциями.
Например, неоднократно сообщалось [45-47], что при попытке получить З-метил-5-хлорпиразол реакцией З-метил-5-гидроксипиразол с РОС13, получен лишь продукт три конденсации 5-хлорпиразола - полициклический триазин. Кроме того, номенклатура /?-дикарбонильных соединений - исходных веществ для синтеза пиразолонов - довольно ограничена и разработка методов их получения является, несомненно, актуальной задачей и привлекает внимание исследователей [12,48-56].
Так, в работах [12, 57] авторы осуществили синтез 3-алкилпиразолонов из соответствующих эфиров алкилацетиленкарбоновых кислот и алкил(фенил)гидразинов и, таким образом, решили важную задачу -разработали метод синтеза пиразолонов из альтернативных продуктов. 5-Перфторэтилзамещенный пиразол-3-он также был получен из перфторэтилацетиленкарбоксилата [49] и этил-а-перфторал кил ацетата в присутствии карбоната натрия с высоким выходом [50].
Синтез 4-хлор и 5-галогенпиразолов и пиразолов
Как показано в литературном обзоре [28, 30, 31, 93-95], при проведении реакции 1Д-диметилгидразина с 2-хлор- и 2,2-дихлор(бром)винилкетонами в соотношении 2:1 в среде органического растворителя образуются с хорошими выходами 1-метил-З-алкилпиразолы и 1-метил-5-хлор(бром)пиразолы. Был предложен путь получения пиразолов, заключающийся в первоначальном образовании диметилгидразонов галогененонов. Однако последние не были выделены авторами работ [27, 28, 30, 93-95]. Даже при проведении реакции іУД-диметилгидразина с хлор- и 2,2-дихлорвинилкетонами в соотношении 1:1 в органических растворителях выделены были только соответствующие 1-метилпиразолы и оставался непрореагировавшим исходный кетон [27, 28, 30]. Для выявления общности и закономерностей реакций хлорвинилалкилкетонов, 1,2- и 2,2-дихлор винилкетонов с 1,1-Диал кил-гидразинами, для уточнения реакционного пути и с целью получения новых 1-алкилзамещенных пиразолов, мы продолжили изучение реакции галогененонов с несимметричным диметилгидразином и впервые вовлекли в процесс 1,1-дибутилгидразин.
Нами найдены условия и впервые получены диалкилгидразоны 2-хлорвинилкетонов (1-3).
Образование диметилгидразона (2) осуществлялось при смешивании эквимольных количеств реагентов в растворе органических растворителей при температуре -40 + 30С, дибутилгидразоны (1,3) получены при -10С, в течение 1-3 ч. Соответствующие пиразолы при этом не образовывались. Отличие в температурных режимах протекания реакций несимметричных диметил- и дибутилгидразинов с 2-хлорвин ил кетонами связано, по-видимому, с тем, что введение двух бутильных групп в гидразоновый фрагмент увеличивает химическую и термическую устойчивость д ибутил гидразоно в.
Выход гидразонов (1-3) после удаления растворителей в вакууме составил 92-95%. При попытке дополнительно очистить полученные таким образом гидразоны (1-3) перегонкой наблюдается их частичное разложение и превращение в пиразолы (4-6) с низким выходом.
Ал кил (арил) пиразол ы из галогенвинилкетонов и алкил(арил) гидразинов и 1,1 -диалкилгидразинов
Ди бутил гид разон метил-2-хлорвинилкетона (1). К раствору 5.23 г (0.05 моль) метил-2-хлорвинилкетона в 20 мл метанола или этанола медленно при температуре -10 + 0С прибавляли 7.22 г (0.05 моль) 1,1-дибутил-гидразина. Реакционную смесь при охлаждении перемешивали 3 ч, затем доводили температуру до комнатной и спирт отгоняли в вакууме. Оставшееся вязкое маслообразное вещество темно-малинового цвета высушивали в вакууме до постоянного веса. Выход 10.9 г.
Диметилгидразон пропил-2-хлорвинилкетона (2). К раствору 0.66 г (0.05 моль) пропил-2-хлорвинилкетона в 30 мл ССЦ или хлороформа медленно при перемешивании и температуре -30 -40С прибавляли 0.30 г (0.05 моль) НИ-диметилгидразина перемешивали 1-3 ч. Затем температуру повышали до комнатной, растворитель сливали декантацией с выпавшего маслообразного продукта. Продукт сушили в вакууме до постоянного веса. Выход 0.8 г.
Дибутилгидразон про п и л-2-хлор вин ил кето її а (3). Получен аналогично соединению (1) из 0.60 г (0.05 моль) пропил-2-хлорвинилкетона в 30 мл метанола и 0.72 г (0.05 моль) 1,1-дибутилгидразина. После отгонки спирта в вакууме, гидразон (3) вакуумировали до постоянного веса. Выход целевого продукта 1.20 г в виде вязкого маслообразного вещества темно-малинового цвета.
1-Бутил-З-метилпиразол (4). Получен кипячением 0.92 г (0.04 моль) дибутилгидразона метил-2-хлорвинилкетона (1) в растворе 20 мл метанола и 0.5 мл уксусной кислоты, в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в воду. Водный раствор подщелачивали раствором Ыа2СОз до нейтральной реакции и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над СаСЬ- Перегонкой в вакууме получали 0.25 г пиразола (4) Сигнал молекулярного иона в хромато-масс спектре 138 [М]+.
1-Пропил-З-метилпиразол (5). Получен аналогично (4) из 1.75 г (0.01 моль) диметилгидразона пропил-2-хлорвинилкетона. Выход 0.77 г.
Сигнал молекулярного иона 124 [М]+ .Физико-химическин константы совпадают с литературными [12,30].
1-Бутил-З-пропилпиразол (6). К раствору 1.44 г (0.02 моль) 1,1-дибутилгидразина в 15 мл этанола медленно прикапывали 1.33 г (0.01 моль) 2-хлорвинилпропилкетона. Реакционную смесь кипятили 5 ч, охлаждали и выливали в воду. Экстрагировали эфиром, органический слой сушили над СаСЬ и разгоняли. Выход 1 г.
Сигнал молекулярного иона 166 [М]+.
1,3-Диметилпиразол (7). К раствору 1.04 г (0.01 моль) 4-хлорбут-3-ен-2-она в 35 мл сухого эфира приливали при перемешивании 1.2 г (0.02 моль) 1,1-диметилгидразина. Реакционную смесь перемешивали 5 ч при комнатной температуре и выливали в воду. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали эфиром. Эфирный раствор сушили СаСЬ и разгоняли. Выход пиразола 0.84 г. Физико-химические данные пиразола (7) аналогичны полученным ранее [12].
![Синтез, свойства и исследование антиокислительной активности галогенидов S-[ -(4-гидроксиарил)алкил]изотиурония](/i/i/4276/436731.png "Синтез, свойства и исследование антиокислительной активности галогенидов S-[ -(4-гидроксиарил)алкил]изотиурония Кандалинцева Наталья Валерьевна")
