Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Реакции нуклеофильного замещения атома галогена в ряду галогенпроизводных имидазола и его аннелированных систем (обзор литературы) 16
Реакции нуклеофильного замещения атома галогена в ряду
4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов 16
1. Реакции перегалогенирования 16
2. Реакции с О-нуклеофилами 18
3. Реакции с S-нуклеофилами 21
4. Реакции с N-нуклеофилами 25
5. Реакции с С-нуклеофилами 31 Реакции нуклеофильного замещения в ряду 2-галогенпроизводных имидазола и бензимидазола 34 Реакции нуклеофильного замещения в ряду 7(9)-алкилпроизводных 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлорпуринов 38
ГЛАВА II. Обсуждение экспериментальных результатов 46
Синтез исходных веществ 46
Реакции нуклеофильного замещения атома галогена в ряду 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов 54
1. Реакция с аминокислотами 54
2. Реакция с СН-кислотами 57
3. Реакции с О- и 0,К-нуклеофилами 61
4. Синтез эфиров и амидов 1-алкил(1,2-диалкил)-4-аминоимидазол-5-карбоновых кислот 66
5. Синтез сложных эфиров 4(5)-гидроксиметилимидазола 72
2.2.6. Реакция 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов с 6-тиопуринами -синтез нитроимидазолилпуринилсульфидов 76
2.2.7. Химические превращения 6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)тио-пурина (азатиоприна) 82
2.2.8. Синтез 9-замещенных 6-(нитроимидазолил)тиопуринов 88
2.3. Реакции нуклеофильного замещения в ряду производных 2-хлор-,
2,6-дихлор-и 2,6,8-трихлорпуринов 91
2.3.1. Комплексная схема синтеза ряда производных пурина из 3-метил-ксантина 91
2.3.2. Новый синтез N-алкил(арил,диалкил,циклоалкил)гуанинов 97
2.3.3. Новый синтез Ы2-гуанилкарбоновых кислот 101
2.3.4. Новый синтез 9-алкилгуанинов и их >{2-замещенных 103
2.3.5. Синтез производных 6-амино-и 2,6-диаминопуринов 106
2.3.6. Синтез 7-бензил-2,6,8-трихлорпурина и продуктов его превращений 109
2.3.7. Производные гидразидов бензимидазолил(пуринил)уксусных и тиоуксусных кислот 113
2.4. Синтез производных конденсированных имидазольных систем с общим атомом азота 115
2.4.1. Синтез дигидропроизводных 2Н-имидазо[2,1-Ь]-1,3-тиазина, 2Н-бензимидазо[2,1-Ь]-1,3-тиазина, Щ-имидазо[1,2-і]ксантина и тиазоло[2,3-і]ггурина 116
2.4.2. Синтез и свойства 6-оксоалкил(аралкил, гетаралкил, карборанил, циклоалкил)тиопуринов 123
2.4.3. 9-Алкил-6-оксоалкил(аралкил)тиопурины и продукты их гидролиза 128
2.4.4. Синтез производных тиазоло[2,3-і]пурина 130
ГЛАВА III. Экспериментальная часть 135
3.1. Синтез исходных веществ 136
3.1.1. Производные имидазол а 141
3.1.2. Производные пурина 143
3.1.3. йкХлорвалерофеноны 145
3.2. Синтезы на основе 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов 148
3.2.1. 4(5)-Нитроимидазолил-5(4)-аминокислоты и их эфиры 148
3.2.2. Эфиры 4-нитроимидазол-5-малоновой, -ацетоуксусной и -циан-уксусной кислот и продукты их превращений 151
3.2.3. 5-Арил(гетарил)окси-4-нитроимидазолы и 5-ариламино-4-нит-роимидазолы 157
3.2.4. 1-Алкил(1,2-диалкил)-5-гидроксиалкиламино-4-нитроимидазолы 159
3.2.5. Эфиры и амиды 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитроимидазол-5-карбоно-
вых кислот 161
3.2.5.1. Хлорангидриды 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитроимидазол-5-карбоно- 161 вых кислот
3.2.5.2. Эфиры 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот 162
3.2.5.3. Амиды 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот 165
3.2.6. Эфиры 1-алкил(1,2-диалкил)-4-аминоимидазол-5-карбоновых кислот 167
3.2.7. Амиды 1 -алкил( 1,2-диалкил)-4-аминоимидазол-5-карбоновых кислот 168
3.2.8. Гидрохлориды сложных эфиров 4(5)-гидроксиметилимидазола 170
3.3. Синтезы 6-(нитроимидазолил)тиопуринов и продуктов их химических превращений 172
3.3.1. 6-(4-нитроимидазолил-5)тиопурины 172
3.3.2. 2-Амино-6-(4-нитроимидазолил-5)тиопурины 173
3.3.3. 2-Амино-6-(5-нитроимидазолил-4)тиопурины 175
3.3.4. 7-Метил-6-(4-нитроимидазолил-5)тиопурины 175
3.3.5. 2,7-Дизамещенные6-(4-нитроимидазолил-5)тиопурины 177
3.3.6. 2,7-Дизамещенные6-(5-нитроимидазолил-4)тиопурины 179
3.3.7. Химические превращения азатиоприна 180
3.3.8. Гидролитическое расщепление азатиоприна и его производных 184
3.3.9. 9-Замещенные6-(нитроимидазолил)тиопурины 187
3.4. Синтезы на основе 3-метилксантина 191
3.4 Л. Совмещенная схема получения из 3-метилксантина аденина, гипоксантина, гуанина, пурина, медицинских и агрохимических препаратов на их основе 191
3.4.1.1. Оптимизация методов получения аденина, гипоксантина и гуанина из 3-метилксантина 191
3.4.1.2. Контроль качества аденина, гипоксантина и гуанина 196
3.4.2. Медицинские и агрохимические препараты на основе аденина, гипоксантина и гуанина 199
3.4.3. М2-Алкил(арил, диалкил, циклоалкил)-7-бензилгуанины 202
3.4.4. ^-замещенные гуанина 205
3.4.5. Т-Бензил-N -гуанилкарбоновые кислоты 208
3.4.6. ]М2-Гуанилкарбоновые кислоты 209
3.4.7. Четвертичные соли 7-бензилгуанина и его Ы2-замещенных 210
3.4.8. 9-Алкил(карбамидометил)-2-амино(ариламино, диалкиламино, циклоалкиламино)-7-бензил-6-гидроксипуринийбетаины 213
3.4.9. 9-Алкилгуанины и их Ы2-замещенные 214
3.4.10. Производные 6-амино- и 2,6- диаминопуринов 215
3.4.11. 7-Бензил-2,6,8-трихлорпурин и продукты его превращений 218
3.5. Гидразиды бензимидазолил(пуринил)тиоуксусных (уксусных) кислот 223
3.5.1. Гидразоны гидразидов пуринилуксусных и тиоуксных кислот 224
3.6. Синтез производных конденсированных имидазольных систем с общим атомом азота 226
3.6.1. Синтез дигидропроизводных 2Н-имидазо[2,1 -Ь]-1,3-тиазина, 2Н-бензимидазо[2,1-Ь]-1,3-тиазина, 1Н-имидазо[1,2-і]ксантина и тиазоло[2,3-і]пурина 226
3.6.2. 6-Оксоалкил (аралкил)тиопурины и их производные 232
3.6.2.1. 6-(2-Оксоалкил, аралкил, гетаралкил, карборанил, циклоалкил)-тиопурины и их производные 232
2.2. 9-Алкил-6-оксоалкил(аралкил)тиопурины и продукты их гидролиза 239
3. Производные тиазоло[2,3-і]пурина 241
ГЛАВА IV . Биологическая активность синтезированных соединений и пути практического использования результатов исследования 246
Биологическая активность синтезированных соединений 246
1. Противоопухолевая активность 246
2. Иммуномодулирующая активность 252
3. Иммунодепрессивная активность 256
4. Гепатозащитная активность 263
5. Противоязвенная и антисекреторная активность 264
6. Антибактериальная и антигрибковая активность 264
Перспективы использования результатов исследования в синтезе
БАВ, медпрепаратов, гормонов роста растений и органических реактивов 267
Выводы 270
Приложение 1 276
Литература
- Реакции с О-нуклеофилами
- Синтез эфиров и амидов 1-алкил(1,2-диалкил)-4-аминоимидазол-5-карбоновых кислот
- Производные имидазол а
- Синтезы 6-(нитроимидазолил)тиопуринов и продуктов их химических превращений
Введение к работе
Актуальность темы. Производные имидазола [1-6] и его конденсированных систем - бензимидазола [1, 2, 7], имидазо[4,5-с]тиофена [1, 2], имида-зо[4,5-ё]пиримидина (пурина) [8-12], имидазо[1,2-а]пурина [12] и пирро-ло[1,2-с]пурина [12] содержатся в продуктах природного происхождения и выполняют важную роль в биохимических процессах, протекающих в живых и растительных организмах. К ним относятся нуклеиновые кислоты [13, 14], аде-нозинтрифосфат [10], аминокислота гистидин [15], биогенный амин гистамин [16], витамины (Ви, биотин) [17], антибиотик азомицин [18], алкалоиды (пилокарпин, кофеин и др.) [19-21], гормон роста растений кинетин [22].
Большой ряд природных и синтетических производных имидазола (пилокарпин, гистидин, метронидазол, тинидазол, клотримазол, миконазол и др.); бензимидазола (витамин Ві2, дибазол и др.) и пурина (кофеин, теобромин, тео-филлин, пентоксифиллин, ацикловир и др.) вошел в медицинскую практику в качестве эффективных лекарственных препаратов для лечения различных заболеваний [23-26], средств подавления иммунитета при трансплантации органов (азатиоприн) [23, 24, 27-31], важнейшего компонента (аденин) в составе современных консервантов донорской крови и эритроцитной массы с удлиненными сроками их хранения [32, 33], а также соединений, имеющих техническое значение [1-3, 7-9].
Анализ литературных данных за последние 25 лет показывает, что в ряду производных имидазола и его конденсированных систем (бензимидазол, пурин, имидазогетероциклы с мостиковым атомом азота) проводятся широкие исследования по поиску биологически активных веществ (БАВ). Найдены вещества, отличающиеся высоким антибактериальным и антипротозойным действием (производные нитроимидазола), противовирусным (ациклические аналоги гуа-нозина), антйлейкозным и иммунодепрессивным действием (S-замещенные 6-тиопурина и тиогуанина) и др.
Среди конденсированных имидазо(бензимидазо)тиазольных систем найдены препараты, обладающие иммуностимулирующим действием, - левамизол
(гидрохлорид тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-Ь]тиазола) [23, 24] и тиломизол (2-карбоксиметил-3-я-хлорфенилтиазоло[3,2-а]бензимидазол) [25].
Изучению путей синтеза, химических свойств и превращений производных имидазола и его конденсированных систем посвящено большое количество работ, однако некоторые аспекты их реакционной способности, в частности реакции нуклеофильного замещения 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов и 7-бензилзамещенных 2-хлор-, 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлорпуринов, синтезы на основе 3-метилксантина и S-замещенных 6-тиопурина, оставались малоизученными.
Этим вопросам посвящено наше синтетическое исследование, направленное на изыскание новых эффективных БАВ и совершенствование химической технологии ряда важных лекарственных препаратов, гормонов роста растений и тонких органических реактивов.
Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР Запорожского го-сударственного медицинского университета по проблеме «Синтез новых функциональных замещенных пяти-, шестичленных и аннелированных азагетеро-циклических систем и их биологическая активность». Шифр НИР: ВН: 10.06.0021.87, 10.06.0000.89, ИН 15.00.05.96, ИН 15.00.02.01, ИН 15.00.02.02, ИН 15.00.02.03. (№№ гос. per. 6011575, 01870029783, 01890012524, 0191012524, 0101И003305).
Цель и задачи исследования. Основной целью является создание теоретической и экспериментальной базы направленного синтеза БАВ на основе фундаментальных исследований химических реакций в ряду производных имидазола и его конденсированных систем, изучения свойств и превращений полученных соединений.
В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи:
— разработать препаративные методы синтеза новых производных имидазола и его конденсированных систем, содержащих фрагменты биологически активных молекул и групп, на основе реакций нуклеофильного замещения
атома галогена в ряду 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов и 2-хлор-, 6-хлор-, 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлор-7-бензилпуринов;
усовершенствовать методы введения и снятия бензильной защиты в положении 7 пуринового ядра, в том числе снятие защиты с одновременным де-галоидированием хлорпроизводных 7-бензилпурина;
на основе промышленно доступного 3-метилксантина разработать комплексную схему совмещенного получения ряда производных пурина, относящихся к группе тонких химических реактивов, медицинских препаратов и кинетинов (гормонов роста растений);
— разработать новые препаративные методы синтеза труднодоступных
N -замещенных гуанина, N -замещенных аденина, 9-алкилгуанинов и их
Ы2-замещенных без примесей 7-алкилизомеров;
разработать препаративный метод получения 7-бензил-2,6,8-трихлорпурина и исследовать его реакционную способность;
осуществить синтезы новых три(тетра)циклических систем с мостиковым атомом азота - тиазоло[2,3-і]- и 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-і]пу-ринов;
разработать новый метод получения 7-замещенных 7,8-дигидротиа-золо[2,3-і]пурина;
изучить химические и биологические свойства полученных соединений.
Научная новизна. Впервые проведены систематические исследования реакций 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитро-5-хлор(бром)имидазолов и их 4-галоген-5-нитроизомеров с О-, S-, N- и С-нуклеофилами и 7-бензилзамещенных 2-хлор-, 6-хлор-, 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлорпуринов с N-, О-, S-нуклеофилами. Установлены общие закономерности, определяющие направление реакций и строение конечных продуктов:
— впервые изучены реакции нуклеофильного замещения 4(5)-галоген-5(4)-нит-
роимидазолов с аминокислотами, ацилзамещенными аминофенолов и ами-
носпиртов, нафтолами, эфирами ацетоуксусной и циануксусной кислот, в
результате которых разработаны препаративные методы синтеза 4(5)-нитро-
имидазолил-5(4)-аминокислот, 5-аминоалкил(арил)окси-4-нитроимидазолов и 4-нитроимидазолил-5-СН-кислот;
исследованы и сравнены три метода синтеза 6-(нитроимидазолил)тио-пуринов - реакцией 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов с 6-тиопуринами, реакцией 4(5)-нитро-5(4)-тиоимидазолов с 6-хлорпуринами и алкилировани-ем 6-(нитроимидазолил)тиопуринов по положению 9 пуринового ядра;
изучено каталитическое гидрирование в присутствии палладия на угле и никеля Ренея 4-нитроимидазолил-5-замещенных эфиров и амидов карбоновых кислот, СН-кислот, кетонов и 6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)тиопурина (препарат азатиоприн) до соответствующих замещенных 4-аминоимидазола, ранее неизвестных или труднодоступных;
исследованы реакции нуклеофильного замещения 6-гидрокси-2-хлор- и 2,6-дихлор-7-бензилпуринов с аминами и аминокислотами, последующее гид-рирование промежуточных N -замещенных 7-бензил-6-гидрокси- и N -замещенных 7-бензил-2-хлорпуринов, позволившие разработать новые методы синтеза N -замещенных гуанина и N -замещенных аденина, в том числе гормонов роста растений - кинетина и бензиладенина;
исследована реакция кватернизации 7-бензилгуанина и его N -замещенных галоидными алкилами, диалкилсульфатами и эфирами арилсульфокислот, при этом получены неизвестные ранее четвертичные соли 9-алкил-2-амино-7-бензил-6-оксопуриния, а из них - пуринийбетаины; каталитическим дебен-зилированием этих соединений разработан новый способ получения 9-алкилгуанинов и их Ы2-замещенных, исключающий наличие примесей 7-алкилизомеров;
разработаны препаративные синтезы 7-бензил-2,6,8-трихлорпурина хлорированием 7-бензил-2,6-дихлорпурина и реакцией 7-бензил-З-метилксантина с пятихлористым фосфором и хлором; установлено, что в молекуле этого соединения, в отличие от 2,6,8-трихлорпурина, нуклеофильное замещение протекает в последовательности 8, 6, 2; выявление этой закономерности позволило использовать 7-бензилтрихлорпурин в препаративных целях для но-
вого синтеза медпрепарата этадена - гидробромида 6-амино-8-(2-гидро-ксиэтиламино)пурина, минуя применение более дорогостоящих исходных веществ - аденина и брома;
восстановительным дехлорированием и дебензилированием 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлор-7-бензилпуринов разработан новый метод синтеза пурина -ценного химического реактива;
изучена не описанная ранее реакция 6-тиопурина с (3-хлор- и со-хлоралкил-арилкетонами, при этом получены 6-(2-бензоилэтил)- и 6-(4-бензоилбу-тил)тиопурины, изучены некоторые свойства этих соединений - алкилиро-вание по положению 9 пуринового ядра, гидролиз по C6-S и S-CH2 связям;
осуществлен синтез не описанных в литературе 6-формилметил- и 6-(2-оксо-циклогексил)тиопуринов, обнаружена и изучена кольчато-цепная тау-тометрия этих соединений;
изучена циклодегидратация 7-гидрокси-7,8-дигидротиазоло[2,3-і]пурина и 6-ацилалкилтиопуринов под действием хлорокиси фосфора, при этом разработан препаративный метод синтеза не описанной в литературе гетеро-ароматической системы с общим атомом азота - тиазоло[2,3-і]пурина и ее 7- и 7,8-замещенных; по аналогичной схеме получена новая тетрацикличе-ская система 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-і]пурин;
изучена циклизация 6-(2-гидроксиаралкил)тиопуринов под действием тионилхлорида, при этом разработан новый метод синтеза 7-замещенных 7,8-дигидротиазоло[2,3-і]пурина;
в ряду пурина найдена новая реакция: при взаимодействии 7-метил-6-тио-2-хлорпурина с пиперидином, наряду с 7-метил-2-пиперидил-6-тио-пурином, образуются 7-метил-2,6-дипиперидил- и 7-метил-2,6-дитиопу-рины;
осуществлен целенаправленный синтез БАВ в ряду производных имидазола и конденсированных имидазол-, бензимидазол- и пуринсодержащих систем с мостиковым атомом азота; выявлены некоторые закономерности зависимости «структура - биологическая активность» в ряду синтезированных со-
единений; в результате компьютерных прогнозов и проведенных биологических исследований найден ряд соединений, которые по активности превосходят аналоги и препараты-эталоны. Научная новизна нового высокоактивного иммунодепрессивного вещества - 2-амино-6-(1-этил-2-метил-4-нитро-имидазолил-5)тиопурина подтверждена патентом РФ. Практическая значимость работы:
разработаны препаративные методы синтеза большого ряда новых производных имидазола, пурина и их конденсированных систем с мостиковым атомом азота - 3,4-дигидро-2Н-имидазо(бензимидазо)[2,1-Ь]-1,3-тиазинов, 2,3-дигидроимидазо[1,2-і]ксантина, 7,8-дигидротиазоло[2,3-і]пурина и неизвестных ранее тиазоло[2,3-і]- и 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-і]пу-ринов;
на основе промышленно доступного 3-метилксантина разработана и экспериментально апробирована комплексная схема совмещенного получения ряда химических реактивов и полупродуктов тонкого органического синтеза -аденина, гипоксантина, гуанина и пурина, медицинских препаратов - адени-на для инъекций, этадена, меркаптопурина, тиогуанина, тиамиприна и аза-тиоприна, гормонов роста растений - кинетина и N -бензиладенина, N -ал-кил (арил, диалкил, циклоалкил, карбоксиалкил)гуанйнов, 9-алкилгуанинов и их М2-замещенных; комплексная схема позволяет значительно сократить общее количество химических стадий и упростить аппаратурную схему технологических процессов по сравнению с синтезом каждого из них по описанным в литературе методам;
с учетом компьютерного прогноза исследовано биологическое действие около 200 оригинальных соединений; обнаружены вещества, обладающие противоопухолевым, иммунодепрессивным, иммуностимулирующим, противоязвенным, антисекреторным, гепатозащитным, антибактериальным и противогрибковым действием; в ряде групп выявлена зависимость между структурой и биологическим действием соединений, что позволяет прогнозировать целенаправленный синтез новых высокоэффективных БАВ. Разра-
ботан проект Временной фармакопейной статьи на новый высокоэффективный противоопухолевый препарат дигидрохлорид 4-ди(Р-хлор-этил)аминофенилацетата 4(5)-гидроксиметилимидазола (С-172), рекомендованный для доклинического изучения. Разработан лабораторный регламент получения и проект Временной фармакопейной статьи на новый высокоактивный иммунодепрессант 2-амино-6-( 1 -этил-2-метил-4-нитроимидазолил-5)тиопурин (С-87), рекомендованный для более углубленного доклинического изучения; регламент проверен в отделе экспериментальной фармацевтики ОАО «Концерн Стирол» (г. Горловка, Донецкая обл., Украина) и по заключению концерна полностью воспроизводим;
для научных целей при поиске новых БАВ разработаны проекты ТУ на 5 новых химических реактивов: 7-бензил-З-метилксантин, 7-бензил-2,6-дихлор-пурин, 7-бензил-2-хлоргипоксантин, 7-бензилгуанин и 7-бензил-2,6,8-три-хлорпурин; эти соединения включены в каталог реактивов Научно-производственной фирмы «Синбиас» (г. Донецк) - одного из крупнейших производителей и поставщиков химреактивов на рынке Украины;
результаты наших исследований по методам синтеза и реакционной способ-
ности имидазола и его конденсированных производных, опубликованные в печати, используются в учебном процессе и научных исследованиях ряда вузов и НИИ Украины и России.
На защиту выносятся следующие положения:
экспериментально разработанные препаративные методы получения производных имидазола и имидазолсодержащих конденсированных систем;
экспериментальные данные о реакционной способности полученных соединений;
данные о биологической активности изученных соединений;
пути практического использования результатов исследования.
Личный вклад автора в диссертацию. Диссертация представляет собой обобщение результатов исследований, полученных автором лично. На всех этапах выполнения работы автор определял цель и задачи исследования, пути их
реализации, осуществлял планирование, исполнение и обсуждение результатов химических и биологических экспериментов, интерпретацию и обобщение полученных результатов, формулирование основных положений и выводов, которые выносятся на защиту. Соавторами опубликованных работ по теме диссертации являются научный консультант и научные сотрудники, с которыми проводились совместные исследования.
Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на конференциях, съездах и симпозиумах: Всесоюзной научной конференции «Состояние и перспективы развития фармации в Сибири и на Дальнем Востоке» (Томск, 1991 г.), V Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (г.Черноголовка, 1991г.), Всеукраинского симпозиума с международным участием «Биохимия стресса и пути повышения эффективности лечения заболеваний стрессорной природы» (Запорожье, 1992 г.), Украинской конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (Харьков, 1997 г.), XVIII Украинской конференции по органической химии (Днепропетровск, 1998 г.), V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998 г.), V Национальном съезде фармацевтов Украины (Харьков, 1999 г.), Всеукраинской научно-практической конференции «Вчені України -вітчизняній фармації» (Харьков, 2000 г.), Республиканской научной конференции «Научные направления в создании лекарственных средств в фармацевтическом секторе Украины» (Харьков, 2000 г.), Научно-практической конференции «Сучасні проблеми фармацевтичної науки і практики» (Харьков, 2001 г.), XIX Украинской конференции по органическому синтезу (Львов, 2001 г.), Всеукраинской научно-практической конференции «Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії» (Харьков, 2003 г.), Международной конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (Харьков, 2003 г.), Научно-практической конференции с международным участием «Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок» (Тернополь, 2004 г.), VI национальном съезде фармацевтов Украины (Харьков, 2005 г.)
Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 37 научных статьях, 1 патенте РФ и 22 тезисах докладов на конференциях, конгрессах и съездах.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 367 страницах машинописного текста, включает введение, 4 главы: I. Обзор литературы; И. Обсуждение экспериментальных результатов; III. Экспериментальная часть; IV. Биологическая активность синтезированных соединений и пути практического использования результатов исследования, выводы, список литературы (407 наименований), приложения 1 и 2, содержит 88 таблиц и 5 рисунков.
Реакции с О-нуклеофилами
В работе [51] описана реакция 1-метил-4-нитро-5-хлоримидазола 17 с K3As03 в этаноле (реакция Мейера ), в результате которой, вместо ожидаемой дикалиевой соли 1-метил-4-нитроимидазолил-5-мышьяковой кислоты 18, была выделена калиевая соль 5-гидрокси-1-метил-4-нитроимидазола 19. Механизм этой реакции автор не обсуждает (схема 1.4).
Авторы [50] изучили гидролиз 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитро-5-хлор-(бром)- и 2-алкил-5(4)-бром-4(5)-нитроимидазолов 20 в водно-метанольном растворе едкого натра, который протекает с образованием 5-гидрокси-4-нит-роимидазолов, устойчивых в виде О-натриевых и 0,М-динатриевых солей 21. - подробнее о реакции Мейера см. [397], с. 273. к В этой же работе описан алкоголиз соединений 20 под действием алко-голятов натрия в среде соответствующих спиртов, при этом получены 5-алко-кси-4-нитроимидазолы 22.
В работе [38] отмечается, что 5-бром-1,2-диметил-4-нитроимидазол, в отличие от его 4-бром-5-нитроизомера, не реагирует с алкоголятами низших спиртов, что противоречит экспериментальным данным других авторов [39,46-48,50-55].
Соединения 20 реагируют со щелочами, а также с фенолами [52-55] и 2-гидроксигетероциклами [52] в присутствии щелочных агентов (схема 1.5).
В аналогичных условиях протекают реакции 1-алкил(1,2-диалкил)-5-нитро-4-хлор(бром)имидазолов 23 с алкоголятами натрия [38, 56], фенолом и 8-гидроксихинолином [56], приводя к образованию соединений 24 (схема 1.6).
В работе [48] показано отличие в реакционной способности 2,5-дибром-1-метил-4-нитроимидазола 25 и его 5-нитроизомера 27 по отношению к мети-лату натрия. В первом случае получается 5-метоксипроизводное 26 (выход 40%), во втором случае - 2-метоксипроизводное 28 (выход 100%) (схема 1.7), что можно объяснить различной устойчивостью образующихся а-комплексов.
Реакция 1-метил-4-нитро-5-хлоримидазола 17 с 2-аминофенолом в этаноле в присутствии ацетата натрия протекает не по гидроксигруппе с образованием простого эфира 29, как это имеет место в случае фенола и его ал-кил(галоген)производных, а по аминогруппе с образованием 5-(2-гидрокси-фенил)амино-1-метил-4-нитроимидазола 30 [57], что объясняется большей нук-леофильностью атома азота в молекуле 2-аминофенола (схема 1.8). 4(5)-Галоген-5(4)-нитроимидазолы легко вступают в реакцию с S-нуклеофилами как неорганической, так и органической природы.
Для замещения атома галогена на SH-группу используются реакции 4-ни-тро-5-хлор(бром)имидазолов 31 с сероводородом в спиртовом или водном растворах аммиака [48, 58-68], гидросульфидом аммония [61, 190], сульфидом натрия [61, 67, 68, 190] и тиомочевиной [61].
Лучшие результаты (выход меркаптоимидазолов 33 90-95%) достигнуты при применении сульфида натрия и гидросульфида аммония [61] (схема 1.9). X = CI, Br; R = H, Alk, CH2Ar, рибофуранозил; R1 = H, Alk В работах [61, 62] отмечено, что реакция замещения галогена на SH-rpyn-пу в ряду 4-галоген-5-нитроимидазолов 37 иногда сопровождается вторичным процессом - взаимодействием образующихся аммонийных или натриевых солей нитромеркаптоимидазолов 38 с исходными нитрогалогенимидазолами 37. В результате получаются побочные продукты реакции - диимидазолилсульфиды 39.
Для подтверждения этого механизма был осуществлен встречный синтез соединений 39 из нитрогалогенимидазолов 37 и аммонийных солей нитромеркаптоимидазолов 38 (схема 1.10).
Образование дисульфидов 36, 41 в описываемых реакциях является, по-видимому, результатом окисления кислородом воздуха образующихся натриевых и аммонийных солей нитромеркаптоимидазолов 32, 34, 38 (схемы 1.9 и 1.10). В ряде работ [36, 48, 51-54, 59, 61, 65, 68-78] и патентов [79-84] описана реакция 5-галоген-4-нитроимидазолов 20 с меркаптосоединениями жирного, ароматического, жирно-ароматического и гетероциклического ряда 42, при этом получены соответствующие 5-алкил(арил,гетарил)тио-4-нитроимидазолы 43 (схема 1.11).
Описанные выше препаративные методы получения 4(5)-нитро-5(4)-тио-имидазолов позволили на их основе осуществить синтез производных новых гетероциклических систем - имидазо[4,5-е]-1,2,4-тиадиазин-1,1-диоксида (6-тиа-пурина) 46 [67,85,86], имидазо[5,1-Ь]тиазола 47 [60], имидазо[5,1-Ь]тиазолина 48 [60,87] и имидазо[5,1-Ь]-1,3-дигидротиазина49 [66,88] (схема 1.13).
Синтез эфиров и амидов 1-алкил(1,2-диалкил)-4-аминоимидазол-5-карбоновых кислот
Как следует из литературного обзора, реакция 4(5)-галоген-5(4)-нит-роимидазолов со спиртами и фенолами в присутствии оснований протекает по типу О-нуклеофильного замещения с образованием соответствующих простых эфиров - нитроимидазолилалкил(арил)оксидов.
Реакция 1-метил-4-нитро-5-хлоримидазола с 2-аминофенолом [57] и 1-ал-кил(1,2-диалкил)-4-нитро-5-хлор(бром)имидазолов с аминоспиртами [192] в присутствии оснований протекает по механизму SN2 с образованием соответствующих 5-(гидроксифенил, гидроксиалкил)амиію-4-нитроимидазо-лов, т.е. в соответствии с правилом Корнблюма.
Другие гетероциклические соединения, содержащие подвижный атом галогена [215, 216], и 2-нитрохлорбензол [217, 218] тоже вступают в реакцию с аминофенолами [216, 217] и 2-аминоэтанолом [215, 218] по NH2-rpynne.
Нами изучена реакция 1-метил-4-нитро-5-хлоримидазола 2 (табл. 2) с 4-нитрофенолом, а- и /2-нафтолами и 8-гидроксихинолином в воде в присутствии эквимолярного количества КОН. Оптимальная температура проведения процесса 70-80С. Выходы 5-арил(гетарил)окси-1-метил-4-нитро-имидазолов 120-123 составляют 70-75%. При более высокой температуре, в том числе при кипячении в н-бутиловом спирте по методике [53, 54], происходит заметное осмоление реакционных масс и выходы соединений снижаются до 30-60% (схема 2.15)
Аминофенолы и аминоспирты имеют два реакционных нуклеофильных центра. Поэтому реакция этих соединений с 5-галоген-4-нитроимидазолами теоретически могла протекать в двух направлениях: по ОН-группе с образованием 4-нитроимидазолил-5-(аминофенил, аминоалкил)оксидов (структура А) и NH2-rpynne с образованием 5-(гидроксифенил, гидроксиалкил)амино-4-нитроимидазолов 124-132 (структура Б).
Как было установлено нами, реакция нитрохлоримидазола 2 с 2-, 3- и 4-аминофенолами в воде и 1-алкил(бензил)-2-алкил-4-нитро-5-хлор(бром)ими-дазолов 6, 9, 14 (табл. 2) с аминоспиртами (2-аминоэтанол, 3-аминопропанол) в этиловом спирте в избытке самого аминоспирта при 70-80С приводит к образованию Т5-замеіценньіх 5-амино-4-нитроимидазола 124-132 (выходы 65-90%). В этих случаях, как и отмечено в литературе, реакция протекает по более нуклеофильному центру молекулы - аминогруппе (схемы 2.16 и 2.17).
Мы предположили, что такое направление реакции нитрогалоген-имидазолов с аминофеиолами и аминоспиртами можно изменить. Для этого необходимо снизить нуклеофильность аминогруппы введением ацильного заместителя.
Известно, что Ы-ацетил(бензоил)замещенные аминофенолов и амино-спиртов не обладают свойствами оснований и не дают солей даже с сильными минеральными кислотами.
Известно также, что нитрогалогенимидазолы не вступают в реакцию нуклеофильного замещения с амидами карбоновых кислот.
Основываясь на этих принципах, мы показали, что реакция нитрохлоримидазола 2 с 4-ацетиламинофенолом (субстанция нестероидного противовоспалительного препарата парацетамол) в воде в присутствии КОН при 80С приводит к образованию 5-(4-ацетиламинофенил)окси-1-метил-4-нит-роимидазола 133 (выход 80%).
В близких условиях взаимодействием нитрохлоримидазола 2 с 2-бензо-иламиноэтанолом получен 5-(2-бензоиламиноэтил)окси-1 -метил-4-нитро-имидазол 134 (выход 79%) (схема 2.18).
Индивидуальность синтезированных нами соединений 120-134 подтверждена методом ТСХ, а их состав и строение - данными элементного анализа, химическими и спектральными методами исследования.
Так, простые эфиры 120-123, 133, 134 и 5-(гидроксиалкил)амино-4-нитро-имидазолы 127-132 не растворимы в водных растворах щелочей. 5-(Гидрокси-фенил)амино-4-нитроимидазолы 124-126, за счет ОН-группы в бензольном ядре, легко растворимы в водных растворах щелочей, а также дают характерную цветную реакцию на фенольный гидроксил с FeC . В ИК-спектрах О-замещенных 5-гидрокси-4-нитроимидазола 120-123, 133, 134 имеются полосы поглощения в области 1020-1050 см" , характерные для простой эфирной связи С-О-С. ИК-спектры N-ациламиносоединений 133, 134, кроме того, содержат полосы валентных колебаний СО-группы в области 1750-1780 см-1 и NH-группы в области 3350-3450 см-1.
Для ИК-спектров 5-(гидроксифенил, гидроксиалкил)амино-4-нитро-имидазолов 124-132 характерными являются полосы валентных и деформационных колебаний NH-группы в области 3240-3400 и 1600-1615 см-1, фенольного гидроксила в области 1200-1220 см-1 и гидроксила гидрокси-алкильной группы в области 3450-3460 см-1.
В ИК-спектрах как О-замещенных 5-гидрокси-4-нитроимидазола 120-123, 133, 134, так и 1чГ5-замещенных 5-амино-4-нитроимидазола 124-132 имеются полосы поглощения NOi-группы в области 1340-1370 и 1500-1580 см-1.
Спектры Н-ЯМР соединений 120-123, 133, 134 также подтверждают их структуру. В них содержатся синглеты протонов N-СНз-группы в области 3,22-3,70 м.д. и протона в положении 2 имидазольного кольца в области 7,05-7,84 м.д., сигналы ароматических протонов в диапазоне 6,40-8,30 м.д. В Н-ЯМР-спектрах соединений 124-126, в отличие от спектров соединений 120-123, имеются сигналы протона группы NH в области 8,32-8,90 м.д. В масс-спектре соединения 127 зарегистрирован пик молекулярного иона с m/z 234 (100%), соответствующий молекулярной массе этого вещества.
Производные имидазол а
2-Бром-1-метил-4-нитро-5-хлоримидазол 3 (табл. 2) получен броми-рованием 1-метил-4-нитро-5-хлоримидазола 2 бромом в воде при 50-55С. Выход 71%. Т.пл. 165-167С (из метанола). Найдено, %: С 20,01; Н 1,33; С1 14,80; Вг 33,39; N 17,62. С4Н3ВгСШз02. Вычислено, %: С 19,98; Н 1,26; С1 14,74; Вг 33,23; N17,48.
1-Карбоксиметил-2-метил-4-нитроимидазол 15. Смесь 12,7 г (0,1 моль) 2-метил-4(5)-нитроимидазола, 13,0 г (0,107 моль) этилового эфира хлор-уксусной кислоты и 14,0 г (0,102 моль) безводного К2СОз в 100 мл безводного ДМФА перемешивают 7 ч при 80-82С, выливают в воду (250 мл), выделившийся осадок 2-метил-4-нитро-1-этоксикарбонилметилимидазола отфильтровывают, промывают водой, сушат. Выход 15,0 г (70%), т.пл. 105-106С (из воды). ИК-спектр (в.м.), v, см 1: 1340, 1550 (N02), 1740 (СО). Найдено, %: С 44,81; Н 4,96; N 19,83. CgHn C . Вычислено, %: С 45,07; Н 5,22; N 19,71.
15,0 г (0,07 моль) полученного выше эфира, 7 мл 40% NaOH (0,07 моль) и 100 мл воды кипятят 30 мин. Раствор фильтруют, охлаждают, подкисляют НС1 до рН = 2, осадок отфильтровывают и переосаждают НС1 из водного раствора
NaHC03. Выход соединения 15 7,2 г (55%), т.пл 210-212С (с разл.). Найдено, %:С 38,73; Н 3,81; N 22,78. C6H7N304. Вычислено, %: С 38,92; Н 3,80; N 22,70.
5-Бром-1-карбоксиметил-2-метил-4-нитроимидазол 16. К раствору 3,7 г (0,02 моль) соединения 15 в 20 мл 1 н. раствора NaOH (0,02 моль) прибавляют 80 мл воды, а затем по каплям при перемешивании 3,5 г (0,021 моль) брома. Смесь перемешивают 2 ч при 45-50С, охлаждают, подкисляют разбавленной НС1 до рН 2-3, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Выход 4,1 г (77%), т.пл. 233-236С (с разл., из воды). Найдено, %: С 27,56; Н 2,51; N 16,02; Вг 29,89. C6H6BrN304. Вычислено, %: С 27,29; Н 2,29; N 15,91; Вг 30,27.
Аммонийная соль 1,2-диметил-4-нитро-5-тиоимидазола 22. К суспензии 5,5 г (0,025 моль) соединения 5 в 30 мл 8% водного раствора аммиака пропускают ток сероводорода при перемешивании в течении 15 мин, при этом температура реакционной массы повышается до 40-45С. Затем смесь перемешивают 30 мин при 20-25С, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, спиртом, сушат. Выход 4,3 г (90%), т.пл. 169-170С (с разл.), ИК-спектр (в.м.), v, см"1: 1360, 1570 (N02). Найдено, %: С 31,59; Н 5,52; N 29,12; S 17,03. C5H,oN402S. Вычислено, %: С 31,57; Н 5,26; N 29,47, S 16,85. Аналогично получены аммонийные соли 24 и 25.
Аммонийная соль 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-нитро-5-тиоимидазола 24. Получена из соединения 12. Выход 57%, т.пл. 165-166С (с разл.). ИК-спектр (в.м.), v, см"1: 1370, 1570 (N02); 3330 (ОН). Найдено, %: С 32,72; Н 5,49; N 25,44; S 14,56. QH NAS. Вычислено, %: С 32,73; Н 5,45; N 25,45, S 14,55.
Аммонийная соль 1-(2,3-дигидроксипропил)-2-метил-4-нитро-5-тио-имидазола 25. Получена из соединения 13. Выход 80%. т.пл. 160-161 С (с разл.). ИК-спектр (в.м.), v, см"1: 1380, 1570 (N02); 3350 (ОН). Найдено, %: С 33,14; Н 5,78; N 22,01; S 12,59. C7H15N404S. Вычислено, %: С 33,47; Н 5,97; N22,31, S 12,75.
1,2-Диметил-4-нитро-5-циаиимидазол 35 (табл.3). Смесь 11,0г (0,05 моль) соединения 5 (табл. 2), 100 мл безводного этанола, 4,9 г (0,1 моль) тонко растертого порошка NaCN и 0,75 г (0,005 моль) Nal кипятят 6 ч, осадок неорганических солей отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, к остатку прибавляют 10 мл воды, осадок отфильтровывют, промывают водой, сушат. Получают 6,14 г (74%) вещества с т.пл. 139-140С (из безводного этанола). ИК-спектр (КВг), v, см"1: 1380, 1520 (N02); 2240 (CN). Найдено, %: С 43,37; Н 3,76; N 33,44. C6H6N402. Вычислено, %: С 43,30; Н 3,61; N 33,72. В работе [38] это вещество в чистом виде не было получено, описано в виде масла.
7-Метил-6-тио-2-фениламинопурин 45. Смесь 4,0 г (0,02 моль) 7-метил-6-тио-2-хлорпурина 44 (табл. 4) и 20,0 г (0,45 моль) анилина в 40 мл безводного ДМФА кипятят 14 ч, охлаждают, оставляют на 10-12 ч. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, спиртом, сушат. Выход 1,3 г (25%). Т.пл. 264-265С (с разл., из смеси ДМФА-вода). ИК-спектр (в.м.), v, см"1: 3180, 3330 (NH). Найдено, %: С 56,30; Н 4,63; N 26,97; S 12,42. C,6H,4N802S. Вычислено, %: С 56,01; Н 4,31; N27,62; S 12,46.
7-Метил-2-пиперидино-6-тиопурин 46, 7-метил-2,6-дитиопурин 55 и 7-метил-2,6-дипиперидинопурин 56. Смесь 3,0 г (0,015 моль) хлортиопурина 44 и 11,0 г (0,13 моль) пиперидина в 60 мл безводного ДМФА кипятят 14 ч. Раствор упаривают в вакууме до объема 10 мл, охлаждают, выделившийся осадок отфильтровывают. По данным ТСХ (система 5), осадок содержит смесь соединений 46 и 55, Rf 0,57 и 0,67 соответственно. Осадок кристаллизуют из ДМФА (первый раз с углем). Получают 0,46 г (31%) чистого дитиосоединения 55 с т. разл. 300С. По данным [169], т. разл. 300С. ИК-спектр (в.м.), V, см"1: 3100 (NH). Найдено, %: С 36,15; Н 3,37; N 28,10; S 32,35. C6H6N4S2. Вычислено, %: С 36,35; Н 3,05; N 28,26; S 32,34.
Синтезы 6-(нитроимидазолил)тиопуринов и продуктов их химических превращений
Этиловые эфиры малоновой, ацетоуксусной и циануксусной кислот применялись свежеперегнанными.
Диэтиловые эфиры 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитроимидазолил-5-малоноеой кислоты 96-100. К раствору 0,05 моль этилата натрия в 100 мл безводного этанола прибавляют по каплям 0,05 моль диэтилового эфира малоновой кислоты. Смесь нагревают 15 мин при 60-70С, охлаждают, прибавляют небольшими порциями в течение 15 мин 0,025 моль нитрогалогенимидазола 2, 5, 6, 7, 9 (табл. 2). Реакционную смесь кипятят 3 ч, растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 50 мл воды, экстрагируют эфиром (2x25 мл) для удаления малонового эфира. Водный слой подкисляют разбавленной НС1 до рН 5-6, экстрагируют хлороформом, раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют в вакууме. Получают соединения 96 100. Соединение 97 - бледно-желтая маслянистая жидкость - охарактеризовано по ИК-спектру, в реакциях использовалось в виде технического продукта. Этиловый эфир 1-метил-4-нитроимидазолил-5 -ацетоуксусной кислоты 101. К 2,3 г (0,1 моль) мелконарезанного натрия в 300 мл безводного толуола прибавляют 13 мл (0,1 моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты. Смесь нагревают 3 ч при 100С (в бане) при интенсивном перемешивании. К полученной суспензии натрацетоуксусного эфира прибавляют 8,0 г (0,05 моль) нитрохлоримидазола 2, смесь перемешивают 7 ч при 95-97С, охлаждают, осадок С-натриевой соли соединения 101 отфильтровывают, растворяют в воде, нейтрализуют разбавленной НС1 до рН 6, выделившийся осадок соединения 101 отфильтровывают, промывают водой, сушат.
Этиловый эфир 1,2-диметил-4-нитроимидазолил-5-ацетоуксусной кислоты 102. Получен из нитробромимидазола 5 и ацетоуксусного эфира аналогично синтезу 4-нитроимидазолил-5-малоновых эфиров 96-100.
Этиловый эфир 1-метил-4-нитроимидазолил-5-циануксусной кислоты 103 и его С-натриевая соль 104. К раствору этилата натрия, приготовленному из 1,15 г (0,05 моль) натрия в 200 мл безводного этанола, прибавляют по каплям 5,6 г (0,05 моль) этилового эфира циануксусной кислоты, а затем 4,0 г (0,025 моль) нитрохлоримидазола 2. Смесь кипятят 3 ч, охлаждают, осадок отфильтровывают, сушат. Получают 8,5 г смеси натриевой соли 104 и NaCl. Смесь кипятят в 200 мл безводного этанола, горячий раствор фильтруют от осадка NaCl, раствор охлаждают, выделившийся осадок отфильтровывают, сушат. Получают 5,0 г чистой натриевой соли 104. Растворением этой соли в воде и подкислением раствора разбавленной НС1 до рН 6, экстракцией эфиром, последующей сушкой экстракта над сульфатом натрия и удалением растворителя в вакууме получают соединение 103 в виде бледно-желтого густого масла. Вещество 103 охарактеризовано его натриевой солью 104.
Этиловый эфир 1,2-диметил-4-иитроимидазолил-5-циануксусной кислоты 105. К суспензии 0,24 г (0,01 моль) гидрида натрия в 5 мл безводного ДМФА прибавляют по каплям 1,13 г (0,001 моль) циануксусного эфира. Смесь перемешивают 20 мин, прибавляют 1,1 г (0,005 моль) нитробромимидазола 5. Реакционную массу нагревают 3 ч при 90-100С, охлаждают, осадок натриевой соли соединения 105 отфильтровывают, растворяют в 30 мл воды и подкисляют НС1 до рН 6. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 0,97 г эфира 105.
Этиловый эфир 1-изобутил-2-изопропил-4-нитроимидазолил-5-циан-уксусной кислоты 106. К 0,24 г NaH (0,01 моль) в 10 мл безводного ДМФА прибавляют по каплям 2,2 г (0,01 моль) циануксусного эфира, а затем 2,4 г (0,01 моль) нитрохлоримидазола 8. Смесь перемешивают 5 ч при 20-25С, а затем 30 мин при 90С, охлаждают, разбавляют 50 мл воды. Выделившийся осадок непрореагировавшего соединения 8 отфильтровывают, сушат. Вес 0,6 г (25% от загруженного количества). Фильтрат после отделения осадка 8 подкисляют НС1 до рН 6, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1,9 г соединения 106. J -Метил(1,2-диметил)-4-нитроимидазолил-5-уксусные кислоты 107,108.
А. Получают гидролизом технических эфиров 96, 97 нагреванием с 20 % НС1 при 90-95С. Выход кислоты 107 85 %, кислоты 108 71%.
Б. Смесь 2,55 г (0,01 моль) эфира 101 и 0,4 г (0,01 моль) NaOH в 50 мл этанола кипятят 15 ч, растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, подкисляют НС1 до рН 6, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1,3 г (66%) кислоты 107. Проба смешения с образцом этого соединения, полученного по методу А, не дала депрессии температуры плавления.
Этиловый эфир 1-метил-4-нитроимидазолил-5-уксусной кислоты 109. В суспензию 1,85 г (0,01 моль) кислоты 107 в 25 мл безводного этанола пропускают ток сухого НС1 в течение 30 мин при охлаждении и перемешивании. Спирт отгоняют в вакууме, твердый остаток промывают водой, отфильтровывают, сушат. Получают 2,0 г эфира 109, Rf 0,50 (система 1).
Бутиламид 1-метил-4-нитроимидазолил-5-уксусной кислоты 110. Смесь 2,13 г (0,01 моль) эфира 109 в 8 мл н-бутиламина нагревают 1 ч при 75-80С, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 2,0 г соединения 110.
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
