Введение к работе
Актуальность теиы к цель рзботы. Синтез нових подагетероэроаатн-чеиких систеи с цельа поиска среди их производных высокоэЗДектизннх деквротвеиних препаратов, проьда всего противоопухолевых и онтилсИко цических орэдстз, является важной задачей оргааичаскоЯ хинин.Особое иосїо среди них занижают цкдолсодеркацав проазвадякв, многие из вотэ-рцх успешно применяются з медицинской практико (алкалоиды - злдапти-дші, винкрпстпн, вшіблзстші; антибиотик - иитоиацйн и т.д.), а такие баішо[оІФензнті)ндиновио алкалоиды (.jarapoiimt). В зтзц плане несомненный интерес представляет гетероцикды, содор-.ащис одновременно 5Г-здек-троноизбиточный пиррольный и (F-злектродерііцитіши (пиридиновый) цикли, что делает их чрезвычайно интересными как с точки -зрения изучения реакционной способности, так и для целей синтеза на их основа нових биологически активних соединений,
В соответствии с эт;ш главной цольв настоящего исследования яв
ляется разработка препаративних ыетодоз получении, изучение химических
озойств и биологической активности ранее неизвестных полигетероарома-
тпчеекпх систем, содернащ: пндодьный Фрагмент: шірролоіійнантрадяаов,
пирролорензнтринов (дибі:нз:,ндолоа), налоиндолдионоэ (пирродознтрахи-
ионов), индолил(индолинил)якрндинов и ивдолил(индолг.н;іл)-і'еііантрадиаов.
Такни образом автор зацпчеет научное направленна - синтез и изучение
ипдолсодеркацих конденсированных систеи, способные к взаниодействии
о ДНК,
Настоящая диссертационная работа внполнина в соответствии с координационной планом АН СССР по тонкому органическому синтезу на І98І-І985 гг, направленно 2.II, заданна 4.1.I. ("Изыскание обдих рациональных путей синтеза органических соединений о заданной структурой и направленной іизиологическоЛ активностьв"), приказ У.лвузэ СССР Й 1302 от 28.07.1982 г, й регистрации 80050731 от 25.06.33 г. Тема также координировалась АН СССР и Государственным комитетом Совета Министров СССР по науке и техника ПО проблеме 0.10.18, задашь Об, зтап 1І 1г7 "Разработка методов синтеза конденсированных гетероциклических систем, содораэщих индольныз цикл»: Сензиндоли, пирроло;шдолы, индолоиндолы...." и планом научно-исследовательских работ по направлению "Синтетическая органическая хвдпя" (тонкий органический синтез) - 2.11, на І9Є6--І990 г.г. АН СССР. Код 2.11,2.4. "Синтез гетероциклических соединений".
Научная новизна. Разработан препаративный метод получения вици-нальных нетилнитроуензнтридинов - ключевых соединений а синтезе изо-uepimx !шрропо]іенянтридинов, йпеуічіо синтезированы новые тетрацнклй-
1 I
ческис конденсированные пндолсодормцие гетероароыэтическио системи в предложены препаративний способы получения: ЗН-пирроло[3,2-с]-, 1И-пирроло[2,3-а]- л ЗН-лирроло[3,2-о]Фенэнтрид;шов, 1Н-пирроло[сЗ$с-аантренв, нвфто[2,3-е]индол-6,11-диона и нафто[2,3-/] ;шдол-5,10-ди-О!!і(пі!рроловктрахннонов),атак гг1;лдолилзиино(иидол',шилаыино)произ-вэдных 8крад;:но и Фенгнтрздина, у которых связь пндольного(нндоли-пового) и экриднновогоСфьнзнтридинового) колец осуществлена не 38 счет конденсации, а чгчеэ ои:шогруппу в пятой положении индола(ии-долина) или непосредственно через его пярролышИ азот с Э-лолоквнием акридина или 6-положекиеи фенонтрпдино. Впервые получены пптро-3-ян-долсульфохлорпды и на их оспово - различные нитроиндолсульфакиды в вкиноиндолсуль* Р!.:"Ли.
Изучены химические СЕоЯсіаа пирроло[о]- и пирроло[с]фенэнтриди-нов, пирроло[]фенантрена, Н8фтоиндолдиоиов(пирролоантрахпнонов) и 9>-(М-иіідолйл)акриди!іо. исследованы реакции электрофильного заиедо-няя (ВильсіпЯеро, Цаикяхэ, азосочетония, для некоторых гетероцик-лов - вцилировнп'я, сульфохлорированпя и яитрозировэния), о для пир-ролофонэнтрндиков и реакции нуклгСильного замещения (эшширование по Чичабабину).
Показано, что в пирролофечпнтридинах аннелированные индольные и изохпнолині.? ле цикли в значительной иора сохраняет свое автономность, что проявляется в преимущественней направлении элект^офиль-ных реакций в _/5-полодсние индольного, о нуклеофильных в «*.-положение изохинолинового ядра молекулы.
Установлено, что реакционная способность п .зролофенантридинов в реакциях Нзньихо и ВивьсиаЯеря Слизка к реакционной способности пирролохкне-.ниов, а в реакции со слабыми электрофиламк - соляии диа--зоппя - несколько ниже )./. трициклических аналогов. Реакционная способность з ш'рролоГа]- и пирроло[с]фенантрид;:ноз в реакции Чичибэби-на практичг.ч-.j одинакова и несколько ниже, чей у пирг,олохинол:::іов.
Покаа-но, что 1Н-пиррор[]фенантрен в отличие с индола и анг: -лярних бензиндолов з реакции зцетилирвения и Втьсиэйера с Ы,Ы-дя-ыетилацеточпдом образует счесъ 2- ч 3-оцетильны:, производных. Кинетическими исследозониі:-:і: <.ыло установлено, 4vo реакционная способность пирроио^фелантрено в реакции азосочетония близка к реакционной способности индоле и заметно выпе, чей у ангулярных бензиндолог.
Установлено, что склонность нвїтоипдолдионов К ЭЛС.КТрт{'.-ЛЫ10ИУ заыещенкэ заметно ниже, чей у индола, но значительно выше, чем у пирролоакридииьи пирролофчнотиазиндиоксидо.
Показано, что нвфтоиндплдип'яі при взаимодействии с хлорсуль"'?-
новой кислотой ведут сеоп по раэноиу: линейный пирродоантрахлнон образует, как и нитроиндоли, сул:4охдарид, а знгудшріши - 1,1-дихдор-нафто[2,3-е] оксиндол-б.П-дноп. С судьфурллхлорпдои (1 uoneu) наі'ТО-нндолдиони реагируют с образованной уз-хлорлрокззодных, а о избиткои хлорируадого агента лрезраздится в _/ь,_^-дихлорокоиі!доли.
Осуществлено гликозплиролание иафтоиндог-индионов. АигулмрниИ N-TOTpa-O-ausTii;;-]і-^-глЕкоіьіранозилдзітоі!Ндоландноіі путец дегидрировании и дезацетнлирования Она превращен в 3-Ы-(_0-О-глгЖОяира-нозил)наіто[і:,3-о] индол-6,И-дион.
Практическая значииодть диссертационной рзботи состоит, прежде всего, в разработке препаративних методов синтеза нових конденсированных индолсодераащих гствроароиатических систем с це.::.п поиска биологически активних соединений.
Среди синтезированных соединений выявлены вещества о высокой противооиухолево.і (v-(I -зцетия-5 -иидолішил)аминоакридин) и анти-лейкеиическоЯ (9-(J -Н-индолил)акрндин) активностью, некоторые производные Пі-пирролоС^ІФенантрена проявляет песшцнднуа активность. Среди полученных соединена виявлена туберкулостатическан и антибактериальная активности.
Дичнил вклад автора. 3 диссертационной работе обсуждены и обобщены научнио результати, полученные лично автором, аспирантаии и соискателями под ого руководством и а соавторства, еоставизиие новое научное направление.
Автор виранаст глубокую признательность быьшим аспирантаи -Р.Ц.Млрэвиетовой, К.Н.БаберкиноЛ, С.Л.ВоробьеноД, u'. Е.Самойловой, А.Х.МЛандурУ. іІ.Т.Чаганава; с.н.с. Л.Н.Куркоьской за поиощь при интерпретации iL'JP спектров, с.н.с. Н.К.ГенкиноЙ - за поиощь при проведении кинетических исследований, с.н.с. М.М.Вигдорчику - глокози-пирования, прої'. Т.С.Сщоноьой и с,;;.с. Ю.А.Ершовой за изучение противоопухолевое активности иногих соединений, проФ. Н.И.Фадеевой за изучение взаимодействия с ДНК ряда веществ.
Апробация работы. Отдельные части диссертационной работы были долокени из I п 11 Бессоюзных конференциях по хин.:;:, биохимии и .jap-иэкологии производных индола (IS86 и 199Z г.г., г. Юл.чпси), ІУ Всесоюзної! конференции ло химии азотсодержащих гетероцнкп:, <оских соединений ('%7, 1Іовосі!Оирсіс),ХІУ Мендзлеевскон сьезде по обцей и прикладной химии (ІУ59, Ташкент), ХУ11 Всесоюзной конференции "Синтез и реакционная способность органических соединении серы" (Ї989, Тбилиси), ІУ Московской конференции молодих учених но химии и химической технологи (1991, Москва), Межвузовской конференции "Научные оснопп
4 оовдонив х'.шиотзраповгичоских средств" (1993, Екатеринбург).
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из вводввип, трех ртзделсп и выводов с обции объеиои страниц У/g (в том число:35 тіблпц и 1$ рпсупкоь), списка цитируеной литературы из 337 наииено-вэкий.
В первой разделу приведены литературные данные по некоторые наиболее ИЗБЄСТІШЗ КОНДСНОИрОВОИИЫН ПОЛИЦИКЛІ1ЧОСК1Ш соединении, вззп-
чолействухявх с ДИК, пропцущсствеино по принципу инторколяцки. В т'тырех главах второго раздела, поовпценаого обсуждению собственна ^опуяьтотоз, излогепи донкко по синтезу и изучению хииичосках сроЯств е биологической активности впервые полученвих гетерозроыотк tf?ikrx спетом я их производит. Третий раздел содвряит зксперикэп-іопи'ую часть.
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
