Содержание к диссертации
Введение
1. Синтез и химические свойства-хлорникотинонитрилов 10
1.1. Способы получения 2-хлорникотинонитрилов 10
1.1.1. Синтез 3-цианопиридонов 10
1.1.2. Введение атомов хлора в молекулы 3-цианопиридонов 16
1.2. Химические свойства 2-хлорникотинонитрилов 19
1.2.1. Реакции с аминами 19
1.2.2. Реакции с гидразином и его производными 24
1.2.3. Реакции с азидом натрия 28
1.2.4. Реакции с S-нуклеофилами 30
1.2.5. Реакции с фенолами 32
1.2.6. Реакции по цианогруппе 33
1.3. Возможные области практического использования моно- и дихлорникотинонитрилов и их производных 36
2. Обсуждение результатов 40
2.1. Синтез исходных моно- и дихлорникотинонитрилов 40
2.2. Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с гидразинами и синтез производных на основе 3-аминопиразоло-[3,4-6]пиридинов и 6-гидразиноникотинонитрилов 41
2.2.1. Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с гидразином и алкилгидразинами 41
2.2.2. Синтез 3-азидопиразоло[3,4-6] пиридинов и их гетеро-циклизация с активными метиленовыми соединениями 50
2.2.3. Синтез пиразоло[3,4-6]пиридил-3-сульфонилхлоридов и сульфониламидов на их основе 58
2.2.4. Синтез Ш-замещённых пиразоло[3,4-6]-пиридил-3-мочевин и Ы-(пиразоло[3,4-6]-пиридил-3)-карбоксамидов 68
2.2.5. Синтез З-цианопиридил-6-гидразидов карбоновых кислот, семикарбазидов и гидразонов 75
2.3. Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с азидом натрия 84
2.4. Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с тиомо-чевиной и синтез производных 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов 92
2.4.1. Взаимодействие хлорникотинонитрилов с тиомочевиной 92
2.4.2. Синтез S-замещённых производных 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов и 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов 93
2.4.3. Синтез З-цианопиридил-2-сульфонилхлоридов и N-замещённых сульфониламидов 105
2.5. Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с фенолами и синтез N-замещённых 2-феноксиникотинамидов и №[3-(3-циано- пиридилокси-2)-фенил]-карбокс- и сульфониламидов 119
2.5.1. Взаимодействие хлорникотинонитрилов с 4-хлорфенолом, 3-аминофенолом и гидрохиноном 119
2.5.2 Синтез N-замещённых 2-(4-хлорфенокси)никотинамидов 127
2.5.3 Синтез №[3-(3-цианопиридилокси-2)-фенил]карбокс- и сульфониламидов 132
2.6 Взаимодействие моно-и дихлорникотинонитрилов с гидроксиламином и синтез О-замещённых пиридил-3-амидоксимов и 3-(1,2,4-оксадиазолил-3)-пиридинов 136
2.7 Биологическая активность синтезированных соединений 147
2.7.1 Антидотная активность 147
2.7.2 Рострегулирующая активность 150
2.7.3 Противомикробная активность 152
3. Экспериментальная часть 153
3.1 Методы синтеза 153
Выводы 172
Список использованных источников 174
Приложение 196
- Введение атомов хлора в молекулы 3-цианопиридонов
- Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с гидразинами и синтез производных на основе 3-аминопиразоло-[3,4-6]пиридинов и 6-гидразиноникотинонитрилов
- Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с азидом натрия
- Биологическая активность синтезированных соединений
Введение к работе
Актуальность проблемы. Химия пиридина в результате быстрого развития за последние десятилетия превратилась в крупнейшую область химии гетероциклических соединений. В числе производных пиридина особое место занимает никотиновая кислота и её амид, роль которых в жизнедеятельности живых организмов и растений чрезвычайно важна. Но не только никотиновая кислота, но и её ближайшие функциональные производные - замещённые нико-тинонитрилы обладают ярко выраженной биологической активностью. В их ряду найдены лекарственные препараты, регуляторы роста растений, фунгициды, гербициды, антиоксиданты, они используются в качестве красителей, а так же являются исходным материалом для построения конденсированных гетероциклических систем.
Это обусловлено доступностью сырья и свидетельствует о широких потенциальных возможностях использования замещённых никотинонитрилов для синтеза новых биологически активных веществ.
Присутствие в молекуле никотинонитрилов подвижных атомов хлора в нуклеофильных центрах пиридинового цикла (2, 4 или 6 положения) сильно расширяет их синтетические возможности.
До начала наших работ были разработаны методы синтеза хлорзамещён-ных никотинонитрилов, которые использованы нами в качестве стартовых структур. Однако не все аспекты химических свойств хлорникотинонитрилов являются в достаточной степени изученными. Литературные данные о многих перспективных направлениях их химических превращений разрозненны, не систематичны или не исследованы.
В связи с этим важной и актуальной проблемой теоретического и прикладного характера является всестороннее исследование химических свойств 2-хлорникотинонитрилов с целью получения полупродуктов для целенаправленного синтеза потенциальных БАВ.
Настоящая работа представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и физколлоидной химии Кубанского государственного аграрного университета по теме «Разработка физиолого-биохимических основ повышения урожайности и фитотокси-корной оптимизации возделывания основных сельскохозяйственных культур на основе интеграции агротехнических, биологических, химических и других малоопасных методов защиты растений от вредителей и болезней» (госрегистрация № 01.2006.06829).
Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы заключается в систематическом изучении химических реакций моно- и дихлорникотинонит-рилов с N-, S- и О- нуклеофилами и реакций электрофильного присоединения гидроксиламина по цианогруппе, выявление закономерностей и специфики этих взаимодействий, установление структуры синтезированных веществ и исследование их химических свойств для создания перспективных биологически активных соединений.
Научная новизна. Получены новые данные о синтетических возможностях 2-хлор-, 2,5- и 2,6-дихлорникотинонитрилов в реакциях нуклеофильного замещения с гидразинами, азидом натрия, тиомочевиной, фенолами, выявлены взаимосвязь между их строением и реакционной способностью, а также характером образующихся продуктов.
Установлено, что в 4-метил-2,6-дихлорникотинонитриле нуклеофиль-ные реакции с гидразинами и фенолами протекают региоселективно по положению 6 пиридинового цикла, а с азидом натрия по положениям 2 и 6.
Выявлена различная реакционная способность азидогрупп в 2,6-диазидо-4-метилникотинонитриле: реакция с трифенилфосфином протекает с участием азидогруппы в положении 6 и образованием соответствующего моно-иминофосфорана.
Обнаружено, что 4,6-диметил-3-цианопиридин-2-сульфонилхлорида в нормальных условиях элиминирует молекулу S02, разработан удобный способ синтеза N-замещённых сульфониламидов на его основе. Впервые исследованы реакции 2-хлор-, 2,5- и 2,6-дихлорникотинонит-рилов с гидроксиламином. На основе пиридил-3-амидоксимов получены пири-дины, содержащие в 3 положении 1,2,4-оксадиазольный фрагмент.
На основе комплекса физико-химических методов анализа (ИК, ЯМР !Н и С спектроскопии, двумерного гомоядерного Н- Н резонанса и масс-спектрометрии) получены данные о структуре и спектральных характеристиках синтезированных соединений, выявлены характерные направления фрагментации под действием электронного удара.
Практическая значимость. Разработаны эффективные способы синтеза производных никотинонитрилов и пиразоло[3,4-6]пиридинов, содержащих различные по природе функциональные группы, обеспечевающие высокий выход целевых структур, простые по экспериментальному исполнению и легко масштабируемые.
В процессе выполнения данной работы по оригинальным методикам синтезировано более 150 не описанных в литературе соединений. Проведённые скрининговые испытания позволили выявить ряд соединений, обладающих значительной антидотной активностью в отношении гербицида 2,4-Д, ростре-гулирующей активностью, слабой антибактериальной и фунгицидной активностями.
Оригинальность и новизна разработок защищена 3 решениями о выдаче патентов РФ и 1 заявкой на выдачу патентов РФ.
Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались и обсуждались на третьей Всероссийской (Краснодар, 2005) и Международной научно-практических конференциях « Актуальные вопросы экологии и природопользования» (Ставрополь, 2005), сороковой Международной научной конференции докторантов и аспирантов «Агрохимические приёмы повышения плодородия почв и продуктивности сельскохозяйственных культур в адаптивно ландшафтных системах земледелия» (Москва, 2006) и третьей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероцик-лов» (Черноголовка, 2006) Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ: 4 статьи в реферируемых журналах, 4 тезисов докладов конференций различных уровней, получено 3 решения о выдаче патента РФ.
Объём и структура. Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц, 7 рисунков и состоит из введения, литературного обзора, 7 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы из 173 наименований и приложения.
Автор выражает глубокую признательность д.х.н., профессору Затишному В.Н. за ценные научные консультации, д.х.н., зав. лаб. регуляторов роста растений ВНИИБЗР Стрелкову В.Д. и его сотрудникам за проведение испытаний на биологическую активность синтезированных соединений, к.х.н., с.н.с. ИОХ им. Зелинского Конюшкину Л Д. за помощь в интерпретации спектров NOESY.
Введение атомов хлора в молекулы 3-цианопиридонов
Кубанского государственного аграрного университета по теме «Разработка физиолого-биохимических основ повышения урожайности и фитотокси-корной оптимизации возделывания основных сельскохозяйственных культур на основе интеграции агротехнических, биологических, химических и других малоопасных методов защиты растений от вредителей и болезней» (госрегистрация № 01.2006.06829). Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы заключается в систематическом изучении химических реакций моно- и дихлорникотинонит-рилов с N-, S- и О- нуклеофилами и реакций электрофильного присоединения гидроксиламина по цианогруппе, выявление закономерностей и специфики этих взаимодействий, установление структуры синтезированных веществ и исследование их химических свойств для создания перспективных биологически активных соединений. Научная новизна. Получены новые данные о синтетических возможностях 2-хлор-, 2,5- и 2,6-дихлорникотинонитрилов в реакциях нуклеофильного замещения с гидразинами, азидом натрия, тиомочевиной, фенолами, выявлены взаимосвязь между их строением и реакционной способностью, а также характером образующихся продуктов. Установлено, что в 4-метил-2,6-дихлорникотинонитриле нуклеофиль-ные реакции с гидразинами и фенолами протекают региоселективно по положению 6 пиридинового цикла, а с азидом натрия по положениям 2 и 6. Выявлена различная реакционная способность азидогрупп в 2,6-диазидо-4-метилникотинонитриле: реакция с трифенилфосфином протекает с участием азидогруппы в положении 6 и образованием соответствующего моно-иминофосфорана. Обнаружено, что 4,6-диметил-3-цианопиридин-2-сульфонилхлорида в нормальных условиях элиминирует молекулу S02, разработан удобный способ синтеза N-замещённых сульфониламидов на его основе. Впервые исследованы реакции 2-хлор-, 2,5- и 2,6-дихлорникотинонит-рилов с гидроксиламином.
На основе пиридил-3-амидоксимов получены пири-дины, содержащие в 3 положении 1,2,4-оксадиазольный фрагмент. На основе комплекса физико-химических методов анализа (ИК, ЯМР !Н и С спектроскопии, двумерного гомоядерного Н- Н резонанса и масс-спектрометрии) получены данные о структуре и спектральных характеристиках синтезированных соединений, выявлены характерные направления фрагментации под действием электронного удара. Практическая значимость. Разработаны эффективные способы синтеза производных никотинонитрилов и пиразоло[3,4-6]пиридинов, содержащих различные по природе функциональные группы, обеспечевающие высокий выход целевых структур, простые по экспериментальному исполнению и легко масштабируемые. В процессе выполнения данной работы по оригинальным методикам синтезировано более 150 не описанных в литературе соединений. Проведённые скрининговые испытания позволили выявить ряд соединений, обладающих значительной антидотной активностью в отношении гербицида 2,4-Д, ростре-гулирующей активностью, слабой антибактериальной и фунгицидной активностями. Оригинальность и новизна разработок защищена 3 решениями о выдаче патентов РФ и 1 заявкой на выдачу патентов РФ. Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались и обсуждались на третьей Всероссийской (Краснодар, 2005) и Международной научно-практических конференциях « Актуальные вопросы экологии и природопользования» (Ставрополь, 2005), сороковой Международной научной конференции докторантов и аспирантов «Агрохимические приёмы повышения плодородия почв и продуктивности сельскохозяйственных культур в адаптивно ландшафтных системах земледелия» (Москва, 2006) и третьей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероцик-лов» (Черноголовка, 2006) Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ: 4 статьи в реферируемых журналах, 4 тезисов докладов конференций различных уровней, получено 3 решения о выдаче патента РФ. Объём и структура. Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц, 7 рисунков и состоит из введения, литературного обзора, 7 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы из 173 наименований и приложения.
Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с гидразинами и синтез производных на основе 3-аминопиразоло-[3,4-6]пиридинов и 6-гидразиноникотинонитрилов
Как следует из литературного обзора, реакции хлорникотинонитрилов с гидразином исследованы недостаточно, а сведения о взаимодействии с алкилгидразинами отражены лишь 1-2 публикациями. В связи с этим, нами было изучено нуклеофильное замещение атома хлора в ряду хлорникотинонитрилов 1а-с в реакциях с гидразином, алкилгидразинами и фенилгидразином [144, 145]. Для этого хлорникотинонитрилы 1а-с подвергались взаимодействию с гидразингидратом, метил-, этил-, 1,1-диметил- и фенилгидразинами. Реакции проводили в среде этанола при температуре кипения реакционной массы. Оказалось, что исследуемые никотинонитрилы 1а-с реагируют с гидразином и его производными неоднозначно. Строение продуктов реакции определяется характером и положением заместителей в пиридиновом цикле (схема 3). Так, никотинонитрилы 1а,Ь в реакциях с гидразингидратом и метилгид-разином дают аналогичные продукты: 3-амино-4,6-диметил-5-(Н, хлор)-пиразо-ло[3,4-6]пиридины (2а-Ь) и 3-амино-1,4,6-триметил-5-(Н, хлор)-пиразоло-[3,4-6]пиридины За-b соответственно. То есть, осуществляются две последовательно протекающие стадии: 1) нуклеофильное замещение атома хлора в положении 2 пиридина на гидразино(метилгидразино)группу; 2) внутримолекулярная атака концевым атомом азота гидразино(метилгидразино)группы электро-нодефицитного атома углерода цианогруппы, оканчивающаяся образованием пиразольного цикла. Промежуточно образующиеся 2-гидразино-, 2-метилгид-разинопроизводные выделить из реакции не удаётся. По всей видимости, движущей силой гетероциклизации последних является ароматизация молекулы. Иные результаты получены при взаимодействии 4-метил-2,6-дихлор-никотинонитрила 1с с гидразингидратом и метилгидразином.
В этом случае реакция завершается образованием соответствующих моногидразино- и мономе-тилгидразинопроизводных, дальнейшей гетероциклизации с замыканием в пи-разольный цикл не происходит. Следует отметить, что изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения избытка гидразинов не приводит к получению дигидразинозамещённых продуктов. Если в случае выше рассмотренных никотинонитрилов 1а,Ь замещение атома хлора возможно только в положении 2 (атом хлора в 5 положении не может замещаться на нуклеофильные группы, т. к. расположен в электрофильном центре пиридина), то в 4-метил-2,6-дихлорникотинонитриле 1с атом хлора мо- жет быть замещён как в положении 2, так и в положении 6. Достоверно установить по какому углеродному атому протекает реакция замещения методы ЯМР Н спектроскопии и масс-спектрометрии не позволяют. С этой целью мы использовали метод двумерной спектроскопии [146]. Установление структуры осуществляли на примере метилгидразиноза-мещённого продукта 5 (схема 3) с помощью двумерного гомоядерного (Н, Н) резонанса, конкретно, методом Nuclear Overhauser Effect Spectroskopy (NOESY) [147]. Метод позволяет коррелировать химические сдвиги протонов, близко (2-5 ангстрем) расположенных в пространстве, независимо от числа связей между ними. В спектре NOESY соединения 5 (рис. 1) имеются корреляционные пики взаимодействия протонов NH2 и СНз метилгидразиногруппы с протоном Н-5 пиридинового цикла, что свидетельствует о расположении группы -NMeNfy в положении 6 пиридинового кольца: Рис. 2. Основные взаимодействия с протоном Н-5 пиридинового цикла в спектре NOESY 6-(1 -метилгидразино)-4-метил-2-хлорникотинонитрила 5.
Таким образом, аддитивное влияние заместителей и стерические факторы приводят к селективному протеканию реакций нуклеофильного замещения в 4-метил-2,6-дихлор-никотинонитриле по 6 углеродному атому пиридинового кольца. Установлено также, что с этилгидразином никотинонитрилы 1а,Ь реагируют с элиминированием СгНз-группы и образованием пиразолопиридинов 2а-Ь. В отличие от последних, в никотинонитриле 1с гладко протекает замещение атома хлора на этилгидризиногруппу (соед. 6). В реакциях 1,1-диметилгидразина с исходными соединениями 1а,Ь элиминированию подвергается одна метальная группа и образуются продукты За-Ь. Взаимодействие 1,1-диметилгидразина с никотинонитрилом 1с также сопровождается элиминираванием метильной группы, в результате из реакции выделяется 6-метилгидразинопроизводное 5. Фенилгидразин, вероятно вследствие низкой нуклеофильности последнего, с изучаемыми соединениями 1а-с не реагирует. Структура соединений 2,За-Ь, 4-6 подтверждена совокупностью элементного анализа, ИК-, ЯМР !Н- и масс-спектров (табл. 1,2). В ИК-спектрах пиразолопиридинов 2,За-Ь в сравнениии со спектрами исходных никотинонитрилов 1а-с исчезает полоса поглощения цианогруппы и появляются полосы в области 3252-3380 см 1, соответствующие валентным колебаниям N-H связей [148]. Спектры ЯМР ]Н этих соединений, кроме прочих, содержат сигналы протонов аминогруппы в виде уширенного синглета в области 5,09-5,31 м. д. В спектрах соединений 2,3а наблюдаются также сигналы протонов N-H пира-зольного цикла с 8 = 11,72-11,92 м. д., а у 2,ЗЬ — сигналы протонов метильной группы N-CH3 с 8 = 3,70 м. д.
Взаимодействие моно- и дихлорникотинонитрилов с азидом натрия
Продолжая изучение взаимодействия 2-хлорникотинонитрилов 1а-с с N-нуклеофилами, мы исследовали их реакции с азидом натрия. Оказалось, что и в реакциях с азидом натрия никотинонитрилы 1а-с ведут себя различно. Установлено, что 4,6-диметил-2-хлорникотинонитрил 1а реагирует с азидом натрия при нагревании в среде ДМФА при температуре 100 С в течение 2,5 ч (оптимальные условия). При этом из реакционного раствора выпадает осадок, который после выделения и очистки был идентифицирован нами как 5,7-диметил-8-цианотетразоло[1,5-а]пиридин 20 (схема 8). В ИК-спектре 5,7-диметил-8-цианотетразоло[1,5-я]пиридина 20 отсутствует полоса поглощения азидогруппы, следовательно после замещения атома хлора на азидогруппу происходит замыкание последней на эндоциклическии атом азота пиридина с образованием тетразольного цикла. Из-за частичного осмолення реакционной массы выход тетразолопириди-на 20 составил 58 %. Использование других растворителей в качестве реакци- онной среды с целью уменьшения осмолення (ацетонитрил, этанол, изопропа-нол, диоксан) к успеху не привело, из реакции выделялся исходный продукт 1а. 4,6-Диметил-2,5-дихлорникотинонитрил lb реагирует с азидом натрия также только в растворе ДМФА. При этом, проведение реакции при температурах выше 40 С приводит к полному осмоленню реакционной массы. Лучшие результаты получены при нагревании смеси исходных реагентов при температуре 40 С в течение 2 ч. В этом случае из реакции выделяется смесь 2-азидо 4,6-диметил-5-хлорникотинонитрила 21 и исходного соединения lb в соотношении 1:12 (по данным ЯМР Н-спектров), т. е. содержание целевого продукта составляет около 7,5 %. Более продолжительное нагревание уменьшает содержание целевого продукта 21 в результате увеличения осмолення. По всей видимости, 2-азидо 4,6-диметил-5-хлорникотинонитрил является весьма нестойким соединением, даже при температуре 40 С подвергается термической деструкции. При более низких температурах никотинонитрил lb с азидом натрия не взаимодействует. Смесь азид 21 + исходный нитрил lb трудно разделима. Методом ТСХ при использовании элюентов различной полярности не удалось получить даже расположенных близко отдельных пятен.
В спектре ЯМР Н смеси присутствуют сигналы протонов двух метальных групп исходного нитрила lb: 2,57 и 2,62 м. д. (4-Ме и 6-Ме соответственно). Метальные группы 2-азидоникотинонитрила 21 резонируют в более слабом поле: 2,75 (4-Ме) и 3,02 (6-Ме) м. д. В ИК-спектре смеси в области 2134 см"1 наблюдается слабая (из-за низкого содержания продукта) полоса поглощения, соответствующая валентным колебаниям связей азидогруппы. Это обстоятельство свидетельствует, что соединение 21 существует в виде азидопроизводного, а не в виде изомерного тетра-золопиридина, как в выше рассмотренном случае. В масс-спектре смеси пик молекулярного иона азида 21 (М+ 207) отсутствует, но содержится пик фрагмента 179 [207-N2]+ , которого нет в спектре исходного lb. Таким образом, 4,6-диметил-2,5-дихлорникотинонитрил lb взаимодействует с азидом натрия при температуре 40 С в среде ДМФА с образованием 2-азидо-4,6-диметил-5-хлорникотинонитрила 21, однако термическая нестабильность последнего не позволяет получить его с удовлетворительным выходом. 4-Метил-2,6-дихлорникотинонитрил 1с гладко реагирует с азидом натрия с образованием 2,6-диазидо-4-метилникотинонитрила 22 (схема 8). В растворе ДМФА реакция проходит при комнатной температуре за 6-8 часов с выходом 86 %.
В растворе ацетонитрила взаимодействие осуществляется при температуре кипения растворителя в течение 3 ч с 77 % выходом целевого продукта. Снижение температуры проведения реакции не приводит к получению моно-азидопроизводного, а приводит к неполному протеканию реакции. 2,6-Диазидо-4-метилникотинонитрил 22 представляет собой бесцветные блестящие кристаллы, быстро темнеющие на свету. При хранении в темноте остаётся бесцветным. 5,7-диметил-8-цианотетразоло[1,5-а]пиридин 20 - высокоплавкий бесцветный порошок, не изменяющий окраску при хранении на свету. Физико-химические константы и результаты элементного анализа соединений 20, 22 приведены в табл. 2.9, данные ЯМР Н и масс-спектрального анализа - в табл. 2.10, ИК-спектры - в экспериментальной части. ИК-спектр 2,6-диазидо-4-метилникотинонитрила 22 содержит две полосы поглощения азидогрупп при 2102 и 2132 см _1. В масс-спектрах соединений 20, 22 имеются пики молекулярных ионов , причём в спектре диазидопроизводного 22 он является максимальным. Направления фрагментации молекулярных ионов под действием электронного удара отображены в табл. 2.10. Далее, полученный 2,6-диазидо-4-метилникотинонитрил 22 мы исследовали в реакциях восстановления. В качестве восстановителей использовали StCI2 и цинковую пыль в уксусной кислоте.
При восстановлении двуххлористым оловом кипятили суспензию диазида 22, трёхкратного избытка SnCb в смеси этанола и конц. HCI в течение Зч. Реакционную смесь подщелачивали, после выделения и очистки получили целевой 2,6-диамино-4-метилникотинонитрил 23 с невысоким выходом 26 %. Для восстановления диазида 22 цинковой пылью, растворяли его в ледяной уксусной кислоте и к кипящему раствору маленькими порциями прибавляли цинковую пыль. Выход синтезированного этим методом 2,6-диамино-4-метилникотинонитрила 23 составил 30 %. 2,6-диамино-4-метилникотинонитрил 23 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в диоксане, ДМФА, ДМСО, не растворимое в воде и неполярных растворителях. Его физико-химические константы приведены в табл. 2.9, ЯМР !Н и масс-спектры - в табл. 2.10. В спектре ЯМР Н последнего два сигнала аминогрупп в виде уширенных синглетов с 8 = 6,12 и 6,37 м. д., отвечающие 2-NH2 и 6- NH2 соответственно. В масс-спектре присутствует пик молекулярного иона, имеющий интенсивность 100%. Кроме того, нами изучено взаимодействие 2,6-диазидо-4-метилникотино-нитрила 22 с трифенилфосфином. Реакцию проводили при комнатной температуре в растворе бензола. Трифенилфосфин вводили в реакционную массу небольшими порциями при интенсивном перемешивании. При этом наблюдалось бурное выделение азота. С помощью элементного анализа, ЯМР Н и масс-спектров (табл. 2.9, 2.10) установлено, что в реакцию вступает одна Ыз-группа, образуя сооветст-вующий моноиминофосфоран 24.
Биологическая активность синтезированных соединений
Изучение биологической активности синтезированных соединений (антидотной и рострегулирующей) проводили в лаборатории регуляторов роста растений во ВНИИ биологической защиты растений. Испытания на определение противомикробной активности проводили в отделе иммунологии Краснодарской научно-исследовательской ветеринарной станции. 2.7.1 Антидотная активность При изучении антидотных свойств синтезированных соединений особое внимание было уделено антидотной активности по отношению к гербициду гормонального типа действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоте (2,4-Д). По результатам первичной оценки составленны следущие представления об активности изучаемых классов соединений: М-{4,6-диметил-5-11 (1Н, метил)пиразоло[3,4-6]пиридил-3}-карбоксамиды снижают гербицидный эффект 2,4-Д на проростках подсолнечника на 36-54 % [150, 171] многие 4-метил-2-хлор-3-цианопиридил-6-гидразоны отличаются значительным антидотным эффектом (33-55 %) [151]; некоторые N-замещённые 3-циано-4,6-диметил-5-хлорпиридил-2-сульфониламиды проявляют антидотную активность на уровне 31-51% [172]; производные на основе 2-феноксизамещённых никотинонитрилов также отличаются значительным антидотным эффектом (37-46%). Данные по антидотной активности наиболее активных соединений представленны в табл. 2.22. Антидотная активность некоторых синтезированных соединений по отноше нию к 2,4-Д на проростках подсолнечника (числитель-гипокотиле, знаменатель- корень) Соединение Структурная формула Антидотный эффект (% к эталону) в концентрации вещества, % где Ах- антидотный эффект, %; А - вес зерна или длина гипокотиле (корня) в варианте применения гербицида и антидота;
В - вес зерна или длина гипокотиле (корня) в варианте применения гербицида; Особого внимания заслуживает впервые синтезированный нами 4-метил-2-хлор-6- [К2-(4-этоксибензилидено)-№ 1 -этил]гидразиноникотинонитрил (19с), который в полевых условиях на растениях подсолнечника проявляет достаточно высокую антидотную активность(33 %) по отношению к 2,4-Д (табл. 2.23) и может найти применение в качестве средства защиты подсолнечника против отрицательного воздействия гербицидов гормонального типа действия. Структурная формула Контроль, урожай, ц/га Гербицид (эталон) Гербицид + антидот Различия между вариантами достоверны при Р = 0,90 Данные первичной оценки рострегулирующих свойств синтезированных веществ позволяют констатировать, что некоторые представители представленных классов соединений обладают достаточно высокой ростстимулирующей активностью (табл. 2.24) [173]. Рострегулирующая активность синтезированных соединений на проростках подсолнечника сорта ВНИИМК 8883 (числитель-гипокотиле, знаменатель-корень) Соединение Структурная формула Рострегулирующая активность (% к контролю) в концентрации вещества, % Продолжение таблицы 2.24 Соединение Структурная формула Рострегулирующая активность (% к контролю) в концентрации вещества, % Различия между вариантами достоверны при Р = 0,90 Следует особо отметить, что 2-[Ы-(2-йодфенил)карбоксамидо]-3-амино- 4,6-диметилтиено[2,3-Ь]пиридин (29е) в условиях полевого мелкоделяночного опыта увеличивает урожайность подсолнечника на 16%, обеспечивая таким образом прибавку к урожаю на 3,8 ц/га (табл. 2.25). Таблица 2.25 Рострегулирующая активность 2-ЪГ-(2-йодфенил)карбоксамидо]-3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-Ь]пиридина на подсолнечнике в дозе 200 г/га Структурная формула Урожай, ц/га Прибавка к урожаю Различия между вариантами достоверны при Р = 0,90 На противомикробную активность был испытан ряд N-замещённых 4,6-диметил-5-11-3-цианопиридил-2-сульфониламидов. Испытания проводили методом серийных разведений в бульоне Хоттингера с использованием музейного штамма Е coli 1709 и St. aurens 209р. В качестве контроля использовали аналогичные разведения бензилпенициллина.
Результаты испытаний приведены в таблице 2.26 Таблица 2.26 Антимикробная активность N-замещённых 4,6-диметил-5-Я-3-цианопиридил-2-сульфониламидов Соединение Структурная формула Ингибирующие дозы Бензилпенициллин 62,5 1,56 В результате исследований установлено, что данный ряд соединений обладает слабо выраженной антимикробной активностью. Кроме того, у соединений 32е и 32g отмечена слабая фунгицидная активность: 0,5 % растворы давали задержку роста на среде Сабуро гриба Кандида. Таким образом, представленные в данной главе результаты подтверждают высказанные предположения, что впервые синтезированные нами соединения обладают разнообразной и высокой биологической активностью. Способ I. Смесь из 1,0 г (6,0 ммоль) 4,6-диметил-2-хлорникотинонитрила 1а, 1,2 г (24,0 ммоль) гидразингидрата и 20 мл этанола кипятят в течение 6-7 ч. После охлаждения реакционной массы осадок отфильтровывают, промывают спиртом, затем водой, высушивают. Получают 0,76 г (76%) целевого продукта 2а в виде кристаллов светло-жёлтого цвета (изопропанол). Соединение 2b получают аналогично, время нагревания 4,5-5 ч. Способ II. Смесь из 1,0 г (6,0 ммоль) 4,6-диметил-2- хлорникотинонитри-ла 1а, 1,44 г (24,0 ммоль) этилгидразина и 20 мл этанола кипятят в течении 5 ч. После охлаждения реакционной массы осадок отфильтровывают, промывают спиртом, затем водой, высушивают. Получают 0,68 г (70%) продукта 2а в виде кристаллов светло-жёлтого цвета (изопропанол). Соединение 2Ь получают аналогично, время нагревания 4 ч. 3-Амино-1,4,6-триметилпиразоло[3,4-]пиридин (За) Способ I. Суспензию из 2,0 г (12,0 ммоль) 4,6-диметил-2-хлор-никотино-нитрила 1а, 2,21 г (48,0 ммоль) метилгидразина и 30 мл этанола кипятят 3 ч. Реакционную массу упаривают до 1/4, остаток разбавляют 50 мл воды, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. После перекристаллизации из циклогексана получают 1,8 г (85%) целевого продукта За в виде бледно-жёлтых кристаллов. Соединение ЗЬ получают аналогично, время нагревания 1,5 ч. Способ II. Смесь 2,0 г (12,0 ммоль) 4,6-диметил-2-хлорникотинонит-рила 1а, 2,9 г (48,0 ммоль) 1,1 -диметилгидразина и 30 мл этанола кипятят 3 ч. После выделения и очистки как в способе I получают 1,7 г (80%) целевого продукта За.
Похожие диссертации на Синтез, свойства и биологическая активность производных 2-хлорникотинонитрилов
![Синтез и антимикробная активность некоторых производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-a]пиримидина](/i/i/4290/49450.png "Синтез и антимикробная активность некоторых производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-a]пиримидина Сангов Зафар Гулахмадович")