Введение к работе
Актуальность исследования. В настоящее время одной из актуальных задач тонкого органического синтеза в Казахстане является создание оригинальных отечественных фармакологически активных веществ Свыше 95% лекарственных препаратов на нашем фармацевтическом рынке имеют импортное происхождение, высокую цену, и не всегда хорошие потребительские качества В то же время в республике существует значительный научный и производственный потенциал, способный решить эти проблемы в недалеком будущем
В достаточной степени надежным путем создания новых биологически активных веществ, приводящим к ценным продуктам с высокой степенью вероятности, является модификация соединений, заведомо обладающих тем или иным видом биологической активности
Известно, что соединения ряда тиазола имеют огромное значение для фармацевтического производства, биохимии, техники, клинической и экспериментальной медицины
Синтез и химическая модификация новых производных 2-аминотиазола -трет-бутиловых эфиров амидофосфористой кислоты, фосфоновых кислот, их солей и эфиров является оправданным в прикладном и теоретическом плане научным исследованием, так как может привести к созданию новых фармакологически активных веществ широкого спектра действия, а также получению новых данных относительно взаимосвязи «строение - биоактивность» и «строение - реакционная способность»
Степень разработанности проблемы. Сведения о синтезе, строении и биологической активности фосфоршшрованных тиазолов имеются в работах таких отечественных и зарубежных авторов, как Л В Разводская, В В Негре-бецкий, Б С Драч, О П Лобанов, А Ф Прокофьева, N D Dawson, D Redmore, М Klotf, D Норре, Е Zwanenburg и другие
Однако, несмотря на огромное внимание, уделяемое данной проблематике, многие простые типы фосфорилированных производных тиазола, особенно содержащие атом трехвалентного фосфора, труднодоступны или вообще не получены Выявление общих закономерностей сложнопротекающих реакций, изучение факторов, обуславливающих реакционную способность полифункциональных систем, а также широкие возможности применения фосфорилированных производных тиазола обуславливают перспективность детального рассмотрения малоизученных аспектов данного научного направления
Связь работы с планом государственных научных программ.
Настоящая диссертационная работа является частью исследований, проводимых в КарГУ им Е А Букетова на кафедре органической химии и полимеров совместно с АО «НПЦ «Фитохимия» по теме «Синтез биологически активных эфиров амидофосфористой кислоты и фенолтерпеноидов Разработка полимерных лекарственных форм на основе природных соединений» (№ 224-Х-06)
Цель работы заключается в поиске и разработке путей целенаправленного синтеза новых биологически активных фосфорилированных производных 2-аминотиазола, а также в изучении их строения, реакционной способности, механизмов протекающих реакций и биологической активности
Научная новизна работы определяется тем, чго впервые на основе 2-амино-4-фенилтиазола и его производных получены трет-бутиловые эфиры амидофосфористой кислоты, установлено их строение и физико-химические свойства,
предложены механизмы реакций трет-бутиловых эфиров амидофосфористой кислоты с некоторыми электрофильными реагентами и изучены условия процесса, способствующие образованию продуктов реакции А Е Арбузова (характер реакционной среды, температура, природа электрофила),
изучены и выявлены особенности химической модификации синтезированных диэтиламидо-(4-фенилтиазолил-2-амидо)-ацетилфосфоната и диэтила-мидо-(4-фенилтиазолил-2-амидо)-бензоилфосфоната в условиях классической реакции Дарзана-Кляйзена, Абрамова, Манниха, Ганча, впервые получены тиазолилсодержащие фосфорилированные глицидные эфиры, окси-фосфонаты, фосфорилированные альдегиды, 2-амино-4-[диэтиламино-(4-фенилтиазолил-2)аминофосфорил]тиазол, представляющие определенный интерес в качестве синтонов и биологически активных веществ,
взаимодействием 2-амино-4-фенилтиазола и его функциональных производных с диалкилфосфитами, а также трет-бутилдиамидофосфитом синтезирован ряд новых фосфорорганических соединений, представляющих значительный интерес в качестве комплексонов,
исследована комплексообразующая способность синтезированных тиазолил-содержащих фосфорилированных альдегидов и методом спектрофото-метрического анализа впервые определен состав комплексов,
проведены первичные испытания ряда синтезированных соединений на ан-титрихофитозную активность Все испытуемые соединения показали среднюю активность в сравнении с эталонным антитрихофитозным препаратом «Антилишай»
Практическая значимость работы состоит в установлении возможности целенаправленного синтеза и химической модификации фосфорилированных производных тиазола на основе данных компьютерного биопрогнозирования В результате проведенных исследований осуществлен синтез 44 новых биологически активных фосфорилированных производных полифункциональных аминов, оптимизированы пути и условия их синтеза Среди соединений выявлены вещества, проявившие среднюю антитрихофитозную активность и рекомендованные для углубленного изучения
Получены новые данные о взаимосвязи структуры и биологической активности, реакционной способности и механизмов реакций новых фосфорилированных производных 2-аминотиазола, которые могут внести определенную ясность в решение ряда теоретических вопросов химии фосфорорганических соединений, а также могут широко применяться при проведении поисковых работ по конструированию новых веществ с практически полезными свойствами
На защиту выносятся следующие основные положения:
разработанные пути и оптимальные условия синтеза, установленные закономерности реакционной способности и механизмов реакций, а также особенности строения фосфорилированных производных 2-аминотиазола,
результаты целенаправленного синтеза веществ с практически полезными свойствами - комплексонов и комплексонатов металлов, а также результаты спектрофотометрического анализа их характеристик,
результаты испытаний на антитрихофитозную активность ряда синтезированных соединений
Апробация работы Основные результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на XLIII международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Россия, Новосибирск,
2005), международной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Е А Букетова (Караганды, 2005), VIII молодежной научной школе-конференции по органической химии (Россия, Казань, 2005), 1-м международном форуме (6-й международной конференции молодых ученых и студентов) «Актуальные проблемы современной науки» (Россия, Самара, 2005), XXIX научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава, аспирантов, магистрантов и студентов КарГУ им ЕА Букетова (Караганды, 2006), на III международной конференции по теоретической и экспериментальной химии (Караганды, 2006), IX молодежной научной школе-конференции по органической химии (Россия, Москва, 2006), на международной конференции молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов-2006» (Россия, Москва, 2006), на международной конференции «Химия, химическая технология и биотехнология» (Россия, Томск, 2006), 5-м Беремжановском международном съезде по химии (Алматы, 2007)
Публикации. По теме диссертационной работы опубликована 21 работа Личный вклад автора заключается в непосредственном выполнении экспериментальной части на всех этапах диссертационной работы, анализе и обсуждении полученных результатов
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, заключения, списка использованных источников и приложения Объем диссертации составляет 145 страниц машинописного текста, в том числе 38 рисунков и 6 таблиц Список использованных источников включает 175 наименований
Похожие диссертации на Синтез, химическая модификация и прогнозирование биологической активности фосфорилированных производных 2-аминотиазола
![Синтез и антимикробная активность некоторых производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-a]пиримидина](/i/i/4290/49450.png "Синтез и антимикробная активность некоторых производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-a]пиримидина Сангов Зафар Гулахмадович")