Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Аминоалкилфенолы как антиоксиданты (литературный обзор) . 11
1.1. Антиокислительные свойства алкилфенолов и алифатических аминов .11
1.1.1. Классификация ингибиторов свободно-радикального окисления... 11
1.1.2. Механизм действия фенольных антиоксидантов 13
1.2.1. Противоокислительные свойства алифатических аминов 18
1.2. Аминные производные алкилфенолов: способы получения 21
1.2.1. Способы синтеза 3,5-диал кил-4(2)-гидрокси бензил аминов 22
1.2.2. Способы получения со-(4-гидроксиарил)ал кил аминов 28
1.3. Практическое использование ю-(4-гидроксиарил)алкиламинов в качестве антиоксидантов 32
1.3.1. (4-Гидроксиарил)алкиламины как стабилизаторы органических материалов 33
1.3.2. Биологическая активность со-(4-гидр оксиарил)ал кил аминов и их солей 40
1.4. Заключение 44
Глава 2. Получение (4-гидроксиарил) алкиламинов 46
2.1. Исходные вещества и промежуточные продукты 47
2.2. Синтез третичных аминов на основе сй-(4-гидроксиарил)галогеналканов 51
2.2.1. Разработка способа синтеза М)К-диэтил-3-(3,35,-ди-трет-бутил-4' гидроксифенил)пропиламина 54
2.2.2. Синтез третичных аминов на основе (о-(4-гидроксиарил)галоген-алканов 59
2.3. Получение вторичных аминов на основе ю-(3',5'-ди-трет-бутил- 4,-гидроксифенил)хлоралканов 67
2.3.1. Синтез К-алкил-ю-(3,)5,-ди-трет-бутил-4,-гидроксифенил)алкил-аминов 67
2.3.2. Получение К-(3-гадроксипропил)-3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропиламина 69
2.4. Получение первичных аминов на основе (й-(3',5'-ди-трет-бутил-4' гидроксифенил)бромалканов 73
2.5. Получение N,N-диметил-3,5-диалкил-4(2)-гидроксибензиламинов 75
2.6. Заключение 77
Глава 3. Химические свойства ш-(4-гидроксиарил)алкиламинов 79
3.1. Взаимодействие ш-(4-гидроксиарил)алкиламинов с галогеноводород-ными кислотами 79
3.1.1. Синтез галогенидов о-(4-гидроксиарил)алкиламмония 79
3.1.2. Взаимодействие Ы-диметил-3-5Чци-трет-бутил-4'-гидрокси- фенил)пропиламина с бромистоводородной кислотой 83
3.2. Взаимодействие Ы-диалкил-(й-(4-гидроксиарил)пропиламинов с йодоэтаном 85
3.3. Окисление Ы-диалкил-со-СЗ'^'-ди-трет-бутил^'-гидроксифенил)-алкиламинов гидропероксидами 87
3.4. Взаимодействие Ы,Ы-диметил-3,5-диалкил-4-(2)-гидроксибензил-аминов с додекантиолом 93
3.5. Заключение 97
Глава 4. Исследование антиоксидантнои активности синтезированных соединений 98
4.1. Определение констант скорости взаимодействия синтезированных соединений с пероксидными радикалами 98
4.2. Исследование брутто-ингабируїощей активности синтезированных соединений 109
4.3. Заключение 119
Глава 5. Экспериментальная часть 121
Выводы 161
Литература 163
Приложения 183
- (4-Гидроксиарил)алкиламины как стабилизаторы органических материалов
- Разработка способа синтеза М)К-диэтил-3-(3,35,-ди-трет-бутил-4' гидроксифенил)пропиламина
- Взаимодействие Ы-диметил-3-5Чци-трет-бутил-4'-гидрокси- фенил)пропиламина с бромистоводородной кислотой
- Определение констант скорости взаимодействия синтезированных соединений с пероксидными радикалами
Введение к работе
Актуальность работы. Для предотвращения процессов свободно-радикалыюго окисления различных органических материалов на практике широко используются добавки специальных веществ - ингибиторов или антиоксидантов. В течение многих лет антиоксиданты применяют для продления срока службы и улучшения эксплутационных качеств полимерных и горюче-смазочных материалов, предотвращения окислительной порчи пищевых продуктов, жирорастворимых витаминов, кормов и косметических средств, а в последние годы - и в качестве средств профилактики и лечения заболеваний, сопряженных с развитием окислительного стресса.
Практическое значение имеют ингибиторы, обрывающие цепи окисления при реакции с пероксидными радикалами (фенолы, ароматические амины), и ингибиторы, разрушающие гидропероксиды (серо-, азот-, фосфорсодержащие органические соединения). В настоящее время существует два основных подхода в повышении эффективности ингибиторов: один из них - это создание многокомпонентных смесевых композиций антиоксидантов разных типов. Данный подход преобладает среди исследователей, особенно производственников.
Другой, более перспективный, на наш взгляд, подход связан с созданием полифункциональных антиоксидантов, молекулы которых содержат комбинации нескольких реакционных центров, ингибирующих процесс окисления по разным механизмам. Такие соединения вследствие внутримолекулярных синергических эффектов могут значительно превосходить по эффективности, как монофункциональные антиоксиданты, так и их смесевые композиции.
Расширяющиеся области применения и увеличивающиеся объемы производства антиоксидантов повышают требования, предъявляемые к ним, требуют быстрого обновления и расширения ассортимента, поиска новых структур с более высокой ингибирующей активностью. В то же время, анализ мирового состояния производства антиоксидантов за последние 25-30 лет показывает, что принципиально новых структур на рынке антиоксидантов не появилось.
Известно, что среди азотсодержащих соединений, в качестве практических антиоксидантов находят применение пространственно-затрудненные аминоалкил-фенолы, а также алифатические амины в составе смесевых композиций,
По патентным данным аминоалкилфенолы могут быть использованы в качестве стабилизаторов полимерных материалов, каучуков, смазочных масел, дизельного и реактивного топлив. Кроме этого, аминоалкилфенолы, а также их соли, характеризующиеся гидрофильными свойствами, обладают широким спектром биологической активности, в частности, проявляют радиозащитные, противовоспалительные, антиревматические, антиаллергические, антидиабетические и др. свойства.
Среди аминоалкилфенолов в качестве практических антиоксидантов широкое распространение получили только соединения, имеющие в «ара-заместителе третичную аминогруппу, отделенную от ароматического кольца одним метилено-вым звеном. Получение аминоалкилфенолов такого типа чаще всего проводят по реакции Манниха аминоалкилированием диалкилфенолов, которая достаточно проста в экспериментальном воплощении и позволяет получать азотсодержащие производные пространствеїшо-затрудігенных фенолов с хорошими выходами. В частности, таким образом получают М,К-диметил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-бензил)амин, который является промышленным продуктом, и выпускается рядом фирм с различными торговыми наименованиями (в России — «Агидол-3», Стерли-тамакский нефтехимический завод).
По патентным данным способы получения аминоалкилфенолов другого строения, у которых азотсодержащая группа удалена от ароматического кольца более чем на одну метиленовую группу, многостадийны и трудоемки, что, по-видимому, ограничивает возможности их широкого исследования и применения. В силу этого в литературе описано сравнительно мало таких соединений и практически отсутствуют работы, в которых проведены сравнительные исследования анти-оксидантной активности во взаимосвязи со структурой. Отсутствие таких данных не позволяет осуществлять направленный поиск новых высокоэффективных анти-оксидантов и биологически активных веществ среди соединений названного класса.
После разработки эффективных методов получения о)-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)алканолов и их превращения в со-(4-гидроксиарил)галогеналканы открылись перспективы для синтеза на основе последних структурно-взаимосвязанных рядов аминов, различающихся пространственным экранировани-
ем фенольной ОН-группы, длиной пара-апкильнон цепи, разделяющей азотсодержащий и арильный фрагменты, строением азотсодержащего фрагмента и последующего изучения на их примере влияния структурных факторов на противоокис-лительныс свойства аминоалкилфенолов.
В связи с этим, целью настоящей работы явился синтез структурно-взаимосвязанных рядов аминных производных на основе о)-(4-гидрокси-арил)галогеналканов и исследование ингибирующей активности полученных соединений во взаимосвязи со структурой в различных модельных системах.
В процессе выполнения работы предполагалось решить следующие задачи :
Отработать удобные и эффективные методы получения третичных, вторичных и первичных аминов на основе и-[4-гидроксиарил]галогеналканов. С использованием данных методов синтезировать амины и их водорастворимые производные различного строения.
Изучить некоторые свойства ряда синтезированных соединений: взаимодействие с галогеноводородными кислотами, галогеналканами, гидропероксидами, ал кантиолами.
Определить для синтезированных аминоалкилфенолов и соответствующих им хлороводородных солей константы скорости взаимодействия с пероксид-ными радикалами ку в модельных реакциях инициированного окисления кумола, стирола и метилолеата.
Исследовать брутто-ингибирующую активность аминоалкилфенолов в отношении термического автоокисления предельных углеводородных (полиэтилена и гексадекана) и липидных (лярда и метилолеата) субстратов и выявить среди них наиболее эффективные ингибиторы свободно-радикального окисления.
Научная новизна. Изучено влияние различных факторов на выход третичных аминов в реакции 3-(3',5-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)-1-хлорпропана с д нал кил аминами и предложен новый эффективный метод получения Ы,К-диалкил-(4-гидроксиарил)алкиламинов. Данный метод позволил получить соединения, различающиеся степенью пространственной экранироваиности фенольной ОН-группы, длиной иора-алкилыюй цепи, строением алкильных заместителей у третичного атома азота, а таюке имеющие в пара-положении ароматического кольца дополнительно атом бивалентной серы с высоким выходом до 95%.
Показана возможность использования (4-гидроксиарил)галогеналканов для получения соответствующих первичных (фталимидным синтезом) и вторичных аминов (взаимодействием с первичными аминами).
На основе синтезированных аминов, представляющих из себя жирорастворимые соединения, получен широкий круг водорастворимых антиоксидантов -первичных, вторичных, третичных и четвертичных аммонийных солей (галогени-дов).
На примере Ы,Ы-диметил-3-(3 ',5 -ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)пропил-амина впервые проведено кислотно-катализируемое де-трет-бутилирование пара-аминоалкилзамещенного 2,6-ди-трет-бутилфенола. Предложен эффективный способ получения бромидов К,Ы-диалкил-(й-(4-гидроксифенил)алкиламмопия из соответствующих ди-трет-бутилзамещенных аминоал кил фенолов.
Показано, что окисление третичных аминов гидропероксидами (перекись водорода, гидроперекись кумола) протекает по атому азота, а при дополнительном наличии в молекуле сульфидного фрагмента - первоначально по атому бивалентной серы. Получены и охарактеризованы продукты первичного окисления - N-оксиды М,Ы-диалкш1-3-(3 ',5 -ди-трет-бутил-4 '-гидр оксифенил)пр опил аминов и Н,Ы-диметил-2-[3-(3',5'-ди-ш/7ет-бутил-4-гидроксифенил)пропилсульфинил]этил-амин.
На основе диалкилфенолов через соответствующие КД^-диметил-гидроксибенз ил амины получен структурно-связанный ряд алкилзамещенных додс-цил-4-(2)-гидроксибензилсульфидов, в том числе новых, не описанных ранее в литературе.
В целом, при выполнении данного исследования было синтезировано более 100 соединений, большинство из которых получены и охарактеризованы впервые.
Впервые проведено системное исследование противоокислительной активности со-(4-гидроксиарил)ал кил аминов и хлоридов со-(4-гидрокси ар ил)ал кил-аммония во взаимосвязи со строением в 7 модельных системах.
В результате изучения реакционной способности со-(4-гидроксиарил)-алкиламинов и хлоридов ю-(4-гидр оксиарил )ал кил аммония в отношении перок-сидных радикалов кумола, стирола и метилолеата показано, что алкиламинные группы (-NMe3, -NEt2, -NPr2, -NHMe, -NH2), удаленные от ароматического ядра на
1-4 атома углерода, а соответствующие алкиламмонийиые группы - на 2-4 атома углерода, не оказывают влияния на величину константы скорости ку, которая вследствие этого имеет такие же значения, как и у монофункциональных антиокси-дантов и зависит только от числа и строения орто-заместителей. В тоже время соли гидроксибензилалкиламмония, при всех изученных вариантах орто-замещения характеризуются более низкими значениями константы скорости к7.
Установлено, что высокая брутто-ингибиругощая активность со-(4-гидрок-сиарил)алкиламинов при окислении предельных углеводородных (полиэтилена, гексадекана) и липидных (лярда, метилолеата) субстратов обусловлена бифункциональным механизмом их антиокислительного действия, а в случае окисления лярда доказано, что антиоксидантная активность данных соединений повышается также за счет наличия эффекта внутримолекулярного синергизма. Среди исследованных соединений наиболее эффективными ингибиторами окисления названных субстратов являются М,М-диметил-о)-(3 ',5 -ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)алкил-амины, при этом наиболее высокую ингибирующую активность они проявляют при окислении липидов.
Практическая значимость. Разработана эффективная методика синтеза третичных аминов на основе со-(4-гидроксиарил)галогеналканов. На примере N,N-диметил-3-(3',5-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропиламина данная методика успешно апробирована в условиях автоклавного отделения Опытного химического производства НИОХ СО РАН. Предложенный метод может найти применение для получения третичных аминов другого строения.
Выявленные закономерности взаимосвязи структуры и антиоксидантной активности в рядах синтезированных азотсодержащих алкилфенолов могут быть использованы при создании новых структур высокоэффективных полифункциональных антиоксидантов.
Ряд синтезированных соединений, вследствие выраженного бифункционального механизма антиокислительного действия и эффекта внутреннего синергизма, существенно превосходят по эффективности, используемые в промышленности аналоги, и могут найти применение в качестве антиоксидантов для различных органических субстратов, прежде всего липидосодержащих продуктов.
Биологическая активность синтезированных соединений изучалась в НЦ клинической и экспериментальной медицины, НИИ терапии, а также в НИИ клинической иммунологии СО РАМН, Проведенные исследования ряда со-(4-гидроксиарил)ал кил аминов и их галогеноводородных солей показали, что они проявляют выраженную гепатопротекторную активность, а также потенциально обладают противоспалительными и антиатерогенными свойствами.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на III и IV Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2001, 2003), на национально-практических конференциях с международным участием «Свободные радикалы, аптиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, 2001, 2003, 2005), на международной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), на VI международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2002), па IV международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и крем-нийорганических соединений «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург, 2002), на V, VI, VII молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2002; Новосибирск, 2003; Екатеринбург, 2004), на XL, XLII, XLIII международных научных студенческих конференциях «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2002, 2004, 2005), на ежегодных научно-практических конференциях преподавателей НГПУ, «Днях науки ИЕСЭН» (Новосибирск, 2005).
Публикации. Основное содержание диссертационной работы отражено в 32 публикациях (9 статей и 23 тезисов).
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав (литературный обзор, три главы обсуждения собственных исследований и экспериментальная часть), выводов, списка цитируемой литературы (230 наименований) и приложений. Общий объем диссертации без списка литературы и приложений 162 страницы, она иллюстрирована 24 таблицами и 19 рисунками.
Диссертационная работа проводилась в рамках комплексной университетской темы «Синтез и исследование полифункциональных фенольных антиоксидап-тов» (№ гос. per. 01.200.209186), в соответствии с договором научно-исследо-
вательских работ с НИОХ СО РАН «Исследование иигибиругощего влияния ами-ноал кил фенолов на окисление липидных субстратов» (№ 2-05, 2004-2005).
Работа была поддержана Российским фондом фундаментальных исследований - грант «Исследование антиоксидантного действия пара-функциональных производных фенолов» (№ 01-04-49306, 2001-2003 гг.) и Международным центром дифракционных данных (International Centre for Diffraction Data, USA) - гранты «Organic substances and oxides» (№ 03-01, 2003- 2004 гг.) и «Antioxidants and other substances» (№ 03-01, 2004-2005 гг.).
Автор выражает искреннюю благодарность за помощь, оказанную при проведении данной работы, своим коллегам Терах Е.И., Кандалинцевой Н.В., Гороху Е.А., Маркову А.Ф., Пинко П.И., Илюсизову В.А., Никулиной В.В., Зайцевой О.Л., Бойко М.А., Хомченко А.С., Барышниковой О.Л., Скоробогатову А.А., Гроссу М.А., Клесву А.В., Ивановой А.С, Куприной Т.С., Панферову М.А., сотрудникам НИОХ СО РАН Шакирову М.М., Родионову В.И., Гатилову Ю.В., Фадеевой В.П., Зибаревой И.В., Филатовой Л.С, а также Стоянову Е.С. (Институт катализа СО РАН), Душкину М.И. (НИИ клинической иммунологии СО РАМН), Шварц Я.Ш. (НИИ терапии СО РАМН), Меныциковой Е.Б, Зенкову Н.К.(НЦ клинической и экспериментальной медицины СО РАМН) и Российскому фонду фундаментальных исследований за доступ к базам данных STN International (грант 00-03-32721) через Новосибирский центр STN в НИОХ СО РАН.
(4-Гидроксиарил)алкиламины как стабилизаторы органических материалов
Показана возможность использования (4-гидроксиарил)галогеналканов для получения соответствующих первичных (фталимидным синтезом) и вторичных аминов (взаимодействием с первичными аминами).
На основе синтезированных аминов, представляющих из себя жирорастворимые соединения, получен широкий круг водорастворимых антиоксидантов -первичных, вторичных, третичных и четвертичных аммонийных солей (галогени-дов).
На примере Ы,Ы-диметил-3-(3 ,5 -ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)пропил-амина впервые проведено кислотно-катализируемое де-трет-бутилирование пара-аминоалкилзамещенного 2,6-ди-трет-бутилфенола. Предложен эффективный способ получения бромидов К,Ы-диалкил-(й-(4-гидроксифенил)алкиламмопия из соответствующих ди-трет-бутилзамещенных аминоал кил фенолов.
Показано, что окисление третичных аминов гидропероксидами (перекись водорода, гидроперекись кумола) протекает по атому азота, а при дополнительном наличии в молекуле сульфидного фрагмента - первоначально по атому бивалентной серы. Получены и охарактеризованы продукты первичного окисления - N-оксиды М,Ы-диалкш1-3-(3 ,5 -ди-трет-бутил-4 -гидр оксифенил)пр опил аминов и Н,Ы-диметил-2-[3-(3 ,5 -ди-ш/7ет-бутил-4-гидроксифенил)пропилсульфинил]этил-амин. На основе диалкилфенолов через соответствующие КД -диметил-гидроксибенз ил амины получен структурно-связанный ряд алкилзамещенных додс-цил-4-(2)-гидроксибензилсульфидов, в том числе новых, не описанных ранее в литературе. В целом, при выполнении данного исследования было синтезировано более 100 соединений, большинство из которых получены и охарактеризованы впервые. Впервые проведено системное исследование противоокислительной активности со-(4-гидроксиарил)ал кил аминов и хлоридов со-(4-гидрокси ар ил)ал кил-аммония во взаимосвязи со строением в 7 модельных системах. В результате изучения реакционной способности со-(4-гидроксиарил)-алкиламинов и хлоридов ю-(4-гидр оксиарил )ал кил аммония в отношении перок-сидных радикалов кумола, стирола и метилолеата показано, что алкиламинные группы (-NMe3, -NEt2, -NPr2, -NHMe, -NH2), удаленные от ароматического ядра на 1-4 атома углерода, а соответствующие алкиламмонийиые группы - на 2-4 атома углерода, не оказывают влияния на величину константы скорости ку, которая вследствие этого имеет такие же значения, как и у монофункциональных антиокси-дантов и зависит только от числа и строения орто-заместителей. В тоже время соли гидроксибензилалкиламмония, при всех изученных вариантах орто-замещения характеризуются более низкими значениями константы скорости к7. Установлено, что высокая брутто-ингибиругощая активность со-(4-гидрок-сиарил)алкиламинов при окислении предельных углеводородных (полиэтилена, гексадекана) и липидных (лярда, метилолеата) субстратов обусловлена бифункциональным механизмом их антиокислительного действия, а в случае окисления лярда доказано, что антиоксидантная активность данных соединений повышается также за счет наличия эффекта внутримолекулярного синергизма. Среди исследованных соединений наиболее эффективными ингибиторами окисления названных субстратов являются М,М-диметил-о)-(3 ,5 -ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)алкил-амины, при этом наиболее высокую ингибирующую активность они проявляют при окислении липидов. Практическая значимость. Разработана эффективная методика синтеза третичных аминов на основе со-(4-гидроксиарил)галогеналканов. На примере N,N-диметил-3-(3 ,5-ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)пропиламина данная методика успешно апробирована в условиях автоклавного отделения Опытного химического производства НИОХ СО РАН. Предложенный метод может найти применение для получения третичных аминов другого строения. Выявленные закономерности взаимосвязи структуры и антиоксидантной активности в рядах синтезированных азотсодержащих алкилфенолов могут быть использованы при создании новых структур высокоэффективных полифункциональных антиоксидантов. Ряд синтезированных соединений, вследствие выраженного бифункционального механизма антиокислительного действия и эффекта внутреннего синергизма, существенно превосходят по эффективности, используемые в промышленности аналоги, и могут найти применение в качестве антиоксидантов для различных органических субстратов, прежде всего липидосодержащих продуктов. Биологическая активность синтезированных соединений изучалась в НЦ клинической и экспериментальной медицины, НИИ терапии, а также в НИИ клинической иммунологии СО РАМН, Проведенные исследования ряда со-(4-гидроксиарил)ал кил аминов и их галогеноводородных солей показали, что они проявляют выраженную гепатопротекторную активность, а также потенциально обладают противоспалительными и антиатерогенными свойствами.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на III и IV Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2001, 2003), на национально-практических конференциях с международным участием «Свободные радикалы, аптиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, 2001, 2003, 2005), на международной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), на VI международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2002), па IV международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и крем-нийорганических соединений «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург, 2002), на V, VI, VII молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2002; Новосибирск, 2003; Екатеринбург, 2004), на XL, XLII, XLIII международных научных студенческих конференциях «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2002, 2004, 2005), на ежегодных научно-практических конференциях преподавателей НГПУ, «Днях науки ИЕСЭН» (Новосибирск, 2005).
Публикации. Основное содержание диссертационной работы отражено в 32 публикациях (9 статей и 23 тезисов).
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав (литературный обзор, три главы обсуждения собственных исследований и экспериментальная часть), выводов, списка цитируемой литературы (230 наименований) и приложений. Общий объем диссертации без списка литературы и приложений 162 страницы, она иллюстрирована 24 таблицами и 19 рисунками.
Разработка способа синтеза М)К-диэтил-3-(3,35,-ди-трет-бутил-4' гидроксифенил)пропиламина
При достаточно большой концентрации 02 в реакционной среде (уже на воздухе при атмосферном давлении) справедливо соотношение [R02«] » [R ], в этом случае главным путем обрыва цепей является реакция (6) [9]. Из схемы 1 следует, что ингибирование процесса окисления может быть достигнуто путем инактивации свободных радикалов или (и) посредством предотвращения разветвления цепей окисления. В этой связи по механизму антиокислительного действия антиоксиданты подразделяет на следующие группы [12]: I. Антиоксиданты, обрывающие цепи окисления по реакции с пероксид-ными радикалами. К таковым относятся ароматические соединения с относительно слабыми связями 0-Н, N-H, S-H (фенолы, нафтолы, ариламины, тиофенолы и пр.). II. Антиоксиданты, обрывающие цепи окисления по реакции с алкильными радикалами. Это такие соединения, как хиноны, иминохиноны, метиленхиноны, стабильные нитроксильные радикалы. Они эффективно ингибируют окисление, развивающееся в условиях низкого парциального давления кислорода. III. Противопероксидные антиоксиданти - соединения, реагирующие с гидропероксидами без образования свободных радикалов: сульфиды, фосфиты, ар-сениты, тиофосфиты, карбаматы, тиокарбаматы и металлокомплексы. Реакции таких антиоксидантов с гидропероксидами протекают в стехиометрических соотношениях (сульфиды, фосфиты) или каталитически (металлокомплексы, сульфокис-лоты). IV. Металл-дезактивирующие антиоксид анты. Это бифункциональные соединения (диамины, гидроксикислоты и др.), хелатирующие катионы металлов переменной валентности, и тем самым предотвращающие разложение гидроперок-сидов с образованием свободных радикалов. V. Антиоксиданти с мультиплетной активностью. Окисление некоторых субстратов, таких как спирты и алифатические амины, протекает с образованием пероксидных радикалов с двойственной окислительно-восстановительной активностью. В таких системах ингибиторы регенерируют в реакциях обрыва цепей, т.е. обрыв цепей окисления протекает как каталитический процесс и одна молекула антиоксиданти множество раз участвует в реакциях обрыва цепей окисления. К антиоксидантам с мультиплетной активностью относятся ароматические амины, нитроксильные радикалы и соединения металлов переменной валентности. VI. Ингибиторы с комбинированным действием (полифункциональные ан-тиоксиданты). Антиоксиданты такого рода содержат в молекуле несколько функциональных групп, ингибирующих окислительный процесс по различным механизмам. Эффективность таких ингибиторов существенно возрастает благодаря си-нергическим эффектам.
Среди практических ингибиторов в настоящее время наиболее широкое распространение получили алкилированные фенолы, прежде всего 2,6-ди-трет-бутилзамещенные (пространственно-затрудненные, ПЗФ), что обусловлено сравнительной простотой их производства и комплексом ценных качеств: способностью эффективно ингибировать окислительную деструкцию широкого спектра углево-дородных субстратов (от полимеров до липидов), малой токсичностью (что позволяет применять их для стабилизации пищевых продуктов и материалов бытового назначения), возможностью изменять их свойства в широких пределах варьированием заместителей [9, 13]. Производные ПЗФ проявляют и биологическую активность, в том числе противоопухолевые, радиозащитные и антимутагениые свойства [13], отдельные представители этого класса - 2,6-ди-трет-бутил-4-метшіфенол (ио-нол, дибунол) и 2,2-бис-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтио)пропан (пробукол, липомал) - используются в качестве лекарственных препаратов [14]. Примечательно, что природные токоферолы, играющие ключевую роль в системе антиокси-дантной защиты живых организмов, также представляют собой алкилзамещенные фенолы [15, 16].
Главным действующим началом фенольных антиоксидантов (ФАО), обеспечивающим их способность тормозить свободно-радикальное окисление органических субстратов, является гидроксильная группа, присоединенная к ароматическому ядру. Взаимодействие ФАО с пероксидными радикалами окисляющегося субстрата - принципиальная реакция, определяющая способность фенольных соединений (АгОН) тормозить цепное окисление:
ArOH+ R02 - ArO + ROOH (7) В данной реакции не наблюдается исчезновения свободной валентности, а имеет место только замена пероксидного радикала на феноксильный, однако при этом достигается эффект ингибирования, обусловленный высокой стабильностью АгО, который практически не участвует в реакциях продолжения цепей окисления.
Высокая стабильность радикалов, образуемых молекулами ФАО, обусловлена комплексом термодинамических и кинетических факторов [17]. Термодинамическая стабильность феноксильных радикалов подразумевает низкую энергию их образования и связана с делокализацией спиновой (электронной) плотности неспа-ренного электрона. Причем чем больше степень делокализации, тем устойчивее радикал и меньше энергия его образования.
Значения спиновой плотности в незамещенном феноксиле и радикале 2,4,6-три-трет-бутилфенола вычисленные из экспериментально определенных констант сверхтонкого взаимодействия (ЭПР-спектры) свидетельствуют, что в обеих частицах в наибольшей степени спиновая плотность концентрируется в иара-положении фенольного кольца [9]:
Степень смещения плотности неспаренного электрона с атома кислорода на ароматическое кольцо выше в случае три-трет-бутилфенольного радикала. Эти данные хорошо согласуются со значениями энергии гомолитическои диссоциации связи АтО-Н, которая в феноле составляет 88.3 ккал/моль, а в алкилированных фенолах на 5-11 ккал меньше [9].
Кинетическая стабильность фенольных радикалов обусловлена их структурными особенностями, и прежде всего - пространственным экранированием радикального центра, в результате чего они часто оказываются малореакционноспособ-ными по отношению к другим радикалам или молекулам. В общем случае, вследствие особенностей распределения спиновой плотности кинетически устойчивыми (долгоживущими) являются феноксильные радикалы, имеющие алкильные заместители в орто- и дара-положениях фенольного кольца, при этом с увеличением пространственного объёма заместителей (особенно в opmo-положениях) кинетическая устойчивость феноксилов возрастает.
Взаимодействие Ы-диметил-3-5Чци-трет-бутил-4'-гидрокси- фенил)пропиламина с бромистоводородной кислотой
Среди о)-(4-гидроксиарил)ал кил аминов в качестве практических антиокси-дантов чаще других используются соединения бензильного типа как более доступные и дешевые в производстве. Так, Ы -диметил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-бензил)амин (I) под торговыми названиями Ethyl Antioxidant 703, AN-3 (Ethyl Сотр.), Ethanox703 (Albemarle Corp.), Vanox 1290, Isonox 129, Агидол 3 (Стерли-тамакский нефтехимический завод) выпускается как коммерческий антиоксидант для стабилизации виниловых полибутадиенов, неокрашивающий термостабилизатор резин, ингибитор окисления бензина и дизельного топлива, высокоэффективный ингибитор в технологических процессах выделения стирола и бутадиена [79-82].
По патентным данным структурные аналоги амина (I) - моно- и биядерные 3,5-диалкил-4-гидроксибензиламины (XV, XVI): являются высокоэффективными антиоксидантами различных полимерных материалов: полиэтилена, полистирола, полиизобутилена, полибутадиена, натурального каучука, полиэфиров, полиамидов, в том числе материалов, предназначенных для производства товаров бытового назначения (различных волокон, пленок, бутылок и контейнеров для хранения пищи и воды) [79, 83-85]; могут быть использованы для стабилизации легкоокисляемых смазочных, трансформаторных, турбинных масел [43]. Добавки оснований Манниха в смазочные и моторные масла снижают трение рабочих частей машин, улучшают противоокислительные и противорадикальные свойства применяемых масел [86].
К,М-Диметил-(4-гидроксибензил)амины, содержащие в орто-положениях относительно ОН-группы трет-бутильные или метильные заместители катализируют процессы вулканизации резины, продлевают время ее изнашивания; используются в качестве неокрашивающихся стабилизаторов для белых и цветных резин на основе каучуков общего назначения и латексов [87, 88], а также для стабилизации металлорганических комплексов, добавляемых в дизельное топливо [89].
Наряду с бензильными соединениями широко патентуются на различные виды ингибирующей активности и {0-(3,5,-ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)алкил-амины и их производные. Так, К,К-диметил-2-(3 ,5 -ди-трет-бутил-4 -гидрокси-фенил)этиламин запатентован как ингибитор полимеризации стирола [90].
В патенте [91] отмечается, что многие ингибиторы, используемые для стабилизации различных материалов от окислительной деградации, включая вторичные и третичные 3,5-диалкил-4-гидроксибензиламииы, имеют ограниченное применение в смазочных материалах и других маслах, вследствие недостаточной растворимости в них. В этой связи авторы предлагают бис- и трис-гидрокси-арилэтил(пропил)амины (XVTI-XVIII) как низколетучие, высокотермостабильпые и хорошо растворимые антиоксиданты для топлив и масел, а также полиэтилена и Другой проблемой, возникающей при стабилизации полимерных материалов противоокислительными добавками, является улетучивание ингибитора из полимера в процессе его температурной обработки или вымывание при контакте полимера с растворителями, маслами, детергентами. Присутствие аминогруппы в молекуле оа-(4-гидроксиарил)алкиламинов позволяет использовать их как «немигрирующие» стабилизаторы. Так, первичные о-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-алкиламины непосредственно подшиваются к полимерам, содержащим ангидридные группы (сополимеры малеинового ангидрида и стирола, малеинового ангидрида и а-олефинов, малеинового ангидрида и алкилвиниловых эфиров, полиолефины, модифицированные малеиновым ангидридом и т.п.) [92] или в виде амидов полуфункциональных карбоновых кислот встраиваются в полимер в процессе полимеризации (поликонденсации) [93,94]. Синтез биядерных амидов (XIX), (XX) на основе 1,1-диметил-2-(3\5 -ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)этиламипа позволил получить антиоксиданты повышенной молекулярной массы, а, соответственно, и меньшей летучести для стабилизации полиамида и полипропилена [95]:
По реакциям со-(3 , 5 р-ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)ал кил аминов с циа-нурхлоридом [96], «ара-анилинами [97], бензоилизотиоцианатом [98], замещенными гидразинкарбоксилатами [99], гетероциклическими соединениями [100], сополимерами N-винилпирролидона [101, 102] также были получены термо-и свето-стабилизаторы с новыми свойствами.
В рамках настоящей диссертационной работы особый интерес представляют исследования, посвященные изучению зависимости ингибирующей активности о -(4-гидроксиарил)алкиламинов от их строения. К сожалению, сведения такого рода весьма немногочисленны и разрознены.
Для ряда производных 3,5-диалкил-4-гидроксибензильного типа, включая первичные амины, Е.Б. Бурлаковой и Н.Г. Храповой были определены значения константы скорости взаимодействия с пероксидными радикалами этилбензола ку [103]. Показано (табл. 1), что в рядах ор/ио-дизамещениых гидроксибензиламинов, -цианидов и -карбоновых кислот самыми низкими величинами ку обладают ди-трет-бутилзамещенные соединения. Уменьшение степени пространственного экранирования приводит к увеличению реакционной способности фенолов в реакции (7), наиболее активными являются дициклогексилзамещенные соединения. Из сопоставления величин к7 исследованных соединений и ионола, для которого по данным авторов ку составляет 2.5-104 М-1 , следует, что введение в пара-заместитель аминной группы в отличие от групп CN и СООН не приводит снижению величины ку. В работе Ф.А. Кулиева с соавт. [56] представлено сравнительное исследование антирадикальной активности бензиламина (I) и его N,N-nii3Ti ui- и дифенилза-мещенных аналогов при окислении этилбепзола. Показано (табл.2), что названные соединения характеризуются сходными значениями константы скорости взаимодействия с пероксидными радикалами к7, близкими к таковым для других ПЗФ. Большее значение стехиометрического коэффициента ингибирования для дифе-нилзамещенного амина авторы связывают с возможностью превращения продуктов его окисления в дифениламин или другое производное, обладающее выраженной антиокислительной активностью.
В работе [52] проведено исследование антиокислительных свойств ряда оснований Манниха, полученных на основе 2,6-ди-а-метил бензил фенола и соответствующего бензилового спирта, при окислении вазелинового масла при 200 С (табл. 3).
Определение констант скорости взаимодействия синтезированных соединений с пероксидными радикалами
Установлено, что антиоксидантная активность соединений такого типа зависит как от количества пространственно-экранированных фенольных фрагментов, так и от конформационного состояния макромолекул в растворе и гидролитической устойчивости связи полимер-антиоксидант. Изучение биологической активности азотсодержащих полимерных производных 2,6-ди-трет-бутил фенолов позволяет считать их перспективными антимутагенами [117, 118].
Широко известны также радиозащитные и противоопухолевые свойства ш-(4-гидроксиарил)алкиламинов [119-121]. Данные, полученные в работах российских ученых [13, 122], указывают на перспективное применение солей первичных аминов в качестве радиозащитных средств. Кроме того, установлено, что хлористоводородные соли (XXV) обладают противоопухолевой, противолучевой активностью, а также, как показали эксперименты токсикологического исследования, эти соединения обладают ярко выраженной избирательностью между терапевтической и токсической дозами:Молекулярный механизм противоопухолевого действия первичных аминов связан с их способностью участвовать в свободно-радикальных процессах на разных этапах онкогенеза [123].
В монографии В.В. Ершова [13] рассмотрена взаимосвязь антиокислительного, противолучевого и противоопухолевого действия некоторых солянокислых солей различных со-(4-гидроксиарил)алкиламинов (табл. 7). Представленные данные свидетельствуют, что ш-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкиламины характеризуются величинами kjt близкими к таковым для ионола, и в то же время превосходят ионол по антиоксидантному брутто-эффекту. Зависимость радиозащитного действия препаратов этих солей от их концентрации носит экстремальный характер, т.е. с увеличением концентрации препарата его радиозащитный эффект возрастает до некоторого предела (Сопт), а затем падает и, начиная с некоторой концентрации (Снег), препарат оказывает радиосенсибилизирующее действие. Найденная концентрационная зависимость эффективности фенольных препаратов при лучевом поражении тесно связана с их противоопухолевой активностью. Так, при концентрации препаратов Сопт наблюдается ускорение развития опухолевого процесса, тогда как введение животным препарата в концентрации, большей Снег, тормозит развитие опухоли. Сопоставление величины k7 с величинами Снег и Сопт показывает, что радиозащитные свойства препарата тем больше, чем больше общая антиокислительная активность и меньше величина к7.
Добавки антиоксидантного типа ингибируют процессы свободно-радикального окисления различными путями, наиболее эффективными и универсальными (с точки зрения природы окисляющихся субстратов и условий окисления) являются ингибиторы антирадикального и комбинированного действия.
Среди практических антиоксидантов в настоящее время чаще других используют алкилированные фенолы. Эффективность этих ингибиторов существенно увеличивается при введении в алкильные заместители серосодержащих функциональных групп, что обусловлено синергичным сочетанием антирадикальной активности фенольного и противопероксидным действием серосодержащего фрагментов.
Известно, что в качестве эффективных синергистов фенольных антиоксидантов могут выступать и алифатические амины. По патентным данным ю-(4-гидроксиарил)алкиламины и их производные являются термостабилизаторами полимерных материалов, технических масел и топлив различного назначения. Кроме того, названные амины и их гидрофильные производные - соответствующие аммонийные соли обладают широким спектром биологической активности, для них показано наличие радиозащитных, противоопухолевых, антидиабетических свойств, противовоспалительной и антиаритмический активности и пр.
Однако несмотря на обширное патентование в ряду со-(4-гидроксиарил)алкиламинов практическую значимость имеют лишь соединения бензильного типа, доступность которых обусловлена возможностью их одностадийного получения из фенолов, имеющих одно или несколько незамещенных ор то-, пара-положений, по реакции Манниха. Описанные в литературе способы синтеза соединений, в структуре которых аминогруппа отделена от ароматического ядра двумя и более метиленовими звеньями, многостадийны, затратны и малоприемлемы для промышленной реализации. В этой связи разработка удобных и эффективных способов синтеза таких соединений из доступных полупродуктов является, безусловно, актуальной задачей.
Следует также отметить, что среди работ, посвященных изучению антиокислительной активности ю-(4-гидроксиарил)алкиламинов в отношении различных субстратов, чрезвычайно мало исследований, рассматривающих зависимость инги-бирующей эффективности таких соединений от их строения. Отсутствие таких знаний не позволяет осуществлять направленный поиск новых высокоэффективных антиоксидантов и биологически активных веществ среди соединений названного класса. Соответственно, расширение ассортимента со-(4-гидроксиарил)ал кил-аминов и исследование их противоокислительных свойств во взаимосвязи со строением представляет несомненный научный и практический интерес.
![Синтез, свойства и исследование антиокислительной активности галогенидов S-[ -(4-гидроксиарил)алкил]изотиурония](/i/i/4276/436731.png "Синтез, свойства и исследование антиокислительной активности галогенидов S-[ -(4-гидроксиарил)алкил]изотиурония Кандалинцева Наталья Валерьевна")
