Содержание к диссертации
Введение
Гетероциклические противовирусные соединения (литературный обзор) 7
Пятичлеиные гетероциклы 7
Шестичленные гетероциклы ] 4
Семичленные гетероциклы 22
Конденсированные гетероциклы 23
Синтез азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и азоло[1,5-а] пиримидинов 41
Методы синтеза азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и азоло[1,5-а] пиримидинов (литературный обзор) 41
1. Построение азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов на основе азолов 41
2. Аннелирование азольного цикла к амино-1,2,4-триазинам Получение азолотриазинов и азолопиримидинов 56
1. Синтез азоло[5,1 -с] -1,2,4-триазинов 5 6
2. Синтез 1,2,4-триазоло[4,3-с1]-1,2,4-триазинов 77
3. Синтез азоло[1,5-а]пиримидинов 84
4. Солиазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов и азоло[1,5-а]пиримидин-7-онов 96
5. Восстановление нитрогруппы в 6-нитроазолоазинах
Экспериментальная часть к главе 2 103
Алкилирование азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов и азоло [1,5-а] пиримидинов 118 Алкилирование азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов 118
Алкилирование азоло[1,5-а]пиримидинов 139
Адамантилирование азолотриазинов и азолопиримидинов 147
1. Адамантилирование 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов 147
2, Адамантилирование ІДД-триазоло З-аЗпиримидннов 161
Экспериментальная часть к главе 3 173
Синтез аномальных нуклеозидов 185
Гликозолирование 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинови 1,2,4- триазоло[1,5-а]пиримидинов 185
Удаление защитных групп в аномальных нуклеозидах 196
Экспериментальная часть к главе 4 206
Нуклеофильное замещение нитрогруппы в азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинах 213
Экспериментальная часть к главе 5 217
Деструкция азоло[1,5-а]пиримидинов и азоло[5Л-с]-1,2,4-триазинов 219
Деструкция конденсированных азотсодержащих гетероциклов, как синтетическая методология (литературный обзор) 219
Гидролиз азинового цикла азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов 253
Деструкция 6-нитроазоло [ 1,5-а]пиримидин-7-онов 265
Деструкция тетразолопиримидинов и тетразолотриазинов 276
Экспериментальная часть к главе 6 279
Биологическая активность синтезированных соединений 284
Материалы и методы 281
Обсуждение результатов 290
Основные выводы 313
Список литературы 315
- Шестичленные гетероциклы
- Аннелирование азольного цикла к амино-1,2,4-триазинам Получение азолотриазинов и азолопиримидинов
- Адамантилирование азолотриазинов и азолопиримидинов
- Гидролиз азинового цикла азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов
Введение к работе
зинов имитировать биогенные пурины в метаболических процессах обусловлена структурным сходством этих гетероциклических систем. Включение антиметаболитов природных пуринов в биохимические процессы приводит к нарушению ряда важнейших биохимических процессов и - прежде всего — синтеза нуклеиновых кислот. Поэтому важнейшим направлением использования пуриновых антиметаболитов является избирательная дезорганизация биосинтеза ДНК и РНК в опухолевых и вирусзараженных клетках. Наиболее значимые успехи современной химиотерапии в вирусологии и онкологии обусловлены применением изостеров нуклеиновых оснований и аномальных нуклеози-дов (6-меркаптопурин, видарабин, азидотимидин, ацикловир, фамцикловир и т.п.).
азаиндолизин
~и^
ацикловир он видарабин аАс фамцикловир
Таким образом, актуальность синтеза структурных аналогов пуринов в рядах аза-индолизинов: азоло[1,5-а]пиримидинов, азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов ит.п. очевиднаи определяется потребностью современной медицины в эффективных противоопухолевых и противовирусных средствах. Среди азаиндолизинов — 1,2,4-триазоло[5,1-е] -1,2,4-триазинов, имидазо[2,1-с1]-1,2,3,4-тетразинов, имидазо[1,2-а]пиразинов и ряда других азолоазинов найдены соединения с высокой противоопухолевой и противовирусной активностью.
Не менее важно было также получить данные о химическом поведении азолоазинов, содержащих мостиковый атом азота. В литературе отсутствуют систематические исследования реакционной способности индолизиновых структур. Изучение химических превращений позволяет также получить разнообразные функциональные производные и
выявить молекулярные фрагменты, определяющие биологическую активность этих соединений. Кроме того, знание свойств азаиндолизинов дает возможность судить о возможных путях превращений лекарственных средств в организме.
Наконец, самостоятельный интерес представляет способность конденсированных молекул с мостиковым атомом азота к раскрытию под действием нуклеофилов и оснований. Традиционно реакции расщепления циклических структур считаются негативными процессами, проявления которых следует избегать. Такая точка зрения препятствует развитию способов рационального использования этого фундаментального свойства ге-тероциклов в тонком органическом синтезе. Реакции раскрытия азаиндолизинов приво-дят к редкому в современном органическом синтезе приему построения новых гетеро-циклов путем деструкции конденсированных молекул. Такой подход, названный в работе реконструктивной методологией построения гетероциклов, позволяет построить азаиндолизины на основе азолов или азинов и затем разрушить циклический фрагмент, ставший ненужным. Плодотворность такого подхода продемонстрирована на примерах синтезатетразоло[1,5-а]пиримидинов,тетразоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и их деструкции до пиримидинов и 1,2,4-триазинов.
ЦЕЛИ РАБОТЫ. Разработка методов получения, исследование реакций азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и [1,5-а]пиримидинов и создание способов синтеза аномальных нуклео-зидов на основе этих гетероциклов для испытания их противовирусного действия.
Исследование реакций раскрытия азаиндолизинов и использование найденных закономерностей для создания нового синтетического направления гетероциклической химии —реконструктивной методологии построения гетероциклов. Применение таких методов для создания лекарственных препаратов, содержащих пиримидиновый и 1,2,4-триазиновый циклы. НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Найдены новые методы построения азаиндолизинов - изостеров пуринов - и использованы для синтеза азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов, содержащих в азиновом фрагменте ароматические, п-избыточные гетероцикличекие группы.
Разработан новый способ синтеза 1,2,4-триазоло[5,1 -d]-1,2,4-триазинов.
Обнаружено гидроксидезаминирование 7-аминоазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов. Метод использован для получения азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазин-7-онов.
Обнаружена и исследована изомеризация Ы-адамантил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов третичными алкилами. С использованием 1,2,4-триазоло [1,5-а] пирими-
динов и [5,1-с]-1,2,4-триазинов, содержащих изотоп 15N в положении I, показан межмолекулярный вариант катионотропной перегруппировки,
Получен новый класс аномальных ациклических нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло [ 1,5-а]пиримидин-7-онов и 1,2,4-триазоло [5,1 -с] -1,2,4-триазин-7-онов.
Найдены новые реакции раскрытия 1,2,4-триазоло! 1,5-а]пиримидин-7-онов и 1,2,4-триазоло [5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов и под действием нуклеофилов. Обнаружено ре-гиоспецифичное нуклеофильное расщепление алкил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин-7-онов действием N-нуклеофилов, направление которой определяется строением аминов и гетероциклической молекулы. Реакция является способом для синтеза N-замещенных 1,2,4-триазолов и 2-аминопиримидинов. Предложенный механизм реакции объясняет причины региоспецифичности процессов.
На основе установленных закономерностей раскрытия азаиндолизинов и анализа литературных сведений сформулировано представление о реконструктивной методологии построения гетероциклов разрушением азаиндолизиновых структур. Разработанный метод использован для создания нового способа синтеза 6-арил-3,5-диамин о-1,2,4-триазинов и 5-арил-2,4-диаминопиримидинов деструкцией тетразолотриазинов и тетразолопиримидинов.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Разработаны имеющие общий характер методы синтеза азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и азоло[1,5-а]пиримидинов и их солей, позволяющие с высоким выходом получать соединения, содержащие как в азольном так и в ази-новом циклах широкий спектр функциональных групп, ароматические и гетероциклические фрагменты.
Синтезированные аммониевые, диалкиламмониевые и триалкиламмониевые соли азаиндолизинов, проявили высокую антивирусную, а также нейропсихотропную активность при низкой токсичности. Полученные аномальные нуклеозиды на основе 1,2,4-триазоло! 1,5-а]пиримидинонов и 1,2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинонов также проявили высокую противовирусную активность.
С использованием методологии реконструктивной методологии построения гетероциклов разработаны новые способы получения б-арил(или гетерил)-3,5-диамино-1,2,4-триазинов, включая противоэпилептический препарат «ламотриджин» (3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин), а также 5-арил-2,4-диаминопирими-дяны - аналоги препарата «супратриджин». Работа выполнялась при поддержке грантами РФФИ 99-03-32823,01 -03-96443,01 -03-965530,02-03-32653, гранта CDRF «Перспективные материалы» (REC 005).
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты работы докладывались на Всесоюзной конференции «Ароматическое нуклеофильное замещение» (Новосибирск, 1989), V-ой Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, 1991), I Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (Волгоград, 1991), 17-th International Congress on Heterocyclic Chemistry (Antverp, 1993), симпозиуме по органической химии (Санкт-Петербург, 1995), 11-th International Conference on Organic Synthesis (Amsterdam, 1996), 17-th International Colloquium on Heterocyclyc Chemistry (Regensburg, 1996), ХШ-ой Уральской конференции по спектроскопии (Заречный, 1997), 16-th International Congress of Heterocyclyc Chemistry (Bozeman, 1997), International Memorial I. Postovsky Conference (Екатеринбург, 1998), 12-th International Conference on Organic Synthesis (Venezia, 1998), International Conference on natural products and physiologically active substances (Новосибирск, 1998), XVIIIth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Rouen, 1998), 13th International Conference on Organic Synthesis (Warsaw, 2000), 1-ой Всероссийской конференции по химии гетеро-циклов памяти А.Н. Коста (Суздаль 2000).
ПУБЛИКАЦИИ. Содержание работы отражено в 23 статьях, 8 авторских свидетельствах и патентах, 19 тезисах докладов.
ОБЪЕМ И СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 338 страницах машинописного текста, включая введение, 7 глав, выводы, список литературы на 256 наименований, 57 таблиц, 21 рисунков.
Шестичленные гетероциклы
Из таблицы 1.2 видно сходство атомных размеров водорода и фтора, которое обусловливает структурную аналогию метаболитов и их монофторпроизводных. Введение фтора вместо атома Н часто оказывается именно тем минимальным изменением, достаточным для превращения соединения в антиметаболит. Более того, такой подход часто оказывается эффективным по той причине, что атом фтора является сильным комплек-сообразователем, в отличие от водорода.
Удачным способом получения молекулы-антагониста также может оказаться удаление гидроксильной группы из молекулы метаболита.
Целесообразным подходом к получению активного антагониста является также замена метильной группы на атом иода. Надежным путем превращения карбоновон кислоты в ее антагонист является подстановка вместо карбоксильной группировки следующих фрагментов: СОСН3, SO3H, SO2NHR. Целесообразными могут оказаться замены О-атома на азот или даже метиленовий фрагмент.
С помощью данных, приведенных в таблице 1.2 становится понятным сходство размеров атома серы и этинильного фрагмента (-НС=СН-). Поэтому замена бензольного цикла натиофеновый или пиридинового на тиазольный может привести к образованию антиметаболита. Существует много разнообразных способов конструирования молекул активного антиметаболита, однако при этом необходимо принять во внимание, что не всякий активный антиметаболит окажется лекарством. Важнейшим является принцип избирательной токсичности: лекарственное соединение максимально поражает ферменты больной клетки при минимальном повреждении неинфицированньгх.
Принцип конструирования новых соединений -антиметаболитов является основным при создании противовирусных средств.
Аналогия с АИКА соединений (XI Дії), оправдана потому, что в положениях 4 и 5 гетероциклической системы присутствуют функциональные группы, моделирующие аминогруппу и(или) карбоксамидный фрагмент. В примере (XI), приведенном ниже, такая ситуация не имеет места. Однако и это соединение и его аналоги проявляют противовирусное действие в отношении вируса иммунодефицита человека типа 1 [95JMC4929.2001BMCL523].
В данном случае очевидно, имеет место аналогия тиазолилтиомочевины (X) с пуриновими основаниями, например гипоксантином (XII). Кроме аналогичности ароматической электронной структуры тиазольного и имидазольного фрагментов имеет место и другой вариант сходства, поскольку размер атома серы соответствует параметрам эти-нильной группы (-НОСН-) и, таким образом, тиазольный цикл близок по геометрическим параметрам с шестичленным пиримидиновым фрагментом. Видно, что уреидный остаток, присоединенный к гетероциклической системе, способен моделировать как имидазольный, так и пиримидиновый фрагмент нуклеиновых оснований, потому этот фрагмент часто встречается в ряду антиметаболитов нуклеинового метаболизма.
Так, карбамат ряда изотиазола (XIII), построенный с участием изотиазольного цикла, проявляет активность в отношении вируса ВИЧ-1 [JP 08,245,384].
Противовирусное действие проявляют также соединения, содержащие в бензольном цикле гидроксилыгую, карбоксильную, нитрильную группы, атом кислорода карбонильной группы может быть заменен на серу или азот без потери активности, а диалки-ламиногруппа может содержать разнообразные алкильные фрагменты.
Соединения ряда 1,2,5-тиадиазола (XIV) очень близки по строению с предыдущими карбаматами, и действие их в отношении ВИЧ вполне очевидно. Данные по противовирусному действию приведены в таблице 1.3.
Видно, что среди соединений (XIV) наиболее высокой активностью обладают 2,6-дихлорфенилпроизводные (XV), к тому же их ХТИ наивысший. Соединения более активны чем (XIII), однако и токсичность многих представителей этой группы гораздо выше.
Таким образом, пятичленные гетероциклы, обладающие противовирусными свойствами, наиболее часто являются структурными аналогами АИКА или пуриновых нуклеиновых оснований, что и обусловливает их свойства антиметаболитов нуклеинового обмена.
Аннелирование азольного цикла к амино-1,2,4-триазинам Получение азолотриазинов и азолопиримидинов
Метод позволяет ввести аминогруппу в азольный цикл и, тем самым, является важным синтетическим приемом, позволяющим расширить ряд функциональных производных триазолотриазинов.
Таким образом, существует два основных подхода к синтезу конденсированных азолотриазинов: аннелирование азола к азину и присоединение азинового цикла к пяти-членной гетероциклической системе. Несмотря на то, что вцелом методы являются взаимодополняющими, можно сделать вывод о предпочтительности метода азосочета-ния солей азолилдиазония с двухуглеродными синтонами. Такой прием является наиболее универсальным и позволяет осуществить синтез азолотриазинов, содержащих наиболее разнообразный набор функциональных групп
В соответствии с данными, приведенными в разделе 2.1.1, наиболее универсальным является способ синтеза азоло [5,1-е] 1,2,4-триазинов, состоящий во взаимодействии солей азолилдиазония с СН-активными соединениями (сложными эфирами, нитрилами и проч.). Такой способ позволяет получить широкий ряд разнообразных функциональных групп в азольном и триазиновом фрагментах молекулы, что необходимо для дальнейших биологических испытаний. Общая схема метода приведена ниже.
Успешная реализация метода определяется прежде всего не природой соли диазо-ния, а силой СН-кислот, используемых в качестве азосоставляющих [630Р555]. В соответствии с литературными данными, следует избегать высоких значений рН из-за возможности образования формазанов а также - получения нереакционноспособных диазо-татов [630Р555]. Таким образом, СН-кислотность азосоставляющих ограничивается максимальной величиной рН раствора 12-13, что несколько ограничивает рамки применимости метода. Поэтому изначально в качестве СН-активных соединений нами были использованы производные ацетонитрила, содержащие в а-положении л-дефицитные и тт-амфотерные гетероциклы. 7-аминоазоло[5,1-с]-1,2,4-триазины (1.1), содержащие в положении 6 пиридильный фрагмент, получены реакцией солей азолилдиазония (2) с а-ппиридилацетонитрилом в присутствии карбоната натрия или триэтиламина, В качестве промежуточного соединения выделяются азолилгидразоны (3.1), которые затем с хорошим выходом термически циклизуются в целевые азолотриазины. Наиболее подходящими растворителями для циклизации являются ДМФА и уксусная кислота.
Взаимодействие солей азолилдиазония (2) с хлоридом N-пиридинийацетонитрила (4.2) также протекает в две стадии с промежуточным образованием гидразонов (3.2). В результате термической циклизации образуются стабильные 7-амино-6-(пиридиний-1) азоло{5,1-с]-1,2,4-триазина хлориды (1.2).
Строение этих соединений подтверждено на основании данных Н ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. Элементным анализом установлено, что противоионом для гетероциклического катиона является хлор. В масс-спектрах всех полученных соединений присутствуют пики молекулярного иона, соответствующие по величине (m/z) массе гетероциклического катиона (1.2). В спектрах НЯМР представлены сигналы протонов аминогруппы, проявляющиеся в виде уширенного или удвоенного сигнала (5 8,0- 8,5 и 10,04-12,0 м.д.), а также пиридильные Н-атомы (5 8,5т9,4 м.д.) (рисунок 2.1). Кроме того, в спектрах соединений (1.2а-в) присутствуют резонансные сигналы, соответствующие протонам заместителей азольного фрагмента.
Еще одним примером получения 7-амино-азолотриазинов с использованием гета-рилацетонитрилов является реакция солей азолилдиазония (2а-г,к) с цианометилбензи-мидазолом (43). Процесс протекает по уже знакомой схеме азосочетания солей азолилдиазония (2) с цианометилбензимидазолом (4.3) в присутствии триэтиламина. В большинстве случаев из реакционной массы выделяются гидразоны (3.3а-г,к) с примесью конечного продукта (13а-г,к). Термическая циклизация в ДМФА с хорошим выходом завершает процесс получения целевых соединений.
Адамантилирование азолотриазинов и азолопиримидинов
В масс-спектрах полученных соединений присутствует пик молекулярного иона, одинаковый для соответствующих изомеров. В ИК спектрах продуктов реакции (табл. 3.1) можно выделить полосы поглощения в области 1320—1360 и 1520—1560 см"1 (табл. 3.1), соответствующие валентным колебаниям нитрогруппы, атакже полосы карбонильной группы в области 1720—1740см- (табл. 3.1). Именно присутствие полосы поглощения карбонильной группы в спектрах полученных соединений позволяет исключить образование продуктов О-метилирования.
В спектрах ПМР всех изомеров, как и в спектрах реакционных смесей, можно выделить три четко ограниченные, неперекрывающиеся области расположения N-метильных групп: 4,06—4,16; 3,80—3,90; 3,18— 3,34 м. д. Это позволяет достаточно точно определить соотношение образующихся изомеров на основании соотношения интегральной интенсивности резонансных пиков N-метильных групп (табл. 3.2).
Установление положения N-метильной группы по спектрам ПМР Н затруднено из-за близких значений химических сдвигов сигналов отдельных групп, так как после введения метальной группы в азолотриазины (6) в соединениях (16,17) возникает одинаковая структурная группа =C-N(Me)-N=. Для правильного отнесения спектральных характеристик к соответствующим изомерам проведен рентгеноструктурный анализ основного продукта метилирования натриевой соли азолоазина (6.12.16). Установлено, что это соединение является 2,4-диметил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1 -с] [1,2,4]триазином (16.12.16). Следовательно, сигнал при 4,07 м. д. принадлежит метальной группе в положении 4. Бициклическая система (316.12.16) практически плоская (угол перегиба вокруг связи N(10)—С(3а)=0,7 ) и только нитрогруппа выведена из общей системы с углом поворота вокруг связи С(6)—N. равным 38,9 (рис. 2.1, табл. 2.3).
Таким образом, продуктам метилирования по атому N(4) соответствует резонансный пикМ-метильной группы, расположенный в области 4 м.д. Однозначное установление положения алкильной группы для соединений (3-5) установлено на основании данных С ЯМР спектроскопии с учетом величин химического сдвига углеродных сигналов, их тонкой структуры и констант ССВ (13С- Н).
Прежде всего, N-замещение в аззотсодержащих гетероциклах сопровождается смещением сигнала соседнего С-атома в сильное поле [78CBNN301]. Сопоставление спектров ЯМР С исходного триазолотриазина (6.12.1а) и N-метильного производного (16.12.1 а) указывает на то (табл. 2.4), что сигналы атома С(за) смещен в сильное поле (Д5=1,29 м.д.) и проявляется в спектре, записанном без подавления ССВ (13С-1Н) в виде дублета квартетов. Это указывает на расположение N-метильной группы при атомах N(4) либо N(3). Последнее предположение опровергается тем, что сигнал атома С(2) имеет структуру дублета с большой КССВ ( J=155,33 Гц), но не дублета квартетов, что исключает возможность расположения метильной группы в азольном фрагменте молекулы.
В спектре соединения (4.1а) сигналы атомов С(2) и С(за смещены в сильное поле (Д5=7,22 и 2,68 м.д. соответственно, табл. 2.4) относительно аналогичных сигналов триазолотриазина (6.12.1а). Следовательно, метильная группа расположена при атоме N(3). Строение алкилированных соединений установлено аналогично.
Спектральные исследования позволили выявить характерные признаки, позво ляющие однозначно определить положение N-метильной группы и в других производных 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло [5,1 -с] [ 1,2,4]-триазин-7-онов, К числу таких признаков относятся хим. сдвиги углеродов и протонов N-метильной группы (табл. 3.2). Так, для изомеров (16.12.1, 16.13.1) характерен наибольший химический сдвиг сигнала N-метильной группы (5 - 4,07-4,13 м.д.). Кроме того, надежным признаком способа присоединения N-метильной группы к гетероциклической молекуле является хим. сдвиг сигналов атомов Н(2) (R =Н): для соединений, алкилированных по триазину, характерно положение сигнала в области 8,6 м.д., а для продуктов, метилированных по атому N@) эта величина составляет - 9,2 м.д. Ы(4)-Изомеры обладают большей хроматографической подвижностью на силикагеле по сравнению с соответствующими производными N(3) и N(1) (табл. 3.1).
Обнаруженные диагностические признаки позволили выяснить, как влияют на протекание реакции природа алкилирующего агента, растворитель и характер замещения в азольном фрагменте. Метилирование натриевых солей нитротрназоло[5,1-с] [1,2,4]триазинов йодистым метилом протекает с высоким выходом и весьма селективно (соотношение изомеров и выход определены на основании анализа реакционных масс методом ЯМР 1Н, табл. 2.5). Образуются в основном {80—90%) триазинзамещенные соединения типа (16.12). При взаимодействии соединений (16.12 а-г) с диметилсульфатом соотношение продуктов алкилировапия несколько меняется. ДоляТ -замещенных не превышает 80%, что говорит о большей жесткости днметилсульфата по сравнению с метил йодидом. Это подтверждается также быстротой и мягкими условиями реакции.
Для изучения влияния растворителей был использован ряд, характерный для реакций подобного типа: метанол, ацетонитрил, диокеан, ДМФА. Наиболее быстро и селективно реакция протекает в ДМФА: N ( -изомер образуется с выходом более 80%. В метаноле, ацето нитриле и диоксане реакция идет медленнее, чем в ДМФА, и доля изомера типа (16.12), как правило, несколько ниже.
Гидролиз азинового цикла азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов
В спектре ЯМР С соединения (17.12,11а), записанного без подавления ССВ 3С- Н, сигналы атомов С(2) и С(3а), имеющие дублетную структуру (5=143,04 м. д. ./=223,0 Гц и 5= 150,25 м. д. /=5,1 Гц соответственно), смещены в сильное поле по сравнению с аналогичными сигналами триазолатриазина (6.12.2а) (Д511,54 м.д. и 9,38 м.д. соответственно). Такое поведение сигналов свидетельствует о присоединении алкильного фрагмента к атому N(3), в соответствии с концепцией сс-смещения. Кроме того, важной харектеристикой является хим. сдвиг сигнал атома углерода С( 1 ) (6=61,24 м. д.) в спектре ЯМР ]3С соединения (17.12.11 а), который смещен в сильное поле по сравнению с анологичным сигналом адамантилпроизвод-ного (16.12.11а) (Д5=8,52 м. д.) (табл. 3.17).
Спектр соединения (16.12.11а ), снятый с подавлением констант ССВ ,3С- н, подтверждает этот вывод. Так, сигнал атома С(1 ) имеет дублетную структуру с малой константой ССВ nC-15N(Vc{cr)-K(i)=0,5 Гц). Величина константы ССВ 13C-,5N подтверждает положение адамантильного фрагмента при атоме N(3), поскольку прямой константе ССВ Д 5N-l3C-sp3) соответствует величина 12-15 Гц [16,98]. Химические сдвиги и спин-спиновое взаимодействие атомов углерода с 15N ( ./c(2)-N i)=3,16 Гц, 2«/c(7)-N(i )=3,45 Гц2/с(3аьм і) 1»б0 Гц), атак же значения изотопных сдвигов С(2) (Д6=+0,02287 м. д.), С(3а) (Дб=-Ю,00144 м. д.), С(7) (Д8=+0,00039 м. д.) и С(Г) (Д6=+0,00039 м. д.) (рис 2.7) подтверждают алкилирование по атому N(3) и сохранение бициклической структуры триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазина. Полученные результаты хорошо согласуются с данными, полученными в работе [87ХГС1543].
Строение 6-этоксикарбонилазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов (16.13.11,17.13.11а-в,р) установлено на основании сравнения их спектральных характеристик с характеристиками соответствующих нитропроизводных (17.12.11а и 16.12.11а-в,р) (табл. 3.1).
В спектрах ЯМР Н этих соединений присутствуют сигналы адамантильного заместителя, проявляющиеся в узких областях (1,73-1,76; 2,23-2,28; 2,38-2,49 м д), протонов азольного цикла и сигналы этоксикарбонильной группы для (17.13.11 а, 16.13.11а-в,р). Для спектров со-единений (17.12.11а , 16.12.11а ) характерно наличие дублета ( 7H(2).N(І)=13,55 Гц и /на N(i)=l 5,88 Гц, соответственно(табл, 3.17)) и синглета, соответствующего немеченому триазо-лотриазину. Соотношение интегральной интенсивности сигналов соответствует изотопное обогащение 43%, что подтверждено методом масс-спектрометрии.
Взаимодействие 6-замещенных 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов (6,12.2) и (6.13.2) с адамантилкатионом, генерированным из 1-адамантанола (или 1-адамантилнитрата) в концентрированной серной кислоте, протекает в широком интервале температур от -15 С до +20 С. Однако влияние температуры на направление алкилирования характерно только для соединения (6.12.2а). Так, адамантилирование гриазолотриазина (6.12.2а) при -15 С (ме 158 тод А) приводит к образованию смеси изомеров с преобладанием гетероцикла, адамантили-рованного по триазинольному циклу (17.12.11а). Соотношение (17,12.11а: 16.12.11а) определено на основании спектров ЯМР Н и составляет 3:1. Повышение температуры позволяет изменить направление реакции в сторону соединения (16.12.11а). Например, при +20С (метод Б) образуются N-адамантилпроизводные (17.12.11а, 16.12.11а) в соотношении 1:2.
В остальных случаях результат алкилирования не зависит от изменения температуры и протекает регеоселективно. Так, адамантилирование соединения (6.12.2а) приводит к продукту алкилирования по азольному циклу (17.12.11 а). Другие 6-замещенные триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазины (6.12.2,6.13.2б,в), содержащие в триазольном цикле метильный или S-метильный заместитель, при взаимодействии с адамантилкатионом образуют только Ы(4)-изомер. Регио-селективность в этом случае связана, вероятнее всего, со стерическими факторами. Следует отметить, что для соединений (6.12.2,6.13;2в) результат адамантилирования зависит от природы алкилирующего агента. При взаимодействии с адамантилнитратом в серной кислоте, параллельно с процессом алкилирования происходит окисление S-метильной группы, в результате образуются сульфоксиды (16.12.11,16.13.11р).
Алкилирование натриевых солей (6.12.1,6.13.1а) I-бромадамантаном протекает в суль-фолане при 180С (метод В), в результате чего также образуются N-адамантилпроизводные (16.13.11,17.12.11,17.13.11а). Однако этот метод представляет меньший интерес с препаративной точки зрения из-за низких выходов (см. экспериментальную часть).
Температурная зависимость региоселективности адамантилирования 6-нитро-4,7-дигидро-ІДД-триазоло І-сІ-І Д-триазина (6.12.2а) подтверждена изомеризацией адаман-тилпроизводных (17.12.11а) и (16.12.11а) в серной кислоте. При растворении любого из изомеров в концентрированной серной кислоте при комнатной температуре образуется равновесная смесь (17.12.11а) и (16.12.11а) в соотношении 1:2. М "\/Ш О О
Это свидетельствует об обратимости адамантилирования, которое может протекать по внутримолекулярному, межмолекулярному или смешенному механизму. Внутримолекулярная перегруппировка предполагает перенос адамантильного фрагмента внутри одной молекулы и может протекать как [ 1,3]сигматропный сдвиг или посредством образования тесной ионной пары адамантилкатиона и аниона исходного гетероцикла в результате гетеролиза связи N-С(1 ). Межмолекулярный механизм подразумевает перенос адамантильного заместителя к другой молекуле и возможен лишь при образовании исходного гетероцикла и адамантилкатиона. Из предполагаемых механизмов наименее вероятным является снгматропный сдвиг адаманти-ла, поскольку [1S,3J] снгматропный переход разрешен фотохимически [84НС391], что не соответствует условиям изучаемой изомеризации. С другой стороны, [Is,3a] сдвиг затруднен по геометрическим соображениям. Еще менее вероятным представляется снгматропный переход [la,3a] [76CR167]. Возможный в данных условия [la,3s] переход маловероятен по стериче-ским причинам связанными со строением адамантильного заместителя. Таким образом, наиболее предпочтительной является перегруппировка с участием адамантилкатиона.
Обзор литературы показал, что существуют подобные примеры изомеризации гетарила-дамантанов. Так, 2-(1 -адамантил)тетразол перегруппировьгаается в 1-(1-адамантил)тетразол в среде серной кислоты [97ЖОрХ629]. Предложенный авторами механизм предполагает образование 1,3-ди(1 -адамантил)тетразоливого катиона и квалифицирован, как межмолекулярный на основании данных ТСХ.
![Синтез, свойства и исследование антиокислительной активности галогенидов S-[ -(4-гидроксиарил)алкил]изотиурония](/i/i/4276/436731.png "Синтез, свойства и исследование антиокислительной активности галогенидов S-[ -(4-гидроксиарил)алкил]изотиурония Кандалинцева Наталья Валерьевна")