Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Тиоалкилзамещенные фенолы как полифункциональные антиоксиданты 9
1.1. Механизм ингибирующего действия 9
1.2. Гидроксиарилметантиолы и их производные 18
1.2.1. Способы синтеза 18
1.2.2. Окислительные превращения и антиоксидантная активность 25
1.3. Серосодержащие производные гидроксиарилалкильного типа 32
1.4. Заключение 39
Глава 2. Получение тиолов на основе й>(4-гидроксиарил)галогеналканов 41
2.1. Взаимодействие со-(4-гидрокси/метокси/арил)галогеналканов с гидросульфидом аммония 41
2.2. Двухстадийные способы синтеза тиолов на основе со-(4-гидрокси-арил)галогеналканов
2.2.1. Получение 3-(4-гидроксиарил)пропантиолов-1 с использованием роданида калия 50
2.2.2. Восстановление бис-[3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)-пропил]дисульфида 52
2.2.3. Получение 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 через промежуточный синтез соответствующего S-алкилтиосульфоната 55
2.2.4. Получение 3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 с использованием тиомочевины 57
2.3. Заключение 61
Глава 3. оз-(4-Гидроксиарил)алкантиолы в химических превращениях 63
3.1. Взаимодействие со-(4-гидроксиарил)алкантиолов с галогеналканами 63
3.2. Кислотно-катализируемое де-т/?ет-бутилирование 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 70
3.3. Получение 8-[со-(3,5-ди-т/7ет-бутил-4-гидроксифенил)алкил]алкан-тиоатов 76
3.4. Взаимодействие ю-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)алкантиолов с галогенангидридами фосфорных кислот 79
3.5. Окисление 3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 и его производных гидропероксидами 82
3.6. Заключение 86
Глава 4. Исследование антиокислительной активности синтезированных соединений 88
4.1. Исследование ингибирующей активности синтезированных соединений в отношении предельных углеводородных субстратов . 90
4.2. Исследование ингибирующей активности синтезированных соединений в отношении липидных субстратов 104
4.3. Заключение 112
Глава 5. Экспериментальная часть 115
Выводы 143
Литература 145
Приложения 163
- Окислительные превращения и антиоксидантная активность
- Двухстадийные способы синтеза тиолов на основе со-(4-гидрокси-арил)галогеналканов
- Получение 8-[со-(3,5-ди-т/7ет-бутил-4-гидроксифенил)алкил]алкан-тиоатов
- Исследование ингибирующей активности синтезированных соединений в отношении липидных субстратов
Введение к работе
Современное производство органических материалов - полимеров, каучуков, топлив, технических масел, а также пищевых продуктов, косметических и лекарственных средств, - не обходится без использования добавок антиоксидантного типа, способствующих увеличению срока службы (хранения) и улучшению потребительских качеств данных товаров. Вследствие постоянно расширяющихся ассортимента и областей применения синтетических органических материалов, задача поиска новых антиоксидантных добавок для них и в настоящее время сохраняет свою актуальность.
В качестве практических антиоксидантов наиболее широкое распространение получили алкилзамещенные фенолы, замедляющие окислительную деструкцию органических материалов посредством инактивации свободных радикалов. Обобщение обширных исследований, проведенных в области химии фенольных антиоксидантов (ФАО), свидетельствует о том, что на сегодняшний день эффективность лучших из известных современных ингибиторов класса алкилированных фенолов близка к теоретическому пределу и перспективность синтеза более эффективных ФАО, работающих по «классическому» механизму действия, чрезвычайно мала [1]. В то же время значительное увеличение антиоксидантной активности (АОА) фенольных ингибиторов может быть достигнуто через синергическое сочетание антирадикальной активности фенольных соединений с противопероксидной активностью вторичных антиоксидантов (сульфидов, фосфитов и пр.), т.е. посредством создания полифункциональных ингибиторов фенольного типа.
Исследования в области синтеза и изучения свойств полифункциональных, главным образом серосодержащих, ФАО ведутся на протяжении нескольких десятилетий, однако эти работы носят разрозненный, несистематический характер. Закономерности влияния структуры таких ингибиторов на их АОА остаются невыясненными, и это не позволяет, в свою очередь, осуществлять направленный синтез новых полифункциональных ФАО, превосходящих по эффективности существующие аналоги.
После получения в НИОХ СО РАН ю-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-алканолов и разработки эффективных способов их превращения в оз-(4-гидрокси- арил)галогеналканы, последние стали весьма удобными и доступными полупродуктами для получения соответствующих серосодержащих производных. Так, на их основе были синтезированы симметричные сульфиды различного строения [2], включая бис-[3-(3,5-ди-/ярет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфид - термостабилизатор полимерных материалов СО-3, - который существенно превзошел по своей эффективности и комплексу других потребительских свойств предложенные ранее аналоги (ТБ-3, Фенозан 30). В этой связи, синтез и сравнительное исследование АОА структурных аналогов СО-3 представляется перспективным направлением поиска новых высокоэффективных ингибиторов.
Анализ структуры молекулы СО-3 с позиции современных представлений о механизмах прогивоокислительного действия алкилированных фенолов и диалкил-сульфидов не позволяет считать её «идеальной», поскольку при взаимодействии фенольных групп одной молекулы СО-3 с активными радикалами может образоваться 4 молекулы гидропероксидов, однако сульфидный фрагмент способен восстановить только две из них, вследствие чего оставшиеся гидропероксиды выходят в объем окисляющегося субстрата и могут участвовать в реакциях разветвления цепей окисления. Это позволило нам предположить, что аналоги СО-3, содержащие фе-нольные и сульфидные фрагменты в соотношении 1:1 могут существенно превосходить СО-3 по эффективности антиоксидантного действия. Ключевыми синтонами для серосодержащих ФАО такого рода могли быть со-(4-гидроксиарил)алкантиолы, однако они до последнего времени являлись малодоступными реагентами.
В этой связи, цель настоящей работы заключалась в синтезе и исследовании химических превращений и противоокислительных свойств со-(4-гидроксиарил)-алкантиолов и производных на их основе.
В процессе выполнения работы предполагалось решить следующие задачи:
Отработать эффективные и удобные способы синтеза со-(4-гидроксиарил)-алкантиолов из соответствующих о)-(4-гидроксиарил)галогеналканов.
На основе названных тиолов осуществить синтез структурно-взаимосвязанных рядов серо(фосфор)содержащих производных фенольного типа (сульфидов, тиоэфи-ров, тиофосфитов и др.).
Провести сравнительное исследование АОА синтезированных соединений во взаимосвязи со строением и в отношении различных модельных субстратов.
В результате проделанной работы предложен новый эффективный метод получения (о-(4-гидроксиарил)алкантиолов по реакции соответствующих галоген-апканов с водным раствором NH4HS, который прошел успешную апробацию в условиях автоклавного отделения Опытно-химического производства НИОХ СО РАН и по своей универсальности и простоте технологического оформления выгодно отличается от ранее предложенного одностадийного способа синтеза й>(3,5-д,и-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкантиолов из соответствующих галогеналканов, основанного на применении металлического натрия и газообразного сероводорода [3].
Предложены также эффективные лабораторные методики синтеза со-(4-гид-роксиарил)алкантиолов из соответствующих галогеналканов путем двустадийных превращений с получением в качестве промежуточных продуктов оо-(4-гидрокси-арил)алкил- тиоцианатов, тиосульфонатов, дисульфидов и изотиурония галогенидов. Разработанная нами методика получения 3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифе-нил)пропантиола-1 с использованием тиомочевины успешно апробирована в Опытно-химическом производстве НИОХ СО РАН с наработкой опытной партии для промышленных испытаний.
Изучены превращения, претерпеваемые 3-(3,5-ди-т/?еш-бутил-4-гидроксифе-нил)пропантиолом-1, при нагревании с бромоводородной и хлорной кислотами. Установлено, что наряду с кислотно-катализируемым де-трет-бутилированием названного тиола протекают побочные реакции образования и распада трет-бутп-[3-(4-гидроксиарил)пропил]сульфидов. Показано, что т/?ет-бутил-[3-(4-гидрокси-арил)пропил]сульфиды образуются и при де-т/?ега-бутилировании названного тиола под действием соляной кислоты и кислот Льюиса (ZnCb и АІСІз).
Установлено, что взаимодействие 3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)-пропантиола-1 с 2-бром-2-метилпропаном в условиях повышенного давления и температуры сопровождается протеканием моно-де-т/?ет-бутилирования, вследствие чего наряду с ожидаемым т/?ега-бутил-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-пропил]сульфидом образуется т/?ет-бутил-[3-(3-т/?еш-бутил-4-гидроксифенил)-пропил]сульфид, причем, варьируя длительность проведения реакции, в качестве основного продукта можно получить любой из названных сульфидов.
Взаимодействием й>-(4-гидроксиарил)алкантиолов с галогеналканами различного строения и галогенангидридами карбоновых и фосфорных кислот получены соответствующие алкил-[со-(4-гидроксиарил)алкил]сульфиды, 3-[со-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкил]алкантиоаты, три-[ю-(3,5-ди-/ире/я-бутил-4-гидрок-сифенил)алкилтио]фосфиты и фосфаты, образующие структурно-взаимосвязанные ряды, в пределах которых соединения различаются строением серо(фосфор)содержа-щего фрагмента, числом метиленовых звеньев, отделяющих его от ароматического ядра, а также числом трет-бугилъиых заместителей в орто-положениях фенольного кольца.
Для ряда синтезированных соединений выделены и охарактеризованы продукты их селективного окисления по серо-, фосфорсодержащим фрагментам.
В целом при выполнении настоящей работы было синтезировано более 40 соединений, подавляющее большинство из которых в соответствии с данными поиска в сети STN International являются новыми, не описанными ранее в литературе.
С привлечением манометрического и титриметрического методов проведено сравнительное исследование АОА синтезированных соединений в модельных реакциях термического самоокисления вазелинового масла, полиэтилена, лярда и метил-олеата. Выявлены определенные закономерности изменения АОА синтезированных соединений в зависимости от их структуры и свойств субстрата окисления.
Установлено, что во всех использованных модельных системах синтезированные соединения проявляют выраженную АОА, а лучшие из них на ряде субстратов существенно превосходят по эффективности известные реперные антиоксиданты, включая СО-3. Показано, что высокая АОА синтезированных соединений обусловлена бифункциональным механизмом их антиокислительного действия и выраженным эффектом внутреннего синергизма.
Некоторые из синтезированных соединений прошли испытания на Охтинском НПО «Пластполимер», по результатам которых получены авторские свидетельства и патенты РФ на использование этих соединений в качестве термостабилизаторов полиэтилена и сополимеров стирола.
В НИИ клинической иммунологии и НИИ терапии СО РАМН изучены защитные свойства ряда синтезированных серо(фосфор)содержащих соединений в модельных системах in vitro (окисление выделенных липопротеинов низкой плотности плазмы крови доноров) и in vivo (индуцированный токсический гепатит мышей). Показано, что некоторые из них перспективны для дальнейших исследований в качест-ве антиатерогенных и гепатопротекторных препаратов.
Представленная диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. Глава 1 посвящена обзору литературных данных по направлениям диссертационного исследования, в главах 2-4 обобщены результаты собственных исследований в области синтеза, изучения химических превращений и АОА со-(4-гидроксиарил)алкантиолов и производных на их основе. Экспериментальная часть представлена в 5-й главе. Общий объем диссертации (без приложений) - 162 машинописных листа, включая 18 таблиц и 12 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы состоит из 212 наименований, включая собственные публикации автора по теме диссертационной работы.
Автор выражает искреннюю благодарность за помощь, оказанную при проведении данной работы, своим коллегам Кандалинцевой Н.В., Терах Е.И., Гороху Е.А., Маркову А.Ф., Дюбченко О.И., Киму A.M., сотрудникам НИОХ СО РАН Крысину А.П., Шакирову М.М., Родионову В.И., Покровскому Л.М., Зибаревой И.В., сотрудникам ОНПО Пластполимер Луговой Л.И., Макаровой Г.И. и Кирилловой Э.И., а также Душкину М.И. (НИИ клинической иммунологии СО РАМН) и Российскому фонду фундаментальных исследований за доступ к базам данных STN International (грант 00-03-32721) через Новосибирский центр STN в НИОХ СО РАН.
Окислительные превращения и антиоксидантная активность
Механизм окислительных превращений 3,5-ди-га/?ет-бутил-4-гидрокси-фенилметантиола (I) и соответствующих ему сульфидов активно изучался в 70-х гг. прошедшего столетия. Одной из первых появилась работа Г.Ф. Большакова с соавт. [56], в которой методом ИК-спектроскопии изучались структурные изменения, сопровождающие окисление ионола и его серо-, азот-содержащих аналогов, в том числе тиола (I), бис-[3,5-ди-т/?е/я-бутил-4-гидроксибензил]сульфида (II) и бис-[3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксибензил]дисульфида. Показано, что нагревание веществ с кислородом в запаянных ампулах при 200С в течение 2,5 ч сопровождается окислением как т/?ет-бутильных заместителей (образование коньюгированных с ароматическим кольцом СО-групп), так и серо-содержащих фрагментов, при этом наиболее интенсивно окислялись тиольные группы. Так, в случае тиола (I) наблюдалось исчезновение полосы поглощения SH-группы (2580 см" ) и появление полос поглощения группы -SO2- (1140-1160, 1310 см " ), окисление сульфида (II) сопровождалось образованием сульфонов и сульфокислот (1030, 1200 см " ). В то же время окисления атомов серы в дисульфидном фрагменте не было зафиксировано. G. Scott & R. Suharto изучали окислительные превращения тиола (I) под действием т/?ет-бутилгидропероксида в циклогексене при 70-110 С [57]. С использованием хромато-масс-спектрометрии ими было идентифицировано 9 продуктов окисления тиола (I), образование которых отражено на представленной ниже схеме. Показано, что при молярном соотношении тиол (I): /-ВиООН 1 на ранних стадиях окисления преобладают процессы свободно-радикального присоединения тиола к цикло-гексену (выход продукта (XIII) достигает 75%), а окисление тиола (І) в избытке гидропероксида протекает преимущественно по пути образования метиленхинона (XV). В данных превращениях нашли отражение все основные характеристики тиола (I) как антиоксиданта: во-первых, - тиол (I) инактивирует как активные радикалы, так и гидропероксиды, проявляя тем самым бифункциональный механизм антиоксидантного действия; во-вторых, - на ранних стадиях окисления из тиола (I) образуются отличные от него по строению новые антиоксиданты - дисульфид (XIV), монофенолы (XVI-XIX), бисфенол (XX); в-третьих, - тиол (I) способен химически связываться с непредельными субстратами окисления.
Механизм окислительных превращений 3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-фенилметантиола (I) под действием трет-бутилгидропероксида в цикло-гексене при 70-110 С Последнее обстоятельство обуславливает привлекательность использования тиола (І) в качестве стабилизатора ненасыщенных полимерных материалов: натуральных, бутадиенстирольных, акрилонитрилбутадиенстирольных [58-60] и нитрил ьного [61, 62] каучуков, поливинилхлорида [63]. Химическое связывание тиола (I) с полимером предотвращает его потери при термообработке полимера и его контакте с растворителями [60], это равносильно увеличению эффективности анти-оксиданта и продлевает сроки эксплуатации стабилизированных им полимеров. Известно, что главная причина более высокой антиоксидантной активности полиядерных фенолов, широко используемых в качестве промышленных антиоксидан-тов, по сравнению с близкими по структуре моноядерными фенолами, - большая молекулярная масса, и как следствие, меньшая летучесть. В условиях высокотемпературной обработки полимеров при формовании изделий из них различия в летучести являются решающим фактором [1]. Не связанный с полимером тиол (I) (Mr = 252.4) и близкие к нему по молекулярной массе антиоксиданты улетучиваются из полиолефинов при 110 С за несколько минут, в то же время "подшитый" к полимеру тиол (I) превосходит по термостабилизирующей активности такой мощный "неподшивающийся" антиоксидант как Irganox 1076 (Mr = 530.9) [59].
Алкил-(2,6-диалкил-4-гидроксибензил)сульфиды и бис-(2,6-диалкил-4-гид-роксибензил)сульфиды, в частности ТБ-3, являются эффективными слабоокраши-вающими стабилизаторами полиолефинов [42, 65, 66], АБС-сополимеров [67], полимера и олигомеров бутадиена [44, 68], полиизопрена [69], эластомеров и адгези-вов [70, 71], синтетических каучуков [72], резин [35, 43], полиизоцианатов [73], олигодиенуретандиэпоксидов [74], турбинных масел [50], смазочных масел и бензинов [28, 37, 75]. Октадецил-[2-(3,5-диалкил-4-гидроксибензил)тио]ацетаты как нетоксичные антиоксиданты рекомендуются для стабилизации пищевых масел и упаковочных материалов [76].
Гидроксибензилсульфиды могут быть использованы не только как самостоятельные антиоксиданты, но и как компоненты различных стабилизирующих композиций. Так, например, из метил-(3-метил-5-т/?т-бутил-4-гидроксибензил)-сульфида и тринонилфенилфосфита получают не окрашивающую стабилизирующую смесь, придающую устойчивость к старению и позволяющую получать прозрачные композиции на основе транс-полипентамеров [77]. ТБ-3 в композиции с ди-л-арил-аминофеноксиалкилсиланом используют для стабилизации резин [78], с диалкилоловосульфидами Alk2SnS - для стабилизации смазок, резин и горючих углеводородов [79], с алкилтиадиазолами - для моторных масел [80]. По данным работы [81] имеет место выраженный синергический эффект при стабилизации полибутадиена ТБ-3 с неозоном D или с дифениламином. Сравнительное изучение активности фенольных ингибиторов различного строения неоднократно подтверждало высокую эффективность гидроксибензил-сульфидов, которую обычно связывают с бифункциональным механизмом их про-тивоокислительного действия. Так, в работе [82], была изучена способность орто-и napa-гидроксибензилтиопроизводных, а также их кислород- и азот-содержащих аналогов ингибировать окисление изотактических полипропиленов. Среди 21 исследованного соединения наиболее эффективными оказались сульфид ТБ-3 и соответствующий ему дисульфид (XIV) (табл.1). Было установлено также, что серосодержащие соединения, и в особенности дисульфид (XIV) и тиол (I) существенно снижают скорость поглощения кислорода образцами полимера даже после выхода окисления из периода индукции.
Двухстадийные способы синтеза тиолов на основе со-(4-гидрокси-арил)галогеналканов
В лаборатории для превращения галогеналканов в соответствующие тиолы довольно часто используют непрямые (двухстадийные) методы синтеза, основанные на том, что первоначально взаимодействием галогеналкана с подходящим серосодержащим реагентом получают промежуточное соединение, содержащее связь C-S, которое в дальнейшем в реакции гидролитического расщепления или восстановления превращается в тиол [14, с. 135-137]. Такие методы синтеза тиолов часто дают лучшие результаты, нежели одностадийные, поскольку позволяют избежать нежелательных побочных реакций.
Среди серосодержащих соединений, используемых в двухступенчатых синтезах тиолов наше внимание привлекли, прежде всего, доступные и недорогие агенты - роданид калия KSCN, тиосульфат натрия Na2S203, тиомочевина SC(NH2)2, а так же дисульфид натрия Na2S2, позволяющие синтезировать тиолы из галогеналканов через промежуточное получение алкилтиоцианатов RSCN, алкилтиосульфа-тов RSS03Na, солей изотиурония RSC(NH2)2+Hlg" и диалкилдисульфидов, соответственно. 2.2.1. Получение 3-(4-гидроксиарж)пропантиолов-1 с использованием роданида калия Получение тиола (XXXIV) с использованием роданида калия осуществляли в две стадии по следующей схеме: / (XXXVIlla) / (L) / (XXXIV) На первой стадии по реакции хлорпропана (XXXVIlla) с KSCN получали соответствующий тиоцианат (L), который впоследствии восстанавливали водородом в момент выделения.
Наиболее общий метод синтеза алкилтиоцианатов (RSCN) состоит во взаимодействии соответствующих галогенидов с тиоцианатами щелочных металлов. Обычно эти реакции протекают с хорошими выходами ( 70 %), но продукт бывает загрязнен изотиоцианатом (RNCS), особенно в тех случаях когда реакция протекает по механизму SN1 [14, с. 473] или при проведении процесса при высоких температурах (120-130 С) с участием галогенида, содержащего легкоподвижный атом галогена [169, с. 201-202]. Замещение атома хлора в молекуле хлорпропана (XXXVIlla) тиоцианат-ионом следует отнести к реакциям нуклеофильного замещения SN2, поскольку атом хлора связан с первичным атомом углерода, в этой связи мы ожидали, что образование тиоцианата (L) будет протекать гладко, без образования побочных изомерных продуктов.
В качестве растворителей для проведения реакции хлоралкана (XXXVIlla) с KSCN мы апробировали этанол, ацетон, диоксан, ДМСО и ДМФА и остановили свой выбор на последнем, поскольку ДМФА, с одной стороны, хорошо растворяет оба реагента, с другой, - характеризуется достаточно высокой температурой кипения, чтобы проводить эксперимент в широком диапазоне температур без использования ампул и автоклава. Поиск приемлемых условий синтеза тиоцианата (L) проводили с вариацией мольного отношения хлоралкан (XXXVHIa):KSCN, температуры и продолжительности взаимодействия реагентов. В результате были найдены Таблица 4
Восстановление тиоцианата (L) до тиола (XXXIV) первоначально осуществляли с использованием 25 %-го избытка цинка в среде уксусной кислоты, при этом выход целевого тиола после 2.5 ч реакции при 85 С составил 60 %. С целью интенсификации процесса мы перешли к использованию 5-кратного избытка цинка и смеси уксусной и соляной кислот (безводная АсОН и 35 %-ая НС1 в объемном отношении 3:1), однако в этом случае наряду с целевым тиолом образовывались де-трет-бутилированные продукты. Добавление в систему воды позволило предотвратить протекание побочной реакции дезалкилирования и осуществить превращение тиоцианата (L) в тиол (XXXIV) со степенью конверсии до 95-98 % по данным ГЖХ. После того как нами были найдены условия, позволяющие достигать высоких выходов в реакциях получения и восстановления тиоцианата (L), был осуществлен синтез тиола (XXXIV) из хлорпропана (XXXVIIIa) последовательным проведением реакций нуклеофильного замещения и восстановления без очистки промежуточно образующегося тиоцианата (L). После вакуумной перегонки выход тиола (XXXIV) составил 82 %.
Аналогичным образом из 3-(3-/я/?е/л-бутил-4-гидроксифенил)-1 -хлорпропана (XLI) и 3-(4-гидроксифенил)-1-бромпропана (XLII) нами были получены тиолы (XLVII) и (XLVIII) с выходами 84 % и 79 %, соответственно. Таким образом было показано, что разработанный нами способ синтеза тиолов из й (4-гидроксиарил)-галогеналканов с использованием роданида калия может быть с успехом использован для получения й -(4-гидроксиарил)алкантиолов с различным орто-замещением.
Получение 8-[со-(3,5-ди-т/7ет-бутил-4-гидроксифенил)алкил]алкан-тиоатов
Среди серосодержащих фенольных антиоксидантов, получаемых на основе со-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксиарил)алкантиолов, наряду с сульфидами несомненный интерес представляют и сложные тиоэфиры. Так, ранее взаимодействием названных тиолов с хлорангидридами Д/?-тиодипропионовой, р-(Ъ,5-т-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионовой и изомерных фталевых кислот были получены соответствующие сложные тиоэфиры, проявляющие высокую термостабилизи-рующую эффективность в отношении полиэтилена [191] и сополимеров стирола [192].
Наиболее приемлемым оказался способ, основанный на взаимодействии тиола (XXXIV) с хлорангидридами карбоновых кислот в присутствии триэтиламина в качестве акцептора хлороводорода. Так, например, при взаимодействии указанного тиола с ангидридом уксусной кислоты полноты превращения удавалось достичь только после 12 ч реакции (кипячение в бензоле), при использовании ацетилхлори-да и триэтиламина - после 2 ч (см. табл. 11). Если в реакциях тиола (XXXIV) с хлорангидридами не использовали акцептор хлороводорода, а удаляли образующийся НС1 барботажем инертного газа, то выход сложного тиоэфира понижался, в случае использования гексадеканоилхлорида, например, - с 95 до 85 %.
Взаимодействием со-(3,5-ди-трет-4-гидроксифенил)алкантиолов с хлорангидридами различных карбоновых кислот в присутствии триэтиламина нами были получены соответствующие тиоэфиры (LXXVI) - (LXXXII) [193, 194]: X Х У. С У. о (LXXVI-LXXX1I) п = 2, R = Me (LXXVI), n = 3, R = Me (LXXVII), n = 4, R = Me (LXXVIII), n = 3, R = Bu (LXXIX), n = 3, R = C5H11 (LXXX), n = 3, R = C15H31 (LXXXI), n = 3, R = Ph (LXXXII) Все синтезы осуществляли сходным образом: реагенты смешивали при комнатной температуре, по каплям прибавляя хлорангидрид к раствору тиола и триэтиламина в бензоле, затем реакционную смесь нагревали и кипятили в течении 2 ч. Выходы целевых соединений при этом составили от 68 до 89 % .
Как отмечалось ранее, важным требованием, предъявляемым к термостабилизаторам, является их термическая и гидролитическая стабильность. В этой связи на примере соединения (LXXVII) нами была проведена оценка устойчивости синтезированных тиоэфиров к действию влаги и повышенных температур. Установлено, что тиоэфир (LXXVII) достаточно термостабилен, устойчив к гидролизу в нейтральных средах и мало изменяет свою окраску при нагревании до 250-280С.
Наряду с серосодержащими соединениями в качестве синергистов фенольных антиоксидантов широко используются алкил(арил)фосфиты и тиофосфиты [8]. Отличительной особенностью стабилизирующих композиций, содержащих такие соединения, является сохранение цвета (прозрачности) полимера при хранении, переработке и эксплуатации, что весьма важно для создания конкурентноспособной продукции [195].
Впоследствии нами было установлено, что с практически таким же выходом тиофосфиты (LXXXHI-LXXXV) могут быть получены при использовании в качестве акцептора хлороводорода пиридина, а также в отсутствие акцептора. Так, например, нагреванием тиола (XXXIV) с РОз (мольное отношение 3:1) в толуоле при 80 С в течении 3 ч нами был получен соответствующий тиофосфит (LXXXIV) с выходом 81 %.
Нами была изучена гидролитическая стабильность тиофосфита (LXXXIV), показано, что названный тиофосфит устойчив к гидролизу в кислой и нейтральной средах, но гидролизуется при нагревании со щелочами с образованием исходного тиола (XXXIV). Так, после кипячения тиофосфита (LXXXIV) с КОН (мольное отношение 1:0.1) в водно-спиртовом растворе в течении 3 ч содержание тиола (XXXIV) в реакционной массе составило 20 %, а полный гидролиз тиофосфита (LXXXIV) (с выходом тиола до 99 %) происходил после 6 ч его кипячения с 3-кратным избытком щелочи.
Учитывая, что при изучении антиоксидантной активности синтезированных тиофосфитов неизбежно возникнет вопрос об относительном вкладе атомов серы и фосфора в общую ингибирующую активность соединений, мы поставили перед собой задачу синтеза структурных аналогов тиофосфита (LXXXIV) - соответствующих ему тиофосфата (LXXXVI), фосфата (LXXXVII) и фосфита (LXXXVIII).
В указанном издании отмечается, что в случае первичных и вторичных спиртов в отсутствие акцептора галогеноводорода выделение последнего происходит только на двух первых стадиях процесса, при переходе же от диалкилгалогенфосфитов (В) к триалкилфосфитам (С) HHlg не выделяется из-за дезалкилирования триалкил-фосфит (С) в диалкилфосфит (D), которое протекает чрезвычайно быстро даже при -10 С, в результате чего выделить триалкилфосфит в этих условиях обычно невозможно. 3.5. Окисление 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропан-тиола-1 и его производных гидропероксидами
Одной из центральных задач нашего исследования явилось получение серосодержащих ФАО - структурных аналогов стабилизатора СО-3, содержащих в молекуле равное число фенольных фрагментов и серосодержащих групп. Данная задача была решена посредством синтеза различных несимметричных сульфидов, сложных тиоэфиров тиофосфитов на основе со-(4-гидроксиарил)алкантиолов.
Известно, что эффективность ингибирующего действия серосодержащих ФАО определяется тремя составляющими (антирадикальной активностью фенольных фрагментов, противопероксидной активностью серосодержащих групп и возникновением синергических взаимоотношений между ними), вследствие чего зависимость АОА таких ингибиторов от их строения носит сложный и зачастую неоднозначный характер. Это обуславливает интерес к изучению противоокислитель-ных свойств первичных продуктов окисления серосодержащих ФАО, у которых одна их антиоксидантно активных групп частично или полностью инактивирована. В этой связи нами были выделены и охарактеризованы некоторые продукты окисления тиола (XXXIV), дисульфида (XXXIII), сульфидов (LV), (LVI) и тиофос-фита (LXXXIV).
Исследование ингибирующей активности синтезированных соединений в отношении липидных субстратов
Известно, что процессам свободно-радикального окисления подвержены не только полимерные и горюче-смазочные материалы, но и пищевые продукты, причем наиболее уязвимы в этом отношении такие их компоненты, как липиды. Ли-пидная пероксидация инициирует целый каскад неблагоприятных химических превращений в пищевых продуктах, в результате чего в них накапливаются токсичные продукты окисления, снижается пищевая и биологическая ценность, а также уменьшаются сроки хранения. Для уменьшения потерь продовольствия вследствие окислительной порчи на практике широко используются различные антиоксидант-ные добавки, среди которых важное место занимают производные ПЗФ, сочетающие высокую эффективность с малой токсичностью [204].
Для оценки возможности использования синтезированных серо- и серофос-форсодержащих производных фенольного типа в качестве ингибиторов окисления пищевых жиросодержащих продуктов нами было проведено исследование их ин-гибирующего действия на окисление липидных субстратов. С этой целью были выбраны две наиболее распространенные модельные системы - автоокисление лярда и метилолеата.
Автоокисление лярда и метилолеата осуществляли по методикам [7] и [205], соответственно. Окисление лярда проводили в токе кислорода при 130 С, а метилолеата - в токе воздуха при 60 С. Концентрация антиоксидантов для лярда составляла 1.0 мкмольт-1, для метилолеата - 2.5 мМ. Ход окисления в обоих случаях контролировали по накоплению гидропероксидов, концентрацию которых определяли методом йодометрии. По полученным данным строили кинетические кривые, из которых определяли период индукции (т). В случае лярда за период индукции принимали время достижения пероксидного числа 0.1, а в случае метилолеата -концентрации пероксидных соединений 0.1 ммоль/г(рис. 12).
В качестве реперных антиоксидантов использовали а-токоферол, 2,6-ди-т/?т-бутил-4-метилфенол (ионол), бис-2,2-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил-тио)пропан (пробукол) и бис-[3-(3,5-ди-т/ т-бутил-4-гидроксифенил)пропил]-сульфид (СО-3). Кроме этого, сравнение проводили с синергическими композициями ионола с дидодецилсульфидом (DDS).
Результаты исследования ингибирующего влияния синтезированных соединений, различающихся строением серосодержащих фрагментов, на окисление метилолеата и лярда представлены в табл. 16. Полученные данные убедительно сви детельствуют, что исследованные СФАО проявляют высокую противоокисли-тельную активность в отношении рассмотренных липидных субстратов, по своей ингибирующей эффективности они превосходят реперные антиоксиданты -а-токоферол, ионол и пробукол, а также синергическую композицию ионола с DDS.
При окислении метилолеата и лярда наблюдаются единые закономерности взаимосвязи структуры и АОА исследованных серо- и серофосфорсодержащих соединений: сульфид (LVIII), тиоэтан (LIII) и тиофосфит (LXXXIV) проявляют близкую АОА, им несколько уступают тиоэфир (LXXVII) и дисульфид (XXXIII). В то же время в случае тиола (XXXIV) нами зафиксировано усиление инги-бирующего действия при переходе от окисления лярда к окислению метилолеата. Обсуждая вопрос об относительно низкой эффективности тиола (XXXIV) в отношении окисления вазелинового масла, мы высказали предположение, что это может быть связано с термоокислительным расщеплением S-H связи. Аналогичным образом можно объяснить и невысокую АОА тиола (XXXIV) в отношении окисления лярда. Окисление метилолеата проводилось при более низкой температуре (60 С), чем окисление вазелинового масла и лярда, поэтому в этих условиях снижалась вероятность протекания побочных реакций с участием тиильных радикалов, что в свою очередь и приводило к усилению ингибирующей активности тиола (XXXIV).
Следует отметить, что при окислении предельных углеводородных и липид-ных субстратов наблюдается существенная разница в антиокислительной эффективности соединений, различающихся числом фенольных и серосодержащих групп. Так, двукратное увеличение содержания серы, по сравнению с СО-3, в молекулах сульфида (LVIII), тиоэтана (LIII), дисульфида (XXXIII), тиоэфира (LXXVII) и тиола (XXXIV), - повышает их ингибирующую активность в отношении окисления вазелинового масла и полиэтилена, но не приводит к росту АОА в отношении окисления метилолеата и лярда. Кроме этого, в случае экспериментов по окислению метилолеата и лярда обращает на себя внимание также отсутствие синергического эффекта в композиции ионола и DDS, который был достаточно хорошо выражен при окислении вазелинового масла [199]. По всей видимости, эти различия связаны с различиями в свойствах окисляемых субстратов.
Как известно, предельные углеводородные и липидные субстраты имеют единый механизм окисления - гидропероксидный, но различаются по относительной способности к окислению. Это обусловлено тем, что скорость процесса перок-сидации в значительной мере лимитируется скоростью реакции молекулы субстрата с пероксидньтм радикалом, зависящей от энергии разрыва связи С-Н, которая, в свою очередь, уменьшается в молекулах непредельных углеводородов по сравнению с предельными. При этом наименьшая энергия затрачивается на отрыв атома водорода от углерода, находящегося в «-положении по отношению к двойной связи [206]:
Как следствие, при прочих равных условиях, непредельные липидные субстраты (метилолеат, лярд) окисляются с более высокой скоростью, нежели вазелиновое масло, что приводит к накоплению в них большего количества гидропероксидов, отличающихся меньшей термической устойчивостью [1]. По этой причине при окислении метилолеата и лярда происходит быстрое накопление гидропероксидов, и присутствие в окисляющейся системе DDS не обеспечивает их полной инактивации. АОА синергической композиции ионола и DDS в этом случае по существу определяется антирадикальной активностью ионола. При окислении вазелинового масла гидропероксиды образуются с меньшей скоростью и характеризуются большей стабильностью, что обеспечивает проявление синергетического эффекта в композиции ионола и DDS.
![Молекулярный дизайн, синтез и комплексообразующие свойства макроциклических рецепторов на основе функционализированных каликс[4]аренов](/i/i/4364/201437.png "Молекулярный дизайн, синтез и комплексообразующие свойства макроциклических рецепторов на основе функционализированных каликс[4]аренов Гафиуллина Лилия Ильдаровна")
![Синтез и свойства анионных и гетеродитопных рецепторов на основе сульфопроизводных каликс[4]арена](/i/i/4389/311865.png "Синтез и свойства анионных и гетеродитопных рецепторов на основе сульфопроизводных каликс[4]арена Гейде Ирина Валерьевна")
