Содержание к диссертации
Введение
1. Синтез и реакции производных 2- и 3-аминотиофенов (литературный обзор) 9
2. Обсуждение результатов 38
2.1. Синтез и свойства 2-незамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиридо-[3,2'4,5]тиено[3,2-гі]пиримидин-4-онов 38
2.2. Синтез и свойства 2-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]-тиено[3,2-гі]пиримидин-4-онов 46
2.3. Синтез и свойства 2-арил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]-тиено[3,2^]пиримидин-4-онов 52
2.4. Синтез и свойства новых производных 7,9-диалкил(арил-,гетарил)-3-(Н-, алкил-, арил-, гетарил)-3,4-дигидропиридо[3'2':4,5]- тиено[3,2ч1][1,2,3]триазин-4-онов 73
2.5. Синтез гетероциклических соединений на основе 2-(3-амино-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-илкарбоксамидо)алкановых кислот 104
2.6. Синтез и стереостроение новой гетероциклической системы -изоиндоло[1',2':2,3]пиридо[3",2":4,,5']тиено[3,,2':4,5]пири-мидо[1,6-а]бензимидазол-8(12ЬН)-она 127
2.7. Синтез конденсированных и сопряженных гетероциклических систем на основе 2-амино-З-цианотиофенов 145
2.7.1. Синтез и свойства производных пирроло[1,2-а]тиено[2,1]-пиримидин-4-она 145
2.7.2. Синтез и свойства 2-(3-амино-6-метил-4-метоксиметил-тиено[2,3]пиридин-2-ил)-5-метил-6-этоксикарбонил-3,4-дигидро-тиено[2,3-гі]пиримидин-4-она 150
2.7.3. Синтез и свойства 2-метил-5-(6-метил-4-метоксиметил-3-циано-2-пиридилсульфанилметил)-6-этоксикарбонил-3,4-дигид-ротиено[2,3-гі]пиридин-4-она 153
2.7.4. Масс-спектрометрия производных 2-амино-4-метил-З-циано-5-этоксикарбонилтиофена 157
3. Экспериментальная часть 172
3.1. Методы синтеза и очистки исходных соединений 172
3.2. Методы анализа 172
3.2.1. Спектральные методы 172
3.2.2. Тонкослойная хроматография 172
3.3. Методы синтеза 173
3.3.1. Методы синтеза прекурсоров 173
3.3.2. Методы синтеза новых соединений 175
Выводы 188
Список использованных источников
- Синтез и свойства 2-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]-тиено[3,2-гі]пиримидин-4-онов
- Синтез и стереостроение новой гетероциклической системы -изоиндоло[1',2':2,3]пиридо[3",2":4,,5']тиено[3,,2':4,5]пири-мидо[1,6-а]бензимидазол-8(12ЬН)-она
- Спектральные методы
- Методы синтеза новых соединений
Введение к работе
Актуальность проблемы. Химия аннелированных производных тиофена является одной из перспективных и интенсивно развивающихся областей современной химии гетероциклических соединений. Во-первых, это обусловлено разнообразием методов получения соответствующих прекурсоров: известны и распространены реакции Торпа-Циглера и Гевальда и их многочисленные модификации, позволяющие получать функционализированный тиофеновый цикл, в частности, производные 2- и 3-аминотиофена. Во-вторых, многие производные аннелированных тиофенов обладают широким спектром биологического действия, фотохромными свойствами и часто используются в органическом синтезе. В этом плане наиболее перспективны ди- и тетрагидротиенопиримидиноны и родственные им триазиноны, интенсивно изучаемые несколькими группами российских (ИОХ РАН, КубГТУ), арабских (Египет, Саудовская Аравия) и других исследователей:
В частности, в ряду этих соединений обнаружены вещества с антимикробной, антиаллергической, нейротропной, седативной и другими видами активности. Поэтому синтез новых соединений этих рядов, поиск оригинальных путей гетероаннелирования с целью получения неописанных ранее перспективных БАВ, прекурсоров для тонкого органического синтеза и других веществ с ценными свойствами предопределил необходимость и целесообразность проведения данного исследования.
Диссертационная работа является составной частью госбюджетной НИР кафедры органической химии КубГТУ "Химический дизайн новых конденсированных гетероциклических систем с целью создания потенциальных физиологически активных веществ с направленным биологическим действием" (№ госрегистрации 01200509784).
Целью данной работы является исследование 3-амино-2- и 2-амино-3-карбамоил(бензимидазолил-, циано-)тиофенов в реакциях аннелирования ди- и тетрагидропиримидинонового и триазинонового колец и изучение спектральных характеристик получаемых веществ, в том числе:
- разработка методов синтеза 2-незамещенных и 2-метил-тетрагидропиридотиенопиримидинонов, а также новых 2-арил(гетарил)- и 8-бромпроизводных; синтез новых 9-фурил- и 8-бромзамещенных пиридотиенотриазинонов; синтез новых полициклических соединений на основе неописанных ранее производных 11-тиа-4b,6,10,12-тетраазаиндено[2,1-a]флуорена;
- изучение реакций аннелирования с участием 2-(3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-илкарбоксамидо)алкановых кислот и производных 2-амино-3-цианотиофена;;
- определение характеристических особенностей масс-спектро-метрической фрагментации каждого из рядов синтезированных соединений.
Научная новизна и практическая ценность. Разработаны методы синтеза ранее неизвестных 2-незамещенных и 2-метил(изопропил, изобутил)замещенных производных 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-онов. Синтезирован широкий ряд новых 2-алкил(арил,гет-арил)пиримидинонов и показано, что именно возникновение асимметрического центра (а не объём заместителя!) у атома С2 гетероциклической системы обуславливает появление диастереотопности у прохиральных метиленовых групп в положениях 3 и 9 гетероцикла.
Синтезирован ряд новых производных 3,4-дигидропиридо-[3',2':4,5]-тиено[3,2-d][1,2,3]триазин-4-она, в том числе, 8-бром- и 9-фурилзамещенных. Установлено, что молекулы последних существуют исключительно в s-транс-конформации взаимного расположения фуранового и пиридотиенотриазинового колец с внутримолекулярным контактом между 3'-Н атомом фуранового кольца и N1-атомом азота триазинового фрагмента.
Изучена внутримолекулярная циклизация 2-(3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-илкарбоксамидо)алкановых кислот. Показано, что производные 3-метилбутановой и 4-метилпентановой кислот в кислой среде гладко превращаются в соответствующие производные 3-алкил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d][1,4]диазепин-2,5-диона. В полифосфорной кислоте циклизация протекает иначе: производное 4-метилпентановой кислоты циклизуется в 2-изобутил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пи-римидин-4-он, а производное 3-метилбутановой кислоты превращается в два продукта – соответствующий 3-изопропилпиримидинон и 3-амино-2-(5,5-ди-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)тиено[2,3-b]пиридин. Предложен механизм протекающих превращений.
Разработан метод полного синтеза новой гетероциклической системы - изоиндоло[1',2':2,3]пиридо[3'',2'':4',5']тиено[3'2':4,5]пиримидо[1,6-а]бензимид-азол-8(12bH)-она.
Предложен удобный метод получения производных 4,6,7,8-тетра-гидропирроло[1,2-a]тиено[2,3-d]пиримидин-4-она.
Исследовано взаимодействие производных 2-амино-4-бромметил-3-цианотиофена и 2-хлорацетиламино-3-цианотиофена с производными 3-цианопиридин-2(1Н)-тиона. Показано, что метиленовое звено в молекулах впервые полученных 2-(5-амино-5-циано-3-тиенилметилсульфанил)нико-тиннитрилов неактивно в реакции Торпа-Циглера, в то время как производные N1-(4-метил-3-циано-2-тиенил)-2-(3-циано-2-пиридилсульфанил)ацет-амида гладко циклизуются по Торпу-Циглеру в N2-(4-метил-3-циано-2-тиенил)-3-аминотиено-[2,3-b]пиридин-2-карбокамиды. Последние в кислой среде изомеризуются в 2-(3-аминотиено[2,3-d]пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-тиено[2,3-d]пиридин-4-оны – прекурсоры для дальнейших реакций гетероаннелирования.
Определены характеристические пути масс-спектрометрической фрагментации молекулярных ионов для каждого ряда синтезированных соединений. Для производных тетрагидропиридотиенопиримидинонов основным направлением фрагментации является последовательность реакций [M – H2 – OH], для пиридотиенотриазинонов – [M – N2 – HNCO]. Для серии 2-ацил-амино-4-метил-3-циано-5-этоксикарбонилтиофенов обнаружена уникальная последовательность реакций фрагментации [M – кетен – CH2CH2 – OH – HCN – CO – CS] при полном отсутствии параллельных процессов.
В ходе выполнения диссертационной работы синтезировано и охарактеризовано более 150 новых химических соединений.
Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликованы 2 статьи и тезисы 4 докладов. Материалы диссертационного исследования представлены на Международной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых" (10 – 12 сентября 2006 г. Астрахань) и Международной конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (МГУ, Москва, 2005 г.).
Структура и объем диссертации. Содержание диссертации изложено на 190 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, 65 схем и 23 рисунка. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы (139 наименований) и приложения.
Синтез и свойства 2-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]-тиено[3,2-гі]пиримидин-4-онов
Химия аннелированных производных тио-фена является одной из перспективных и интенсивно развивающихся областей современной химии гетероциклических соединений. Во-первых, это обусловлено разнообразием методов получения соответствующих прекурсоров, например, известны и распространены реакции Торпа-Циглера и Гевальда, позволяющие получать функционализированный тиофеновый цикл, в частности, производные 2- и 3-аминотиофена. Во-вторых, многие производные аннелированных тиофенов обладают широким спектром биологического действия, фотохромными свойствами и широко используются в органическом синтезе. В этом плане наиболее перспективны ди- и тетрагидротиено-пиримидиноны и родственные им триазиноны, интенсивно изучаемые несколькими группами российских (ИОХ РАН, КубГТУ), арабских (Египет, Саудовская Аравия) и других исследователей.
В частности среди этих соединений обнаружены вещества с антимикробной, антиаллергической, нейротропной, седативной и другими видами активности. Поэтому синтез новых соединений этих рядов, поиск новых путей гетероаннелирования с целью получения новых перспективных БАВ, продуктов и полупродуктов тонкого органического синтеза и других веществ с ценными свойствами предопределил необходимость и целесообразность проведения данного исследования.
Диссертационная работа является составной частью госбюджетной НИР кафедры органической химии КубГТУ № 3.5.01 - 05 "Химический дизайн новых конденсированных гетероциклических систем с целью создания потенциальных физиологически активных веществ с направленным биологическим действием". Целью данной работы является дальнейшее исследование реакций 3-амино-2 - и 2-амино-3-карбамоил(циано)тиофенов в реакциях аннелирования ди- и тетрагидропиримидинонового и триазинонового колец и систематическое исследование спектральных характеристик получаемых веществ, в том числе: - разработка методов синтеза 2-незамещенных и 2-метилтетрагидропиридо-тиенопиримидинонов, а также новых 2-арил(гетарил)- и 8-бромпроизводных; - синтез новых, в том числе 9-фурил- и 8-бромзамещенных, пиридотиенот-риазинонов; - синтез не описанных ранее полициклических соединений на основе новых производных 11-тиа-4Ь,6,10,12-тетраазаиндено[2,1-а]флуорена; - изучение реакций внутримолекулярного аннелирования с участием 2-(3-аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-илкарбоксамидо)алкановых кислот; - изучение некоторых реакций аннелирования с участием производных 2-амино-3-цианотиофена; - изучение влияния асимметрии и объёма заместителя в положении 2 тетра-гидропиридотиенопиримидинонов на появление диастереотопности у прохи-ральных метиленовых групп; - определение характеристических особенностей масс-спектрометрической фрагментации каждого из рядов синтезированных соединений.
Научная новизна и практическая ценность. Разработаны методы синтеза ранее неизвестных 2-незамещенных и 2-метил(изопропил, изобутил)-замещенных производных 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3 ,2 :4,5]тиено[3,2-с1]пи-римидин-4-онов. Синтезирован широкий ряд новых 2-арил(гетарил)пири-мидинонов и показано, что именно возникновение асимметрического центра (а не объём заместителя) у атома С2 гетероциклической системы обуславливает появление диастереотопности у прохиральных метиленовых групп в положениях 3 и 9 гетероцикла.
Синтезирован большой ряд новых производных 3,4-дигидропиридо[3 ,2 :4,5]-тиено[3,2- /][1,2,3]триазин-4-она, в том числе 8-бром и 9-фурилзамещенных. Установлено, что молекулы 9-фурилпиридотиенотриазинонов существуют исключительно в s-транс-конформации взаимного расположения фураново-го и пиридотиенотриазинового колец с внутримолекулярным контактом между 3-Н атомом фуранового кольца и N1-атомом азота триазинового фрагмента.
Изучена внутримолекулярная циклизация 2-(3-аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-илкарбоксамидо)алкановых кислот. Показано, что производные 3-метилбутановой и 4-метилпентановой кислот в кислой среде гладко превращаются в соответствующие производные 3-алкил-2,3,4,5-тетрагидро-1#-пиридо[3 ,2 :4,5]тиено[3,2-с1][1,4]диазепин-2,5-диона, в полифосфорной кислоте циклизация протекает иначе: производное 4-метилпентановой кислоты циклизуется в 2-изобутил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3 ,2 :4,5]тиено[3,2-с1]пи-римидин-4-он, а производное 3-метилбутановой кислоты превращается в два продукта - соответствующий 3-изопропилпиримидинон и 3-амино-2-(5,5-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин. Предложен механизм протекающих превращений.
Разработан метод полного синтеза новой гетероциклической системы - изо-индоло[Г,2 :2,3]пиридо[3",2":4,,5,]тиено[3 2 :4,5]пиримидо[1,6-а]бензимид-азол-8(12Ь#)-она.
Предложен удобный метод получения производных 4,6,7,8-тетрагидропирро-ло[1,2-а]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-она.
Исследовано взаимодействие производных 2-амино-4-бромметил-3-циано-тиофена и 2-хлорацетиламино-З-цианотиофена с производными 3-цианопи-ридин-2-тиона. Показано, что метиленовое звено в молекулах впервые полученных 2-(5-амино-5-циано-3-тиенилметилсульфанил)никотиннитрилов неактивно в реакции Торпа-Циглера, в то время как производные Ш-(4-метил-3-циано-2-тиенил)-2-(3-циано-2-пиридилсульфанил)ацетамида гладко цикли-зуются по Торпу-Циглеру в №-(4-метил-3-циано-2-тиенил)-3-аминотиено-[2,3-Ь]пиридин-2-карбокамиды. Последние в кислой среде изомеризуются в 2-(3-аминотиено[2,3-(1]пиридин-2-ил)-3,4-дигидротиено[2,3-(1]пиридин-4-оны - прекурсоры для дальнейших реакций гетероаннелирования. Определены характеристические пути масс-спектрометрической фрагментации молекулярных ионов для каждого ряда синтезированных соединений. Для производных тетрагидропиридотиенопиримидинонов основным направлением фрагментации является последовательность реакций [М - Н2 - ОН], для пиридотиенотриазинонов - [М - N2 - HNCO]. Для серии 2-ациламино-4-метил-З-циано-5-этоксикарбонилтиофенов обнаружена уникальная последовательность реакций фрагментации [М - кетен - СН2СН2 - ОН - HCN - СО - CS] при полном отсутствии параллельных процессов.
В ходе выполнения диссертационной работы синтезировано и охарактеризовано более 150 новых химических соединений.
Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликованы 2 статьи и тезисы 4 докладов. Материалы диссертационного исследования представлены на Международной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых" (10-12 сентября 2006 г. Астрахань) и Международной конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (МГУ, Москва, 2005 г.).
Синтез и стереостроение новой гетероциклической системы -изоиндоло[1',2':2,3]пиридо[3",2":4,,5']тиено[3,,2':4,5]пири-мидо[1,6-а]бензимидазол-8(12ЬН)-она
Соединение 16, в отличие от своего изомера 4а, имеет в масс-спектре (схема 2.30 и табл. в Приложении) пик молекулярного иона. В результате последовательного отщепления метильного радикала и молекулы C3H5N образуется уже описанный выше ацилиевый катион m/z 235, который "порождает" описанную выще серию ионов с m/z 203, 219 и 175.
Проведенные структурные исследования соединений 14а, 15а и 16, возникающих из аминокислоты 13а в полифосфорной кислоте, позволяют предложить непротиворечивый механизм происходящих превращений (схема 2.31). Протонирование карбонильной группы и отщепление молекулы воды, очевидно, приводит к ацильному катиону А. Внутримолекулярная нуклео-фильная атака неподеленной парой электронов аминогруппы приводит к замыканию диазепиндионного цикла и образованию 14а. Возможно, в резуль 120 тате воздействия достаточно вязкой среды, ацильный катион А претерпевает декарбонилирование, превращаясь в устойчивый вторичный катион Б, стабилизированный р,р-взаимодействием с соседней аминогруппой.
Внутримолекулярная атака аминогруппой этого катионного центра приводит к замыканию шестичленного тетрагидропиримидинонового кольца и образованию, в конечном итоге, соединения 15а. Очевидно, в катионе Б может происходить 1,2-гидридный сдвиг, приводящий к возникновению не менее стабильного третичного катиона В. Результатом внутримолекулярной атаки одной из неподеленных электронных пар атома кислорода амидной группировки этого электрофильного центра является замыкание пятичленно-го оксазольного кольца соединения 16.
Производное лейцина - аминокислота 136 - в полифосфорной кислоте образует только два продукта, один из которых описанный выше диазепиндион 146, второй - гомолог соединения 15а, имеющий состав C16H21N3O4S, вещество желтого цвета (табл. 2.26). В его ИК спектре, как и спектре 15а, имеется интенсивная полоса поглощения в области 1642 см 1 - амид І. В спектре ЯМР Н этого соединения имеется полный набор сигналов, соответствующих 2-изобутилпиримидинону 156 (табл. 2.27).
Представленный на схеме 2.32 механизм превращения аминокислоты 136 в диазепиндион 146 и изобутилпиримидин 156 показывает, что реакции, в принципе, протекают так же и в случае производного валина. Схема 2.32. Механизм превращений производного мйцина 136 в щслой среде
Отличие состоит в том, что возникающий аминоалкильный катион Б не может изомеризоваться с перемещением заряда по углеродной цепи: возможный 1,2-гидридный сдвиг в этом случае должен приводить к менее устойчивому вторичному катиону, а 1,3-гидридные сдвиги термодинамически запрещены (см., например, правила Вудварда-Гоффмана [124]).
Таким образом, приведенные схемы 2.31 и 2.32 позволяют понять, почему в случае производного валина 13а образуется три продукта реакции, а в случае производного лейцина 136 - только два.
Отметим ещё одно неожиданное свойство аминокислот 13: в концентрированной серной кислоте на холоду (О С) соединения 13а и 13в при добавлении NaN02 в течение 1 - 2 минут превращаются в соответствующие триазиноны 17а,б (схема 2.33) с выходом более 80 % [122].
Никаких побочных продуктов циклизации типа 14,15 или 16 в реакционной смеси не обнаруживается. Видимо, диазотирование аминогруппы и последующая циклизация происходят настолько быстро, что другие возможные продукты циклизации просто не успевают образоваться.
Триазинонкарбоновые кислоты 17а,в, как и описанные ранее триазиноны 7-11, представляют собой бесцветные кристаллические вещества, труднорастворимые в большинстве органических растворителей. Кислоты в отличие от исходных аминокислот 13а,в исключительно легко де-карбоксилируются даже при кратковременном нагревании в высококипящих растворителях. Например, попытка перекристаллизации кислот 17а, в из горячего ДМФА приводит к продуктам декарбоксилирования 18а,в. Только осторожная кристаллизация соединений 17а,в из хлористого метилена позволила получить аналитически чистые образцы
Спектральные методы
Известно, что 2-амино-4-метил-3-циано-5-этоксикарбонилтиофен (23а) - тиофен Гевальда [1, 16] (схемы 2.49 и 2.52) обладает рядом уникальных свойств, в частности, легко взаимодействует с бромом при нагревании в ди-оксане, давая с достаточно высоким выходом продукт монобромирования 31 по метильной группе исходного тиофена [128]. То есть, метильная группа, находящаяся в положении 4 тиофенового кольца между двумя электроноак-цепторными группами (циано- и этоксикарбонильной) напоминает по реакционной способности метильную групп в кетонах СНз-CO-R.
Поэтому, представляло интерес исследовать возможность взаимодействия бромметилпроизводного 31 с различными нуклеофилами, в том числе, с 6-метил-4-метоксиметил-3-цианонопиридин-2-тионом (А на схеме 2.53) с целью получения производных 3-амино-2-(2-амино-3-циано-5-этоксикарбонил-тиенил-4)тиено[2,3-Ь]пиридина 26.
Действительно, бромметилпроизводное 31 легко взаимодействует с пи-ридинтионом А в этаноле в присутствии одного эквивалента КОН (и даже без него) при небольшом нагревании, давая продукт замещения 32 с выходом 60-70 %.
Однако, попытки проведения циклизации Торпа-Циглера при добавлении второго эквивалента КОН оказались безуспешными - реакционная смесь практически мгновенно осмолялась, давая красную смолу неизвестного состава. Полагаем, что причиной такого поведения является раскрытие тиофенового кольца при наличии свободной аминогруппы именно во втором положении. Проведенные нами качественные эксперименты - добавлении рас 154 твора щелочи к любому из доступных нам 2-аминотиофенов (23а,б, 31, 32) -показали быстрое разложение аминотиофенов и образование смолистого продукта красного цвета.
Мы защитили аминогруппу в соединении 32 ацетилированием уксусным ангидридом при непродолжительном нагревании в среде самого ангидрида, а также получили тот же продукт 32 встречным синтезом - ацилирова 155 ниєм 2-амино-4-бромметилтиофена 31 до моноацетиламинопроизводного 38 и последующим его взаимодействием с тем же пиридинтионом А. Отметим, что второй путь синтеза 32 через 38 следует считать более эффективным, так как выходы на каждой стадии превышают 80 % (табл. 2.36). 2-Ацетиламинотиофены 34 и 38 оказались более устойчивы к действию сильных оснований - образование красного смолообразного продукта при комнатной температуре происходит значительно медленнее. Тем не менее, попытки циклизации по Торпу-Циглеру соединения 34 в тиенопиридин 35 оказались безуспешными. С одной стороны, это, возможно, связано с низкой СН-кислотностью метиленовой группировки в соединениях 32 и 34, с другой - со «снятием» в щелочной среде ацильной защиты и разложением 2-аминотиофенового фрагмента молекулы.
Известно несколько примеров протекания изомеризации Торпа-Циглера в условиях кислотного катализа [129]. Нагревание соединения 34 в смеси уксусной и серной кислот в течение 2 час приводит к новому продукту 36, в ИК спектре которого (табл. 2.37) имеется одна полоса поглощения VCN (2198 см 1), а в спектре ЯМР !Н сохраняется двухпротонный синглет S-СНг группировки (4,52 м.д.). Изменение положения сигналов амидной N-CO-CH3 группы и амидного NH протона (2,39 м.д. и 12,56 м.д. соответственно) свидетельствуют о протекании внутримолекулярной циклизации (перегруппировки) с образованием конденсированного тиенопиримидинового гетероцикла с образованием структуры 36.
Тот факт, что более электрофильная нитрильная группа, связанная с %-дефицитным пиридиновым циклом, в данных условиях не подвергается гидролизу, подтверждает вышесказанное предположение (см. механизм на схеме 2.51) о том, что нитрильная группа в тиофеновом кольце в процессе замыкания пиримидинонового кольца также гидролизу не подвергается, а участвует как внутримолекулярный нуклеофил в изомеризации C-»D (схема 2.51).
На основании проведенных экспериментов можно сделать следующие предварительные заключения о реакционной способности 2-амино-4-бромметилтиофена 31: с одной стороны, сам галоген в бромметильной группировке достаточно подвижен в реакциях нуклеофильного замещения с S-нуклеофилами, с другой - метиленовое звено в группировке Py-S-CH2-тиофен пассивно в реакции изомеризации по Торпу-Циглеру, видимо, из-за низкой СН-кислотности, обусловленной электронодонорным действием тио-фенового цикла (как л-избыточной системы), не смотря на имеющиеся в нём электроноакцепторные заместители.
Методы синтеза новых соединений
Общая методика синтеза 2-незамещённых 1,2,3,4-тетрагидро-пиридотиенопиримидинонов 1а-к. К раствору 0.01 моль соответствующего З-амино-2-карбамоилтиенопиридина в 80 - 100 мл толуола добавляют каталитические количества ТСК (примерно 20-50 мг). Затем небольшими порциями при перемешивании вносят 0,9 г (0,03 моль) сухого параформальдеги-да. Нагревают при 80 - 100С до полного расходования исходного аминоа-мида (контроль по ТСХ). Полученный раствор упаривают до одной трети исходного объёма и охлаждают ледяной водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным петролейным эфиром, сушат на воздухе, пе-рекристаллизовывают из подходящего растворителя. (Если после охлаждения упаренного раствора кристаллы не образовываются, к раствору добавляют холодный петролейный эфир).
Общая методика синтеза 2-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридотиено-пиримидинонов 2а-д. К раствору 0,01 моль соответствующего З-амино-2-карбамоилтиенопиридина в 80 - 100 мл толуола добавляют каталитические количества ТСК. Затем при перемешивании приливают в три приёма с интервалом 7 - 10 мин 1,7 мл (0,03 моль) уксусного альдегида. После внесения каждой порции ацетальдегида раствор нагревают до 50-60С, затем охлаждают водой до комнатной температуры и вносят следующую порцию альде 176 гида. Реакцию заканчивают после полного расхода исходного аминоамида (контроль по ТСХ). При необходимости вводят дополнительные количества альдегида. Полученный раствор упаривают до одной трети исходного объёма и охлаждают ледяной водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным петролейным эфиром, сушат на воздухе, перекристаллизовы-вают из подходящего растворителя.
Общая методика синтеза 2-арил-Ш-Н-1,2,3,4-тетрагидропиридотие-нопиримидинонов За-в. 5 ммоль соответствующего 3-амино-2-карбамоил-6-метил-4-метоксиметилтиенопиридина растворяют при нагревании в 100 мл толуола, добавляют раствор 0,02 г ТСК в 3 мл толуола и 5,5 ммоль соответствующего ароматического альдегида. Полученный раствор кипятят с азео-тропной отгонкой воды в течение 1-4 часов до полного расхода исходного аминоамида (контроль по ТСХ). Выпавший после охлаждения осадок отфильтровывают, промывают холодным толуолом, сушат на воздухе и пере-кристаллизовывают из смеси этанол - ДМФА.
Соединения 4, 5 получают аналогичным способом. Количества растворителя в каждом случае определяют по растворимости исходных аминоами-дов в пределах 80-150 мл.
7-Метил-9-метоксиметил-3-(4-метеоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-пиридоІЗ Л тиеноІЗ - пиримидин -он -спиро-І -циклогексан (6). К горячему раствору 1,9 г (5 ммоль) Ы2-(4-метоксифенил)-3-амино-6-метил-4-метоксиметил-тиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамида в 40 мл толуола добавляют 10 мг ТСК в 3 мл толуола и 0,8 мл (7,5 ммоль) циклогексанона. Кипятят с азеотропной отгонкой воды в течение двух с половиной часов. После охлаждения продукт реакции высаждают добавлением 30 мл петролейного эфира, отфильтровывают, промывают холодным петролейным эфиром и пе-рекристаллизовывают из этанола.
Общая методика синтеза 3,4-дигидропиридо[3 ,2 :4,5]тиено[3,2-(1][1,2,3]триазин-4-онов 7 - 11. К интенсивно перемешиваемой суспензии 5 ммоль соответствующего З-аминотиенопиридин-2-карбоксамида в 20 - 40 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 0,4 мл (7,5 ммоль) конц. H2SO4. Смесь охлаждают до +5 С и приливают раствор 0,5 г (7,5 ммоль) NaNCb в 1 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при +5 - + 10С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 20 - 25 мин и выливают в 200 мл ледяной воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат на воздухе и перекри-сталлизовывают из ДМФА (или смеси хлористый метилен - петролейный эфир).
Общая методика синтеза 2-(3-аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-илкарбоксамидо)алкановых кислот 13а,б. К смеси 0,97 г (5 ммоль) 6-метил-4-метоксиметил-3-циано-2(1Я)-пиридинтиона и 2,8 мл 10%-ного водного раствора КОН в 10 мл ДМФА (или 25 - 30 мл этанола) добавляют раствор 5,5 ммоль соответствующей N-хлорацетиламиноалкановой кислоты и 2,8 мл 10%-ного водного раствора КОН в 5 мл ДМФА (или 10 мл этанола). Выдерживают при комнатной температуре в течение одного - полутора часов и добавляют ещё 2,8 мл 10%-ного водного раствора КОН. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 4 - 5 часов. Затем к реакционной смеси добавляют 100 мл холодной воды и разбавленный раствор соляной кислоты до рН 5-6. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат на воздухе. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен - петролейный эфир.
Общая методика синтеза 3-алкил-8-метил-10-метоксиметил-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-пиридо[3 ,2 :4,5]тиено[3,2-е][1,4]диазепин-2,5-дионов 14а и 146. К раствору 0,002 моль аминокислоты 13 в 25 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 3 мл 63%-ной ортофосфорной кислоты и полученную смесь кипятят с обратным холодильником до полного расходования исходного соединения (ТСХ контроль). Затем реакционную смесь охлаждают, выливают в воду (200 мл), нейтрализуют добавлением кристаллического карбоната натрия до рН 7 и экстрагируют хлористым метиленом (3x50 мл).
Похожие диссертации на Синтез и свойства аннелированных и сопряженных азагетероциклов на основе вицинальных бензимидазолил(карбамоил-, циано-)тиениламинов
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
