Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Хиральные фосфоросодержащие лиганды и их применение в реакциях асимметрического гидрирования (литературный обзор) . 8
1.1. Основные типы фосфоросодержащих хиральных лигандов, их
активность и селективность в реакциях асимметрического
гидрирования. 11
1.1.1. Р,Р-бидентатные лиганды 17
1.1.1.1. Группа лигандов структурного типа DIOP, обладающие несколькими центрами хиральности . 17
1.1.1.2. Группа лигандов структурного типа DIP AMP (Р-хиральные дифосфиновые лиганды). 19
1.1.1.3. Группа лигандов структурного типа DuPHOS (циклофосфиновые лиганды). 22
1.1.1.4. Группа лигандов структурного типа BINAP (биарильные лиганды с аксиальной хиральностью). 25
1.1.1.5. Группа лигандов типа JOSIPHOS (дифосфиновые лиганды с планарной хиральностью). 29
1.1.1.6. Прочие Р,Р-бидентатные лиганды 32
1.2. Проектирование лигандов для реакции асимметрического гидрирования. 36
1.3. Некоторые подходы при синтезе хиральных лигандов . 43
Глава 2. Синтез новых хиральных лигандов на основе камфоры и применения их в асимметрическом гидрировании (обсуждение результатов) . 56
2.1. Реакция терпеноксидов с литиевыми производными 3- 57
дифенилфосфино-2,5-диметилтиофена и 2-дифенилфосфинофенила.
2.2. Синтез (Ш)-3-бром-2-(4-бром-2,5-диметилтионил 63
2.3. Синтез и разделение диастереомерных монофосфинов на основе дибромида 91.
2.4. Синтез и структура дифосфинов . 97
2.5. Применение новых хиральных лигандов в реакциях асимметрического гидрирования. 106
Глава 3. Экспериментальная часть 121
3.1. Синтез (1К)-3-бром-2-(4-бром-2,5-диметилтиенил-3)-1,7,7 риметилбицикло[2.2.1]гептена-2 (134). 122
3.2. Оптимизация реакции З-бром-2-трифторметансульфокси-борнилена (138) с магнийорганическим соединением 3,4-дибромо-2,5-диметилтиофена (116). 131
3.3. Синтез монофосфинов на основе дибромида 134. 131
3.4. Синтез дифосфинов 135
Выводы 141
Список литературы
- Группа лигандов структурного типа DIOP, обладающие несколькими центрами хиральности
- Группа лигандов структурного типа BINAP (биарильные лиганды с аксиальной хиральностью).
- Некоторые подходы при синтезе хиральных лигандов
- Синтез и структура дифосфинов
Введение к работе
Актуальность работы. Одним из интенсивно развивающихся направлений современного органического синтеза является асимметрический катализ, основанный на применении металлокомплексных катализаторов с хиральными лигандами. Успехи в этой области были отмечены присуждением Нобелевской премии в 2001 году за разработку новых лигандов для асимметрического синтеза.
Большое количество исследовательских групп во всем мире продолжают активно работать над разработкой новых катализаторов для асимметрического синтеза. Особое внимание при этом уделяется удешевлению процесса синтеза высокоэффективных хиральных лигандов и расширению парка перспективных катализаторов для асимметрического синтеза.
Сегодня эти открытия широко используются для производства новых лекарств, пищевых добавок, в агрохимии. Вместе с тем, их промышленное освоение сдерживается сложностью их синтеза и разделения оптических изомеров и, соответственно, высокой ценой таких катализаторов.
Одним из перспективных и малоизученных направлений является синтез хиральных дифосфиновых лигандов на основе доступных оптически чистых природных соединений. Работа в этом направлении является актуальной, поскольку имеет хорошие предпосылки для упрощения процесса синтеза хиральных лигандов, чтобы сделать их более доступным для промышленного использования.
Цель работы:
1. разработать новый структурный тип хиральных дифосфиновых
лигандов, на основе дешевых природных соединений, которые уже изначально обладают хиральностью;
«
разработать метод синтеза новых хиральных дифосфиновых лигандов на основе предложенной структуры;
провести исследование каталитической активности катализаторов на основе полученных лигандов в реакциях асимметрического гидрирования.
Научная новизна работы.
впервые получены хиральные дифосфиновые лиганды нового структурного типа на основе камфоры.
впервые осуществлена каталитическая реакция кросс-сочетания магнийорганического производного 3,4-дибром-2,5-диметилтиофена с 3-бром-2-трифторсульфоксиборненом и получено новое соединение - (1R)-3-бром-2-(4-бром-2,5-диметилтиенил-3)-1,7,7-тРиметилбицикло[2.2.1] гептен-2, являющееся ключевым соединением в синтезе хиральных дифосфиновых лигандов на основе камфоры. Проведена оптимизация каталитической системы для этой реакции.
проведены модельные расчеты для (lR)-3-6poM-2-(4-6poM-2,5-диметилтиенил-3)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1] гептена-2 и выявлено существование двух его стабильных атропоизомерных форм. Методом молекулярной механики определена величина активационного барьера в 36 ккал/моль между двумя атропоизомерными формами.
проведены исследования каталитической активности родиевых и рутениевых комплексов с полученными лигандами в реакциях асимметрического гидрирования. Определены величины энантиомерного избытка полученных продуктов в этих реакциях.
Практическая значимость работы.
- предложен новый структурный тип хиральных дифосфиновых лигандов
для асимметрического катализа.
*
получены и исследованы 3 новых хиральных дифосфиновых лиганда, которые могут быть использованы в каталитических реакциях асимметрического синтеза.
показана высокая эффективность родиевых комплексов с полученными лигандами в реакциях асимметрического гидрирования. Величина энантиомерного избытка в ряде случаев близка к 100%.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на XIV Международной конференции по химии фосфорных соединений (Казань, 2005), на IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006), на итоговых научных конференциях Казанского Государственного Технологического Университета (Казань, 2005, 2006), на научной конференции молодых ученых и специалистов Чувашского Государственного Университета (Чебоксары, 2006). По материалам работы опубликованы 2 статьи, получен международный патент.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 171 страницах, содержит 12 таблиц, 33 рисунка и состоит из введения, 3 глав, выводов и списка литературы, состоящего из 243 ссылок. Первая глава представляет собой литературный обзор на тему «Хиральные фосфоросодержащие лиганды и их применение в реакциях асимметрического гидрирования», в которой представлены классификация дифосфиновых хиральных лигандов на основе различных структурных типов, так называемых, «привилегированных» лигандов и факторы влияющие на их эффективность, показаны примеры их синтезов и основные реакции кросс-сочетания, используемые при синтезе лигандов. Вторая глава посвящена обсуждению полученных данных, третья глава включает описание экспериментов.
Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю д.х.н., проф. С.В.Бухарову за повседневное внимание и поддержку, оказанную при выполнении этой работы, а также доктору Ренату Кадырову (DEGUSSA AG) за представленную возможность совместно работать над диссертационной темой и неоценимую помощь в физико-химической части исследований. Автор благодарит заведующего кафедрой, д.х.н., проф. Гаврил ова В.И. за возможность продолжить диссертационную работу на кафедре ТООНС(КГТУ).
Группа лигандов структурного типа DIOP, обладающие несколькими центрами хиральности
Разработка хирального бисфосфинового лиганда DIOP 1 значительно продвинула вперед технологию асимметрического гидрирования, хотя по энантиоселективности этот лиганд значительно уступает многим другим лигандам асимметрического гидрирования. Одной из причин низкой энантиоселективности является отсутствие конформационной жесткости хелатного цикла, образующего при его координировании атомом переходного металла. Дальнейшая модификация этого типа лигандов шла по пути повышения конформационной жесткости хелатного цикла [47,48]. Так энантиоселективность реакции восстановления итаконовой кислоты 18 при использовании комплекса Rh(I) с немодифицированным DIOP 1 не превысила 58% э.и. Замена фенильных групп при атомах фосфора лиганда на группу 4-МеО-3,5-Ме2СбНг или на группу 4-Ме2ИСбН4 привело к увеличению энантиоселективности в этой реакции до 96% э.и. [49, 50]. В работах [51-54] сообщили, что модифицированный лиганд (R,S,S,R)-DIOP 19 с двумя новыми хиральными центрами показал в реакциях асимметрического гидрирования а-фениленамидов 20 величину э.и. - 98%.
Ли разработал тип 1,4-дифосфинового лиганда BDPM с имидазолидин-2-оновым основанием 21, показавший при асимметрическом гидрировании енамида 16 - 99% э.и. [55,56]. Серия 1,4-дифосфиновых лигандов с конформационно жесткой 1,4-диоксановой основой, например, T-PHOS 22 была разработана Беренсом [57] и впоследствии модифицирована Цангом (SK-PHOS 23 [58,59]). Эти лиганды показали высокую эффективность и энантиоселективность (свыше 99% э.и.) при асимметрическом гидрировании енамида 16 и Р-гидроксиенамидов 25 [59]. Та же группа разработала лиганд BICP 24 [60], впервые показавший исключительно высокую энантиоселективность при гидрировании р-гидроксиенамидов 25. Модификация первоначального лиганда DIP AMP 3 дала целый класс Р-хиральных дифосфиновых лигандов. Этот класс определяется наличием двух стереогенных (хиральных) атомов фосфора. Изначально из-за трудностей синтеза Р-хиральных бифосфиновых лигандов появление новых лигандов такого класса затянулось почти на тридцать лет. И только прогресс в синтетических методах приготовления Р-хиральных соединений [61,62] дал толчок для синтеза новых лигандов этого класса. В 1998 году Имамото [63, 64] синтезировал серию Р-хиральных бифосфиновых лигандов - BISP 26, которые продемонстрировали великолепную каталитическую активность и энантиоселективность при гидрировании производных а-дегидроаминокислот 17, енамидов [65], (Е) Р-ациламиноакрилатов 27 [66], а,3-ненасыщенного а-бензоилоксифосфоната 28 [67]. Далее были синтезированы MNIPHOS 29 [68], 1,2-бис(изопропилметилфосфино)-бензол 30 [69] и ряд несимметричных представителей BISP 26, где RV R" [70, 71]. В последнее время разработка несимметричных Р-хиральных дифосфиновых лигандов была развита в исследовательской лаборатории фармацевтической фирмы «Pfizer». Там был синтезирован широко известный лиганд под названием «Three chicken foot» 31 [72]. Другим успешным развитием этого направления стала разработка группой Цанга жестких Р-хиральных дифосфиновых лигандов TANGPHOS 32 [73, 74], BINAPINE 33 [75] и DUANPHOS 34 [76]. TANGPHOS показал себя как эффективный лиганд для родий-катализируемого гидрирования различных функционализированных олефинов, таких как
Группа лигандов структурного типа BINAP (биарильные лиганды с аксиальной хиральностью).
Классом лигандов, образованных модификацией электронных и стерических свойств «привилегированного» лиганда BINAP 5, стал многочисленный класс атропоизомерных биарильных бисфосфиновых лигандов. Каталитические комплексы с представителями этого класса лигандов показали очень высокую селективность и каталитическую активность в разнообразных реакциях, имеющих важное значение для промышленного применения [98-100]. Так успешное применение этих лигандов осуществлено в реакциях асимметрического гидрирования различных функционализированных кетонов, сс,р-ненасыщенных кислот, аллильных спиртов и енамидов с использованием рутения компанией Takasago International Corp. На сегодняшний день этот класс лигандов является по существу самым большим по количеству синтезированных представителей. Уже незначительная модификация лиганда BINAP 5 приводит к существенным изменениям их свойств. Так, например, простая замена фенильных групп у атома фосфора на 3,5-ксилильные группы позволяют существенно улучшить стереодифференцирующие свойства самого лиганда BINAP. При гидрировании субстрата 52 рутениевым комплексом наблюдается увеличение оптического выхода до 90% э.и. по сравнению с модифицированным лигандом BINAP (только 24 % э.и.) [98]. Основные усилия по модификации «привилегированного» лиганда BINAP 5 были связаны с изменениями его биарильного основания. Таким классическим примером является семейство лигандов BIPHEP 51 [101,102], разработанное исследовательской группой фирмы Roche. Еще одно направление модификации лигандов типа BINAP 5 связано заменой бензольных циклов в основании лиганда на гетероатомы. Основная идея сводится к тому, что эта замена позволяет подстраивать электронные свойства лиганда без изменения его стерических свойств. Примером служит p-PHOS 53 [103], хотя энантиоселективность и активность рутениевого комплекса с этим лигандом по сравнению с параметрами лиганда этого же класса SEGPHOS 54 при гидрировании субстрата 55 (99% э.и., ton=10 0000, tof=2 500) оказалось ниже (93% э.и. , ton=7500, tof=500). Здесь введен еще один параметр, характеризующий эффективность катализатора tof - число оборотов катализатора (tof- turnover frequency) за час.
Замена бензольных циклов в основании лиганда на гетероциклы позволяет также построить биарильные основания лиганда, обладающие не только Сг, но и Сі симметрией [104-107]. Такая замена в этих лигандах сохраняет их атропоизмерию, присущаю классу лигандов BINAP. Заметим, что изменение симметрии лигандов BINAP до С і возможно и присоединением различных фрагментов к биарильному основанию лиганда. В следующей части этой главы мы обсудим влияние симметрии на эффективность лиганда. Примеры лигандов с гетероциклами в основании показаны ниже. Так выход оптически чистого продукта при использовании рутениевого комплекса с Сг симметричным лигандом tetraMe BITIOP 56 при гидрировании Р-кетоэфира 58 составил 97-98% э.и. [107]. При разработке лигандов SEGPHOS 54 [109] и TUNAPHOS 59 [ПО], относящихся к классу BINAP 5, было замечено, что существует корреляция между величиной энантиоселективности и диэдральным углом биарильной основы [43]. Так для TUNAPHOS при гидрировании субстрата 55 величина энантиоселективности меняется от 90% при п=1 до 99% для п=3 или 4, а затем опять уменьшается до 96-97% при п=5,6 [110]. Модификация лигандов класса BINAP 5, как было показано выше, привело к возникновению самых разнообразных лигандов, устойчивых к кислороду воздуха, что является несомненным достоинством для использования в промышленном производстве.
Несмотря на то, что при синтезе большинства лигандов этого класса требуется расщепление рацемата, на сегодняшний день этот класс лигандов является без сомнения наиболее универсальным и многочисленным классом лигандов асимметрического синтеза. Большинство известных лигандов этого класса содержат в своей основе планарно-хиральный ферроцен, и этим они отличаются от других лигандов с ферроценовой основой, не обладающие такой хиральностью. В этом случае эти лиганды обычно относят к другим классам. Так, например, f-BINAPHANE 60 можно отнести к классу циклофосфиновых лигандов (типа DuPHOS). Отметим, что иридиевый катализатор на основе этого лиганда проявляет высокую энантиоселективность при гидрировании иминов [111]. Другим примером лиганда, имеющий ферроценовую основу и принадлежащий к тому же классу лигандов (DuPHOS), является упомянутый выше FERROTANE 46 [91-93]
Некоторые подходы при синтезе хиральных лигандов
Существенным этапом в разработке новых хиральных лигандов является их синтетическая доступность. Очень часто опыт показывает, что вновь спроектированные лиганды, способные показать высокую степень энантиоселективности, возможно синтезировать только с очень малым выходом. В то же время оптимальный выбор пути синтеза может снять одну немаловажную для промышленного применения нового хирального лиганда проблему, связанную с возможностью масштабирования процесса его производства. Эта проблема решается снятием технологических ограничений в синтезе (высокое давление, сверхнизкая температура) и доступностью необходимого технологического оборудования. Кроме того, не маловажную роль играет доступность и чистота стартовых материалов для синтеза. И как следствие, основным показателем правильности выбора пути синтеза нового лиганда является ее коммерческая стоимость. Рассмотрим подробно синтез нескольких «привилегированных» лигандов. Начнем наш обзор с синтеза DIOP 1, который сегодня стал уже классическим (схема 3) [172]. На первом этапе, исходя из коммерчески доступного диэтил-L-тартрара 85, после защиты гидроксильных групп в ацеталь 86 и восстановления сложноэфирных групп с последующим тозилированием, получается основной промежуточный продукт 87. Нуклеофильное замещение на последней стадии приводит к целевому продукту 88. Синтез DIOP 1 условно можно поделить на два этапа. На первом этапе из хирального соединения формируется основание лиганда в виде промежуточного продукта 87, а затем вводятся фосфиновые заместители. Хиральность лиганда в этой схеме синтеза была уже изначально задана выбором исходной винной кислоты.
Синтез другого лиганда DIPAMP 3 [173], показанный на схеме 4, начинается на первом этапе (I) с реакции рацемической смеси оксида хлорметилфенилфосфина 89 с ментолом 90 с образованием двух диастереомерных ментилфосфинатов RR P(0)OMen 91. Затем на втором этапе из этой смеси путем фракционной кристаллизации выделяют одну из диастереомерных форм ментилфосфината 91, и после замены на анизильную группу получают фосфиноксид 92. На третьем этапе (III) проводят кросс-сочетание двух фрагментов 92 при взаимодействии полученного литииорганического соединения с хлоридом меди. Продукт кросс-сочетания восстанавливают до хирального лиганда DIPAMP 3. В этой схеме синтеза его ключевым элементом является формирование хирального фрагмента 92 лиганда (этап I - II) путем выделения его из рацемической смеси 89. Традиционный путь синтеза еще одного класса хиральных лигандов -фосфоланов типа DuPHOS 8 представлен на схеме 5 [174, 175]. На первом этапе хиральный 1,4-гександиол 93 превращается в циклический сульфит при взаимодействии с тионил хлоридом. Затем сульфит окисляется периодатом натрия до циклического сульфата 94. После депротонирования 1,2-дифосфинбензол 95 реагирует с циклическим сульфатом 94 с образованием промежуточной дилитиевой соли 96. В этом продукте % сульфатные группы являются плохими уходящими группами, и только за счет внутримолекулярного характера перестройки оказывается возможным их замещение с замыканием 5-ти членного гетероцикла. Поэтому синтез с использованием циклического сульфата 94 приводит к исключительному образованию желаемого продукта DuPhos 8. Впервые синтез лиганда BINAP 5 был осуществлен по способу А, исходя из рацемической смеси 2,2 -дигидрокси-1,Г-бинафтила 97 [176,177] (схема 10).
Этот способ синтеза BINAP не нашел практического применения из-за дороговизны способа разделения на оптические изомеры конечного продукта с помощью комплексации в палладиевый комплекс. Производство лиганда BINAP 5 в промышленных масштабах впервые было осуществлено по способу В (схема 11), используя в качестве исходного соединения рацемический 2,2 -дибром-1,Г-бинафтил [178,179], получающийся, как и выше, из легко доступного рацемического 2,2 -дигидрокси-1,Г-бинафтила 97. Ключевой стадией является выделение энантиомерно чистого дифосфиноксида BINAPO с помощью 2,3-0,0-дибензоил-Ь-винной кислоты (этап II). Дальнейшее восстановление (S)-BINAPO 99 до (S)-BINAP 5 проводят трихлорсиланом в присутствии триэтиламина без потери оптической активности конечного продукта (этап III). в Крупнейшим производителем BINAP 5 и ег аналогов в настоящее время является японская фирма Takasago Int. Со. Синтез осуществляется по способу С (схема 12), исходя из дешевого на сегодняшний день
Синтез и структура дифосфинов
Для замены атома брома на металл в норборненовом цикле мы использовали метод описанный Зеебахом [234]. При воздействии двух эквивалентов t-Buhi на монофосфин 142 при температуре около - 80 С гладко протекает замена атом брома в борненовом фрагменте на литий. Последующая осторожная обработка разбавленным раствором дифенилхлорфосфина в ТГФ при низкой температуре приводит к образованию (1К)-3-(дифенилфосфино)-2-[4-(дифенилфосфино)-2,5 диметилтиенил-3]-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептена-2 145 в виде единственного изомера 145 а. : Интересно отметить что полученное соединение характеризуется большой дальней константой спин-спинового взаимодействия двух атомов фосфора V(P,P) = 19.3 Гц. Прибавление чистого дифенилхлорфосфина без растворителя к генерированному при низкой температуре литиевому производному приводит к образованию еще одного дифосфина характеризующегося малой константой спин-спинового взаимодействия атомов фосфора V(P,P) = 2.6 Гц. На рисунке 26 показан спектр ЯМР 31Р продуктов реакции проведенной в этих условиях. Видно присутствие обоих дифосфинов в почти равных количествах. МГц) смеси изомеров (145). На рисунке 27 приведены ЯМР Н-спектры чистого изомера 145а и смеси продуктов полученных при добавлении Ph2PCl в температурном интвервале от -78 до -85 С. При тщательном сравнении обоих спектров видно, что вторая компонента принадлежит соединению с аналогичным химическим строением 145. На этом основании можно однозначно отнести сигналы этой компоненты к другому изомеру 145 Ь.
По видимому, литиевое производное конфигурационно гораздо менее стабильно и быстро рацемизуется при локальном перегреве за счет того что реакция сильно экзотермична. Рацемизация происходит за счет свободного вращения вокруг С -С связи в литиевом производном при повышенных температурах и после замены атома лития на фосфиновую группу образуется два конфигурационно стабильных продукта. Мы получили (Ш)-3-[бис(3,5-диметилфенил)фосфино]-2-[4-(дифенилфосфино)-2,5-диметилтиенил-3]-1,7,7- риметилбицикло[2.2.1 ] гептен-2 146 а в виде чистого изомера с 72 % выходом, поддерживая температуру реакционной смеси около -80 С, чтобы не допустить рацемизации исходного монофосфина 142 а. Для независимого подтверждения пространственной структуры полученного соединения был произведен анализ двумерных спектров ЯМР для соединения 146 а аналогично тому, что мы сделали для дибромида 134. Анализ ароматической-алифатической части NOESY спектра приведенной на рисунке 29 позволил нам соотнести протонные сигналы спектра с протонами арильных групп, связанных с атомами фосфора. На рисунке 30 изображена оптимизированная с помощью метода функционала плотности (рВР/ DN ) структура преимущественного Ra-атропоизомера соединения 146 а. Также показаны наблюдаемые в спектре NOE взаимодействие орто-атомов водорода ксилильных групп с протонами борненового фрагмента. Следует отметить, что отнесение пара-водородов и мета-метильных групп также полностью совпадает с результатами анализа 2D спектра COSY. В спектре NOESY совершенно четко проявляются NOE кросс-пики между орто-водородами обоих фенильных групп дифенилфосфинового фрагмента и сигналом при 5 = 1.73 м.д одной из метальных групп тионильного фрагмента. Это позволяет приписать эти резонансные сигналы
