Введение к работе
Актуальность проблеиы. Функционально замещенные 3-цианопири-дин-2(1Н)-халькогеноны - перспективный класс органических соединений, привлекающий в настоящее время все большее внимание исследователей. Это обусловлено с одной стороны теоретическим интересом к ним и их производным, а с другой - довольно широким спектром практической ценности производных 3-цианопиридин-2(1Н)-халькогенонов. Среди них найдены вещества, проявляющие антивирусную, фунгицидную, гербицидную, инсектицидную, антиоксидантную, антиспидовую и антимикробную активность. Кроме того, они могут слукить стабилизаторами для полимеров и лаков, кислотно-основными индикаторами в титримэтрическом анализе, азосоставлящими в синтезе красителей, моделями NADH, а также полупродуктами синтеза витамина Bg и других биологически активных соединений. Наиболее важным с практической точки зрения необходимо отметить применение замещенных 3-цианопиридин-2(1Н)-онов в качестве высокоэффективных кардиотоников, что позволяет в какой-то мере решать проблему сердечно-сосудистых заболеваний, занимавших в настоящее время лидирующее место в мире среди прочих болезней человека. Вазгоо иметь в виду, что единственный известный природный алкалоид, содержащий цианогруппу - рицинин (1-метил-4-метокси-3-цианопиридин-2-он) также относится к классу пиридинхалькогенонов. Однако, этим далеко не исчерпываются потенциальные возможности пиридинхалькогенонов в создании новых практически важных соединений для медицины и сельского хозяйства. Это и явилось стимулом для поиска новых пиридинхалькогенонов, разработки оригинальных методов получения и всестороннего изучения их химических превращений,
позволяющее, с одной стороны, выявить общие закономерности процессов гетероциклизации, с другой - расширить спектр их синтетических возможностей. Актуальным является также анализ взаимосвязи "структура - реакционная способность - биологический эффект" в ряду производных 3-щїанопиридин-2(ІН)-халькогенонов. что позволит подойти к синтезу веществ с заранее определенными свойствами.
Цель работы. Целью исследования явилась разработка методов синтеза функционально замещенных З-цианопиридин-2(Ш)-онов, -тионов и -селенонов, а также их гидрированных аналогов на основе реакций а,р-непредельных нитрилов и карбонильных соединений с различными СН-кислотами и изучение строения и свойств полученных продуктов.
Научная новизна н практическая ценность. Разработано новое научное направление в химии гетероциклов - использование реакции Михаэля в целенаправленном синтезе функционально замещенных 3-цианопиридин-2(1Н)-халькогенонов и их гидрированных аналогов.
Систематическое и планомерное изучение взаимодействия а,р-непредельных нитрилов и а,р-непредельных карбонильных соединений с,разнообразными СН-кислотами (реакция Михаэля) позволило разработать свыше 30 оригинальных, простых, препаративных, региосе-лективных методов синтеза более 40 важных, в том числе новых, гетерофункционально замещенных З-цианопиридин-2(ІН)-халькогенонов и их гидрированных аналогов, которые использованы в качестве синтонов для синтеза около 500 новых органических соединений. Их строение подтверждено комплексом физико-химических методов исследования, а для 19 ключевых соединений применен метод РСА.
Показано, что арил(гетарил, алкил)метиленмалононитрилы взаимодействуют с производными цианоуксусной кислоты - цианотиоацет-
амидом и цианоселвноацетамвдом - с образованием 4-арил(гетарил, алкил)-2,6-диамино~3,5-дициано-4Н-тио(селено)пиранов, необратимо рециклизующихся в 6-амино-3,5-дициано-І,4-дшлідроіпфИдин-2-тиолн
И -С0Л8НОЛЫ.
Впервые обнаружено, что нитрилы и эфиры коричной кислоты, а также Оензальмалоновый эфир реагируют с цианотио(селено)ацетами-дами по одному из вариантов реакции Михаэля - обмену метиленовими компонентами с образованием 6-амино-4-арил(гетарил)-3,5-дициано-I,4-дигидропиридин-2-тиолатов и -селенолатов.
Показано, что циклоалкилиденцианотиоацетамида при взаимодействии с цианотио(селено)ацетамидом, цианоуксусным эфиром, димедоном и анилидом ацетоуксусной кислоты образуют соответст-венно 6-амино-3,5-дициано-4-спироцшслоалкил-1,4-дигидрогшридин-2-тиолы, 5-меркапто-3,5-дициано-4-строциклоалкил-3,4-дигидропири-дин-2 (Ш) -оны, 7,7-диметил -5-оксо~3-циано-4-циклогексансш5ро-а, 4, 5,6,7,8-гэксагидрохинолин-2(1Н)-тион и 3,4-дигидро-6-метил-5-ф8-ншщарбамоші-3-циано-4-цісспогексанспиропиридан-2(ІН)-тйон.
Впервые получен 2-фурфуршшденцианоселеноацетамид - удобный реагент в синтезе замещенных 3-цианопиридин-2(1Н)-селенонов, их гидрированных аналогов и тетрагидрохинолин-2(1Н)-С8ленона.
Обнаружено, что при взаимодействии халконов с цианоселено-ацетамидом образуются 4,б-даарші-3-циано-І,4-дигидропиридин-2-селвнолы.
Найдено, что при самоконденсации цианосвлвноацетамида образуется 4,6-диамино-3-даанопиридин-2 (ІН)-селенон.
Впервые изучена реакция нуклеофильного замещения в ряду 2-метилхалькогено-І,4-дигидропиридиіїов и их ароматических аналогов, в результате которой получены пиразолопиридины.
Обнаружена [З.ЗІеигматропная вллильная перегруппировка в ряду 2-аллилсвлено-1,4-дигидропириданов и спирозамещенных 2-аллилтио-1,4-Дигвдрошфидинов, протекающая региоселективно с образованием З-аллилтетрагидропиридин-2-селенонов и -тионов.
Исследована биологическая активность синтезированных соединений, среди которых найдены вещества с высокой и средней фунги-цидной и бактерицидной активностью.
Апробация работы. Отдельные части работы докладывались и обсуждались на Всесоюзной конференции "Химические средства защиты растений" (Уфа, 1982); Украинских республиканских конференциях по органической химии (XV, Ужгород, 1986; XVI, Тернополь, 1992; XVII, Харьков, 1995); Всесоюзной конференции "Естественные науки-народному хозяйству" (Пермь,. 1988); Всесоюзной конференции "Химия и технология шридошсодержащих пестицидов" (Черноголовка, IS88); Всесоюзном совещании "Химия, применение и механизм действия инсектицидов и акарицидов" (Москва, 1990); II и III конференциях молодых ученых-химиков (Донецк, 1990, 1991); Всесоюзной конференции "Химия дикарбонильных соединений" (Рига, 1991) и VI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1996).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 52 работы. В том числе 32 статьи и тезисы 20 докладов на конференциях.
Обьеы и структура работы. Диссертация изложена на 296 страницах машинописного текста, включающего 13 рисунков, 54 таблицы и список литературы из 568 наименований, и состоит из введения и 5 глав, выводов, библиографии и приложения. В главе I приведен обзор литературы за последние 15 лет по теме диссертации. В главе II обсуждаются результаты исследования автора по синтезу
халькогенопиридинов. Химические свойства полученных лиридинхаль-когенонов рассмотрены в главе III. Глава IV посвящена исследованию биологических свойств производных 3-цианопиридин-2(1Н)-селе-нонов. В главе V приведены данные по рентгеноструктурному анализу, методике синтеза исходных реагентов, замещенных 3-цианопири-дин-2(Ш)-халькогенонов и их превращений. В приложении представлены данные элементного и рентгеноструктурного анализов, ИК и ПМР спектров.
