Введение к работе
Актуальность темы
Хинолизидиновый алкалоид (-)-цитизин обладает высокой нейрофармакологической активностью, что, в первую очередь, обусловлено его высоким сродством к 42 и a7 подтипам никотинового ацетилхолинового рецептора.
В последние два десятилетия (-)-цитизин стал популярной исходной матрицей для синтеза веществ с потенциальными нейротропными свойствами. Результаты in vitro и in vivo исследований показали, что наиболее перспективными являются производные, замещенные по 2-пиридоновому ядру – галоид-, алкил- и арилпроизводные. Более того, на основании анализа взаимосвязи «структура-активность» установлено, что свойства полученных соединений сильно зависят от положения заместителя в молекуле. Эти последние данные стимулировали рост числа синтетических работ, направленных на функционализацию 2-пиридонового ядра этого алкалоида: определенные успехи в разработке средств нейрофармакологического профиля на основе (-)-цитизина достигнуты отдельными исследовательскими группами и крупными фармацевтическими корпорациями такими, как Pfizer. Поскольку сведения о производных (-)-цитизина с азотсодержащими заместителями в 2-пиридоновом ядре ограничены, и фармакологические свойства их детально не изучались, то синтез новых производных (-)-цитизина с амино-, амидо-, тио- и карбоксоамидными группами в 2-пиридоновом ядре и последующий этап биоскрининга с целью выявления перспективных нейрофармакологических агентов представляют собой актуальное направление исследований.
Настоящая работа выполнялась в соответствии с планом работ фундаментальных исследований ИОХ УНЦ РАН по теме «Выделение, структурные исследования, трансформации, синтез и биологическая активность природных соединений» на 2011-2013 годы (№ государственной регистрации 01201152194), а также при финансовой поддержке президиума РАН (программа № 5 «Фундаментальные науки – медицине»), ОХНМ РАН (программа № 9 «Медицинская химия: молекулярный дизайн физиологически активных соединений и лекарственных препаратов»), РФФИ (грант № № 12-03-00724-а «Синтетические аспекты функционализации 2-пиридонового ядра (-)-цитизина»).
Целью работы является синтез сфокусированных библиотек новых производных хинолизидинового алкалоида (-)-цитизина с амино-, амидо-, карбоксоамидо- и тиокарбоксоамидными группами различной топологии, что предполагает решение следующих задач:
разработку региоселективных способов введения азотсодержащих заместителей в 3 и 5 положение молекулы (-)-цитизина, проведение химических трансформаций введенных функциональных групп;
осуществление скелетных трансформаций (-)-цитизина путем реакций [4+2]-циклоприсоедиения к его 2-пиридоновому ядру;
изучение биологической активности полученных соединений.
Научная новизна и практическая значимость
Предложены эффективные подходы к синтезу 3-амино- и 5-амино-12-N-метилцитизина, основанные на реакциях нитрования и окислительного галогенирования 2-пиридонового ядра 12-N-метилцитизина, с последующими нуклеофильным замещением галоида, восстановительным дегалоидированием и каталитическим гидрированием; получены новые производные, содержащие амино-, амидо-, тио- и карбоксоамидные группы в 3, 5 и 12 положениях молекулы (-)-цитизина.
На основе исходного цитизин-12-N-карбоксоамида и a,b-ненасыщенных карбонильных субстратов и b-нитростирола в условиях интенсификации реакции аза-Михаэля действием сверхвысоких давлений (СВД) синтезированы новые несимметричные «цитизинзамещенные» мочевины с кето-, нитро- и сложноэфирными группами.
Впервые осуществлена реакция Дильса-Альдера 12-N-замещенных производных (-)-цитизина, а также алкалоидов (-)-леонтидина и (-)-термопсина с N-фенилмалеинимидом, показано влияние условий реакции на стереохимический результат [4+2]-циклоприсоединения: в термических условиях преимущественно образуются продукты a-эндо присоединения, а условиях СВД - аддукты с b-эндо расположением N-фенилсукцинимидного фрагмента.
Среди синтезированных производных выявлены образцы с высокой ноотропной, антигипоксической и противовирусной активностью
Апробация работы
Материалы диссертационной работы представлены на VIII Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2011), XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012), IV Съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), III Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2012), VII Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам «Менделеев – 2013» (С.-Петербург, 2013) и на Кластере конференций по органической химии «ОргХим-2013» (С.-Петербург, 2013).
Публикации
По теме диссертации опубликованы 6 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы 14 докладов на конференциях.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему «Функционализация 2-пиридонового ядра (-)-цитизина», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 146 страницах, включает 20 рисунков, 23 схемы и 8 таблиц. Список цитируемой литературы включает 139 наименований.
Похожие диссертации на Новые амины, амиды, тио- и карбоксоамиды на основе (-)-цитизина. Синтез и свойства
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
