Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 6
1.1. Каталитическое жидкофазное окисление сс-пинена 7
1.2. Другие методы синтеза вербенона 24
1.3. Биотехнологические методы трансформации а-пинена 27
1.4. Окисление а-пинена диоксидом селена 28
1.5. Окисление а-пинена КМп04 30
1.6. Применение продуктов окисления а-пинена 32
1.6.1. Феромоны 32
1.6.2. Лекарственные препараты 34
1.6.3. Биологически активные соединения 35
1.6.4. Душистые вещества 36
1.6.5. Синтоны для синтеза хиральных лигандов 39
2. Обсуждение результатов: Получение моно- и бифункциональных кислородсодержащих производных на основе а-пинена 44
2.1. Синтез вербенона 44
2.2. Синтез миртекола и миртеналя 51
2.3. Диоксид хлора-новый окислитель органических соединений.. 54
2.4. Хемо- и стереоселективное восстановление вербенона в zfuc-вербенол 61
2.5. Синтезпинандиолов 68
2.6. Кислородсодержащие производные борнана 76
2.7. Термическая изомеризация бициклических монотерпеноидов 80
3. Экспериментальная часть 93
3.1. Синтез катализаторов окисления а-пинена 94
3.2. Синтез и характеристики веществ 95
Выводы 114
Литература 115
Приложения 126
- Биотехнологические методы трансформации а-пинена
- Синтоны для синтеза хиральных лигандов
- Хемо- и стереоселективное восстановление вербенона в zfuc-вербенол
- Термическая изомеризация бициклических монотерпеноидов
Введение к работе
Актуальность работы. Кислородсодержащие терпеноиды, выделяемые в настоящее время в основном из дефицитных и дорогостоящих эфирных масел, имеют большое значение для ряда отраслей промышленности, в том числе при производстве синтетических душистых веществ, витаминов, лекарственных препаратов, феромонов насекомых. Кроме того, их моно- и бициклические производные нашли широкое применение в синтетической органической химии для получения важных оптически активных природных продуктов, лигандов для катализаторов различных асимметрических реакций, хирально модифицированных алюмо- и борогидридных восстановительных реагентов. Окисление весьма реакционноспособного а-пинена, являющегося основным компонентом скипидара - доступного многотоннажного продукта лесохимии - приводит к целому ряду ценных кислородсодержащих производных. Таким образом, разработка селективных окислительных методов функционализации а-пинена и дальнейшая трансформация полученных соединений в диолы и моноциклические соединения и-ментанового ряда является актуальной задачей.
Работа выполнена в Институте химии Коми Научного центра Уральского отделения РАН в рамках НИР по теме «Синтез функциональных производных низкомолекулярных компонентов из растительного сырья (в том числе хиральных): изучение физиологических свойств полученных соединений» №ГР 01.2.00102723 и 01.960.010009, при поддержке Научного совета «Химия и технология переработки возобновляемого растительного сырья» ХТРС № 97-42 и №8.1.38 и Международного научно-исследовательского центра INTAS Ref №99-1541.
Цель работы. Разработка методов получения вербенона, миртенола и 2-гидроксипинанона-З на основе окислительной функционализации а-пинена с использованием кислорода воздуха, диоксида селена и перманганата калия, а также синтез на основе этих монотерпеноидов энантиомерно чистых моно- и бифункциональных производных; получение моноциклических кислородсодержащих соединений л-ментанового ряда термической изомеризацией бицикли-ческих монотерпеноидов.
Научная новизна. Предложен реагент NaBH4-Ce(N03)3, позволяющий восстанавливать вербеной в ^ис-вербенол с 90-95 % хемо- и стереоселектив-ностью. Впервые из продуктов восстановления выделены и охарактеризованы да/>аяс-вербенилэтиловыйи да/>аяс-вербенилизопропиловый эфиры. Показана возможность получения индивидуальных энантиомеров оптически активных терпеновых спиртов, диолов, кетолов из а-пинена, имеющего низкую энантиомерную чистоту. Впервые в качестве окислителя для органического синтеза предложен диоксид хлора. Установлено, что хемоселективность окисления первичных аллильных спиртов и а,Р-ненасыщенных альдегидов диоксидом хлора зависит от природы растворителя.
Практическая значимость. На основе проведенных исследований окисления ос-пинена предложен способ получения вербенона, разработан и запатентован способ получения миртенола. Предложен препаративный метод синтеза миртеновой кислоты с выходом в 3-4 раза превышающим известный, основанный на окислении миртеналя окисью серебра. Получены энантиомерно чистые цис-в&рбенол, т/>а«с-3,4-пинандиол, 2-гидроксипинанон-З, цис- и т/>а«с-2,3-пинандиолы, камфорохинон, 2,3-борнандиолы. Пиролиз предложен в качестве метода перехода от бициклических монотерпенов к моноциклическим соединениям и-ментанового ряда. По разработанному и запатентованному способу синтезирован 1<ис-вербенол (совместно с ИОХ РАН, им. Н.Д. Зелинского) и в составе феромонного препарата «Вертенол» успешно применен для защиты еловых лесов Подмосковья от жука Ips paraconfusus.
Апробация работы. Основные результаты исследований были представлены на всероссийских совещаниях «Лесохимия и органический синтез» (Сыктывкар, 1996, 1998 гг.); I, II и Ш Всероссийских конференциях «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2000; Казань, 2002, Саратов, 2004); XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 1998); 12-й Международной конференции по органическому синтезу (Венеция, 1998); Конференции по природным продуктам и физиологически активным соединениям (Новосибирск, 1998); Конференции по органической химии, посвященной памяти И.Я. Постовского (Екатеринбург, 1998); XIX International Conference on Isoprenoids (Gdansk, Poland, 2001); 20th conference on Isoprenoids (Liberec, Czech Republic, 2003).
Публикации. Основные материалы диссертации изложены в 22 печатных работах, из них 7 статей, 2 патента РФ, 1 положительное решение на выдачу патента РФ и тезисы 13 докладов на международных и всероссийских конференциях.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 3-х глав, основных выводов, списка цитируемой литературы, включающего 170 источников, и приложения. Объем работы составляет 143 стр., включая 19 таблиц, 59 схем и 9 рисунков. Первая глава посвящена обзору литературы по методам окисления ос-пинена и применению продуктов этих реакций. Вторая посвящена изложению и обсуждению результатов собственных исследований. В третьей главе приведены экспериментальные данные - методы получения и характеристики веществ. В приложении приведен акт испытаний препарата «Вертенол» и спектры некоторых полученных соединений.
Биотехнологические методы трансформации а-пинена
В Воронежском лесотехническом институте исследовалось жидкофазное окисление а-пинена в присутствии беї із альдегида, ацетата кобальта и углекислого натрия [39] и в присутствии полихелатов бисамипофенолов [40]. Окисление а-пинена проводилось при температуре 30-40 С, мольном соотношении субстрат : бензальдегид : ацетат кобальта равном 1 : 0,04 : 0,001 в течение 3-3.5 часов. Степень конверсии при этом составила 28%, выход продуктов в расчете па окисленный а-пинен 54%. Добавка ЫагСОз в количестве 0,04 моля привела к увеличению выхода окисленных продуктов до 60-64 % при почти такой же степени конверсии (20-27%). Основные продукты - окись а-пинена (39-44%), вербенол (20-24 %) и вербеной (14-19 %) идентифицированы методом ГЖХ. Расчеты показали, что теоретически возможный выход суммы вербенола и вербенона составил 4-7 % на исходный а-пинен и 20-25 % на окисленный а-пинен. Во второй работе [40] авторы исследуют в основном кинетику процесса окисления а-пипеиа в зависимости от температуры, концентрации и структуры катализатора, добавки ингибитора радикальной реакции (о-аминофенол). Продукты реакции идентифицированы по ГЖХ: окись а-пипеиа (16-20%), вербенол (40%), вербеной (20%), изомерные пинен-3-олы (10-15 %). Окисление проводилось кислородом при температуре 20-60 С в течение 3-х часов в присутствии полихелатов Со (II) и бис-о-жи-пофенолов: бис-(4-окси-3-аминофенил)-сульфона (АФС), б«с-(3-амшю-4-окснфе-нил)-пропана-2,2 (АФП) и бис-(3 метял, 4-окси-5-аминофенил)-бутана-2,2 (АКБ).
Выбор таких катализаторов авторы связывают с возросшим интересом к использованию координационных полимеров, моделирующих иммобилизованные ферментные системы. Лиганды по степени каталитического действия (количество поглощенного Ог) авторы расположили в следующий ряд: АФС АФП АКБ. С увеличением температуры процесса скорость окисления возрастает по S-образной кривой. Зависимость скорости поглощения кислорода от концентрации катализатора выражается кривой с насыщением. Авторы объясняют это явление двойственной функцией комплексов металлов переменной валентности - инициирующей и ингибнрующей. Добавка 0,05 мол% оаминофепола снижает скорость окисления в 2-3 раза, 0,1 мол% - останавливает процесс до полного израсходования ингибитора, после чего скорость реакции увеличивается, 1 мол% полностью ингибирует процесс. Различие в строении лигандов почти ие оказывает влияния на состав образующихся продуктов окисления.
В патенте [41] описан способ окисления а-пинена в присутствии пальми-тата Со и пиридина при температуре 40-80 С в течение 10-48 часов с последующим доокислением хромовой кислотой. Выход сырого вербенона чистотой 91% составил 24% от исходного субстрата. Но используя практически эиатиомерно чистый а-пинен ([а] -51.6), авторы получили вербеной 80%-ной оптической чистоты, [а]% -217.
В патенте [42] описаны способы получения циклических терпеновых мопо-и/или дикетопов окислением кислородом или воздухом в присутствии карбокси-латов или металлоорганичсских комплексов V, Cr, Mn, Fe, Rh, Со, Си, Ir, Ni, Pd и Pt при температуре от 0 до 250С, давлении от 1 до 70 атм. К сожалению, приведенные примеры малоинформативны. Так, в примере по окислению а-пинепа (катализатор — димер 2,2 -дипиридилиодид меди, температура 50, давление -7 атм, время - 10 часов) дана только одна цифра - степень конверсии 40%.
Известен способ одновременного получения вербенона и вербенола [43] жидкофазным окислением а-пинена в среде органических растворителей (ДМФА, ДМСО, ТГФ, бензол, хлорбензол) в присутствии водных растворов хлоридов Pd, Си и Li при температуре 60-120 С, продолжительности процесса 4-8 часов и скорости подачи воздуха 65-330 л/кг-час. После отделения оксидата от водного раствора солей, сушки, упаривания растворителя и вакуумной дистилляции для отделения непревращенного а-пинена, продукты окисления анализировали методом ГЖХ. Максимальная степень конверсии 25% наблюдалась при использовании в качестве растворителя хлорбензола, времени реакции 6 часов и оптимальном соотношении реагентов PdCl2: C11CI2 : LiCl (1 : 4 : 20), при этом содержание суммы вербепона и вербенола составляло 60%. В остальных растворителях степень конверсии не превышала 1-15 %.
Исследованию процесса жидкофазного окисления сс-пинена, выделенного из сульфатного скипидара, посвящены работы [44,45]. В первой — авторы ставили свой целью подбор наиболее эффективного, селективного и безопасного катализатора среди ацетатов Си, Ni, Со; стеаратов Fem, Си11, Со, Ni, Мп; ацетил-ацетонатов Со, Си, Ni; фталоцианинов Си и Ni; фенатролината Со и этиленди-аминтетраацетата Со, но оценить селективность по вербенону оказалось затруднительно, т.к. авторам не удалось четко идентифицировать кетон. Во второй работе авторы пытались подобрать условия разложения гидроперекисей в процессе окисления, чтобы избежать отдельной операции по их разрушению. Для этого ими были использованы добавки уксусной кислоты, бензальдегида, изопропилового спирта и метилэтилкетона, а также окислы Mnlv и Vv. В присутствии окислов этих металлов и уксусной кислоты содержание гидроперекисей в продуктах окисления было снижено до 10%, однако и здесь невозможно было достоверно рассчитать селективность процесса.
В работе [46] окисление сс-пинена проводили в АсОИ в присутствии Со(ОАс)2 и NaBr. При их оптимально соотношении, равном 1:1, селективность образования вербенона — 19.5%, транс-вербенилацетата — 29.5%. Частичная замена Со" на Мп" не влияет па конверсию, но значительно увеличивает образование ацетата -до 48%.
Известен метод получения вербеиона окислением а-пинеиа кислородом в присутствии стеарата Со при температуре 50-55 С в течение 50-60 часов с последующим разложением гидроперекисей смесью равных количеств растворов 5%-ного FeSC»4 и 1%-ноЙ H2S04 в течение 2-х часов при 50С. Далее отделяют органическую фазу, промывают водой и отгоняют нспревращениый сс-пинеп. Остаток, содержащий окисленные продукты обрабатывают насыщенным раствором Na2SC 3 в присутствии уксусной кислоты и выделяют карбонильные соединения (вербеной - 80% и миртеналь). Препаративный выход кетона 2 в расчете на исходный субстрат составил 18.4% [47].
Запатентован процесс получения вербенона, миртенола, миртсиаля, транс-вербенола окислением скипидара (70% а-пинена, 25% р-пииена) воздухом при 70С и облучении УФ-светом в присутствии 1-10 % катализаторов - абиетинатов, пимаратов, ацетилацетонатов, фталоцианинов Со, Mn, Ni, V, W, Та, Nb, Re или 0.05-0.5 % промоторов - органических солей и комплексов Ni, V, Те, Та, Se, Nb, Re, W. [48]. Смесь окисленных продуктов содержала -25-30 % вербенона, 7-12 % миртсиола и пинокарвеола, 5-6 % миртеналя, 45-50 % транс- и г/мс-вербе-нола, 5% окиси а-пииена и камфоленового альдегида. Препаративные выходы не указаны.
Синтоны для синтеза хиральных лигандов
Из продуктов жидкофазпого окисления а-пинена 1 кислородом наибольший интерес представляет вербеной 2. Мы разработали схему синтеза вербенона, которая позволяет получать его с препаративным выходом до 30% в расчете на окисленный а-пинен. В качестве катализаторов использовали абиетинаты Со, Сг, Fe, Ni, Си, Pb, Zn, Мп, комплексы пиридина с CoCI NiBr , NiCIj, МпС12, СгОз, комплекс 2,2 -дипиридила с СоС12. Схема включает следующие стадии:
Окисление а-пинена проводили при температуре 50-100 С, в течение 5-14 часов либо в трехгорлой колбе, либо в специальном стеклянном реакторе с пористой пластинкой, через которую барботировапи воздух. Катализатор (0.5-1,0 % от массы а-пипеиа) добавляли небольшими порциями в течение всего времени реакции. В работе Б.В.Ерофеева [14] при исследовании кинетики окисления терпенов в присутствии солей Мп и Со было установлено, что скорость реакции обычно резко падает задолго до израсходования окисляемого вещества. Как показали авторы, добавка новой порции катализатора ведет к повторному увеличению скорости окисления.
Охлажденный оксидат отфильтровывали от катализатора, добавляли 10%-ный водный раствор NaOH (20% от веса оксидата) и перегоняли с паром, собирая две фракции: при температуре 94-97.5 С почти весь непревращенный а-пинен (I фракция); затем продукты окисления (П фракция); смолистые компоненты и соединения кислотного характера, остающиеся после перегонки, не анализировали. Обычно разрушение гидроперекисей и выделение непрореа-гировавшего а-пинена и окисленных продуктов осуществляют в две стадии. Мы совместили их в одну стадию, что значительно упрощает процесс, протекает ои совершенно безопасно. Конечно, полностью разделить а-пинен и продукты окисления не удается. ГЖХ-апализ I фракции показывает, что в ней содержится - нумерация веществ в литературном обзоре и в данной главе различны менее 10% продуктов окисления, а содержание а-пинена в фракции П в среднем составляет 10-25 %. Среди нейтральных продуктов окисления были идентифицированы вербеной 2, ш ш(с-всрбенол 3, миртенол 4, миртеналь 5 (схема 2.1). тмческого окисления сс-пинепа содержатся цис- и т/7а«опинен-3-олы-2, которые являются аллильпыми изомерами вербенолов, при окислении всех этих соединений образуется вербеной.
Доокисление фракции II проводили при комнатной температуре, в течение 3-4 часов, в среде диэтилового эфира или ацетона. Выход продуктов в среднем составлял 82-93 %, состав реакционной смеси значительно упрощался, содержание вербенона увеличилось до 39-76 %. На рисунке 2.2 представлены хроматограммы одного из опытов до и после доокисления: Лбистипаты Zn, Pb, Cu, Fe показали низкую каталитическую активность, при температуре 50-60 С наблюдался большой индукционный период, что значительно увеличивало общую продолжительность процесса. Наиболее активными оказались катализаторы на основе кобальта, причем различий между Co(Abiet)2 и СоРугСІг почти не наблюдалось как при низкой (11-13 %), так и при высокой (58-63 %) степени конверсии а-пинена. В первом случае выход окисленных продуктов в расчете на окисленный а-пинен составлял 55-56 %, содержание суммы вербенолов и вербеиопа 36-42 %, во втором — 45-47 и 48-52 % соответственно. Но пиридиновые комплексы имеют значительное преимущество, так как способ их получения очень простой и менее трудоемкий [115] по сравнению с методом получения абиетипатов [116], поэтому, в основном, эксперименты были проведены в присутствии таких комплексов. Кобальтовые катализаторы активны не только в плане получения целевых продуктов, но и в смолообразовании. Даже при такой низкой степени конверсии (11-13%) выход продуктов окисления в расчете на окисленный а-пинен оказался недостаточно высоким (55-56 %). Более высокий выход летучих продуктов (63%) был получен в опыте 4 при использовании NiPy2Br2S но при значительно более высокой конверсии - 39%. Это свидетельствует о меньшей активности никелевых комплексов в побочных процессах, приводящих к образованию смолистых соединений. Сравнение экспериментов 4 и 2, которые были проведены практически в идентичных условиях, также показывает более высокую активность СоРугСІг, но лучший выход целевого продукта вербенона был получен при использовании NiPy2Br2 именно за счет более высокого общего выхода летучих продуктов окисления (63% против 38-44 %). Повышенная активность кобальтовых катализаторов проявлялась и в том, что иногда при добавлении очередной порции происходил резкий скачок температуры, реакционную смесь приходилось охлаждать. Этого не наблюдалось при использовании никелевых и марганцевых комплексов.
Фактором, сильно влияющим па процесс окисления, является температура. Повышение ее в среднем на 10С приводит к значительному увеличению конверсии а-пинсна (оп. 4 и 5), однако это приводит к пониженному выходу летучих продуктов окисления (с 63 до 42%) и соответственно вербенона (с 30 до 27%),
Хемо- и стереоселективное восстановление вербенона в zfuc-вербенол
Как было отмечено в литературном обзоре, хиральные цис- и транс-вербенолы входят в состав агрегационных и половых феромонов многих видов короедов рода lps и лубоедов рода Dendroctonus. Изучение ответной реакции насекомых на каждый из возможных стереоизомеров показывает, что эффективность привлечения многих видов повышается во много раз, если вместо рацемата используется эиантиомер с абсолютной конфигурацией природного феромона или синергическая смесь энантиомеров. Однако для того, чтобы применение таких оптически активных пизкомолекулярных биорегуляторов было экономически целесообразно, необходимо использовать доступные и дешевые исходные соединения и простые, препаративно удобные схемы синтеза.
Анализ литературных данных по восстановлению вербепона 2 алюминий-гидридами [84,125,126] показывает недостаточную стереоселективпость в отношении z/кс-вербенола - образуется до 18% транс-изомера. При применении в качестве восстановителя NaBH4 выход целевого спирта не превышает 47% [86,127].
Мы предлагаем новый, удобный и селективный метод получения г/г/с-вербенола с хорошим препаративным выходом, значительно превышающим все описанные ранее, основанный на использовании каталитического действия Сс(ЫОз)з при восстановлении кетона 2 боргидридом натрия.
Известно применение хлоридов металлов лантаноидной группы [128] в качестве эффективных модификаторов NaBfL: для региоселективного 1,2-восста-иовления а,р-снонов. Авторы считают, что главным эффектом Ln111 является катализ разложения ВН4 гидроксилсодержащим растворителем, чаще всего МеОН, с образованием алкоксиборогидридов, которые ответственны за наблюдаемую региоселективность. Кроме того, процесс идет более стсрсосслективно, так как присутствие ионов Ln1"усиливает аксиальную атаку на циклогсксановую систему. Известно также, что восстановление гидридами металлов а,р-ненасыщенных кетопов [129] может протекать как нуклеофилыюе 1,2-присоедииение по группе С=0 или 1,4-присоединение по сопряженной системе С=С-С=0. В первом случае образуются аллильные спирты, а во втором -образующийся еиол быстро таутомеризустся в насыщенный кетон, который далее восстанавливается в насыщенный спирт.
Мы провели серию экспериментов по восстановлению вербенона только NaBM.) и NaBH.4, модифицированного небольшим количеством (2-20 % мол) Сс(Ы0з)з в среде спиртов (EtOH, Рг ОН) и их водных растворов при температуре от -12 до +20С прямым и обратным способом смешения реагентов. Результаты представлены в таблицах 11 и 12. Так как реакционная смесь оказалась слишком сложной для идентификации, то ее состав был упрощен окислением всех спиртов в карбонильные соединения. Образующийся при этом из 18 и 3 исходный кетон выделили с использованием Na SC , а остаток подвергли хроматографической очистке на SiC 2 и получили концентрат, содержащий по ГЖХ два насыщенных кетоиа (20а и 20Ь) в соотношении 80 : 20, По данным ИК- и ЯМР-спектроскопии основным компонентом является г/мс-вербапон [130]: в ИК-спектре отсутствуют полосы, характерные для тризамещенпой связи С=С и наблюдается сдвиг валентных колебаний группы С 0 (1720 см" ) по сравнению с вербсионом (1700 см"1). В спектре ЯМР 1Н наблюдаются два дублета с соотношением интенсивностей 80:20 для атомов С(10) - 1.171 и 1.068 м.д.
Понижение температуры до -10С практически не влияет на селективность реакции, а повышение ее до 50-55 С приводит к увеличению содержания продуктов 1,4-восстановления 19 и 20 и более устойчивого транс-изомера 3. Обратный способ смешения реагентов с минимальным (стехиометрическнм) количеством NaBH наименее предпочтителен, т.к. при недостатке гидрида преобладающим компонентом реакционной смеси оказывается т/?ш/с-вербснол. Таким образом, восстановление вербенопа только NaBH4 - процесс достаточно длительный и совершенно неселективный, приводящий в лучшем случае к образованию 33-34 % г/ис-вербенола,
В дальнейшем мы применяли свою оригинальную методику проведения реакции, которая заключается в том, что к спиртовому раствору гидрида прибавляют раствор Се(Ы03)з :бН20 в исходном кетоне (Табл. 12).
Анализируя результаты, представленные в таблице 12, можно отметить значительное увеличение скорости восстановления в присутствии ионов Се111, причем было замечено, что чем ниже температура, тем быстрее протекает реакция. Основными продуктами оказываются аллильные спирты, а насыщенные соединения образуются в незначительном количестве (2-6 %).
Но главный эффект ионов Се111 заключается в резком повышении стереосе-лективности восстановления - содержание г/г;с-вербенола в продуктах реакции увеличивается до 89-95 % против 33-34 % при использовании только NaBH.j. Поскольку в наших экспериментах использовалось в основном только 10% мол Се(гЮ3)з по отношению к NaBHj и пониженная температура, то вряд ли можно предположить, что образуется Се(ВН4)з Известно, что взаимодействие NaBH4 с солями РЗЭ [131] протекает
достаточно медленно (10-30 часов), часто при повышенных температурах и большом избытке солей. Кроме того, спирты в качестве растворителей практически не используются для получения борогидридов каких-либо металлов. Ионы Се111 катализируют образование алксоксиборогидридов [132], которые, как известно, являются более сильными и вследствие большего эффективного объема более стереоспецифическими восстановителями, чем NaBH4. Увеличение концентрации Се111 в 2 раза практически не приводит к каким-либо существенным изменениям ни в стереоселективности, ни в скорости реакции. Низкая температура способствует протеканию реакции в кинетической области, а образующиеся in situ алкоксиборогидриды, как более реакционноспособные, гораздо быстрее восстанавливают вербенон. Использование только 2% мол. Сс(ЫОз)з оказывается недостаточным для быстрого и селективного постановления. Контроль по ТСХ показал, что за б часов реакция прошла на -50%. Для ее завершения реакционную смесь оставили на ночь, но после соответствующей обработки она содержала до 38% насыщенных соединений, т.е. в данном случае восстановителем в большей степени является NaBH
Термическая изомеризация бициклических монотерпеноидов
Камфорохинон (1,7,7-триметилбицикло[2,2.1]гепта-2,3-диоп) и его производные - кето- и аминоспирты, диолы, оксимы - широЕШ используются в органической химии в качестве важных хиральных интермедиатов для синтеза оптически активных натуральных продуктов, лигандов для получения катализаторов и комплексов различных металлов, хирально- модифицированных алюмо- и боргидридпых восстановительных реагентов. Для этих реакций необходимы эпантиомерно чистые вещества.
Известен метод получения камфорохипона 29 с выходом 74% при окислении камфоры 10 ангидридом фепилселенистой кислоты (PhSeO)20 [146], но более простым и широко распространенным способом, как в промышленности, так и в лабораторной практике, является обработка 10 диоксидом селена (Se02) в различных растворителях - этаноле, толуоле, ксилоле и, особенно, в уксусном ангидриде [147,148]. По мнению авторов этих работ для получения высокого выхода дикетона ( 80%) необходимо мольное соотношение камфора : $ е02 не менее 1 : 1.8 и кипячение реакционной смеси в течение 18-24 часов, Камфорохинон с выходом 32-55 % получается также при окислении 3-хлор- или 3-бромкамфоры 30 SeC 2 при температуре 150С в течение 3-6 часов без растворителя [149].
В 1994 году была опубликована работа [150], авторы которой предлагают альтернативный метод синтеза камфорохннона 29, исключающий использование селенсодержащих реагентов - окисление бромкамфоры 30 воздухом в присутствии Nal в среде апротонных полярных растворителей (ДМСО, ДМФА, ГМФТА). Наилучшие результаты по выходу 29 (93-97 % по ГЖХ) были получены при проведении реакции в ДМСО при температуре 150С в течение 3-6 часов. Авторы утверждают, что при окислении (+)-3-ел(/о-бромкамфоры образуется (+)-камфорохинои, а из ( )-3-endo- бром камфоры - (-)-камфорохинон. Они исследовали влияние на процесс радикальных инициаторов (AIBN, перекись бепзоила), ингибиторов (гидрохинон), облучение светом и пришли к предположению, что реакция протекает по радикальному механизму SRN.
Именно этот метод синтеза 29 мы использовали в своей работе. Окисление (-)-3-е« /о-бромкамфоры проводили в среде ДМСО при температуре 150С в присутствии безводных KI или Nal в течение 8-10 часов при скорости подачи воздуха 75-100 мл/мин. Степень конверсии исходного субстрата за это время составила почти 100%, а выход продуктов реакции после кристаллизации из EtOH - 80-84 %. Но при детальном исследовании полученных образцов 29 методами хромато-масс-спектрометрии, ИК-спектроскопии и ГЖХ было обнаружено присутствие 10-15 % камфорного ангидрида 31 (рис. 2.9).
В ходе окисления ангидрид образуется в количестве 6-8 %, но при кристаллизации из EtOH в результате худшей растворимости ангидрида, чем хинона, первый накапливается до 10-15 %. По ТСХ ангидрид проявлялся в виде желтого пятна на синем фоне при использовании в качестве проявителя 0.2% раствора бромтимолового синего в EtOH (Rf 0.34, система - гексан-ЕігО 1 : 1). 31 был выделен колоночной хроматографией на S1O2 и последующей кристаллизацией из смеси эфира с гексаном получен в виде мелких игольчатых кристаллов с температурой плавления и ИК спектром полностью совпадающими с литературными данными [151]. Известно, что камфорный ангидрид является основным продуктом при фотохимическом окислении камфорохипона в ССЦ или яг/?е/н-бутиловом спирте [152]. Ангидриды легко гидролизуются в кислой или щелочной среде до соответствующих кислот, поэтому обработка смеси 5% раствором NaOH позволила нам получить чистый камфорохипон и камфорную кислоту 32 (схема 2.14).
При измерении удельного вращения образцов 29, оказалось, что из (-)-З-ew/o-бромкамфоры образуется (+)-камфорохинон (L или (+)-15-2,3-борнаидиоп), что находится в противоречии с результатами, полученными авторами оригинальной работы [150], Поэтому специально были проведены эксперименты с другим энантиомером 3-бромкамфоры, выделенной из фармакопейного препарата {[а]2 +133, Т,Л,76С), из которого мы получили (-)-камфорохинон (D или П1-(-)-2,3-борнандион).
Известно, что восстановление камфорохипона LiAlRj [153,154] приводит преимущественно (92-95%) к образованию 2-ехоЗ-ехо-борнандиола 33, побочным продуктом является 2-endo-3-exo-RHOJi 34, Восстанавливая 29 LiAlH4 в Et20 при комнатной температуре или температуре кипения эфира, мы обнаружили кроме диолов 33 и 34 образование еще одного изомера - 2-ехо-З-еш/одиола 35 — 1-1.5% (схема 2.15).
Изомеры 34 и 35 имеют очень близкие значения Rf 0.15 (элюент гексан - Et20 1 : 5) и резко отличаются по этому показателю от основного ifuc- изомера 33 (Rp 0.52), поэтому они были выделены хроматографически на Si02 в виде смеси 1.7 : 1. Спектры этой смеси из-за сильного перекрывания линий регистрировались на спектрометре Brukcr Avance-600 с использованием гомо- и гстероядериой двумерной корреляции: Н- Н и С- Н. Взаимное транс-располо-жение гидроксильных групп обоих стереоизомерах однозначно следует из малого значения виципалыюй константы 3J2,3 равной 2.4-2,5 Гц. Для і/ис-диола 33 3-Ь,з= 7.0 Гц. Кроме того, характерным критерием для стереохимического отнесения протона Н3 является константа ТЗ,Ф ДЛЯ ехо-протона она значительна, что и наблюдается для минорного компонента смеси 35 (J j - 4.3 Гц). Для endo-протоиа эта константа мала и не проявляется в спектре мажорного компонента 34. Данные по константам также согласуются с результатами по эффекту Овер-хаузера. Так, облучение переходов протона Н3 в основном изомере приводит к увеличению интенсивности сигналов протонов Н.1 и Н5п, что указывает на endo-конфигурацию этого протона. При этом, облучение протона Н2 дает отклик не только на сигнале близко расположенной СНз-группы 10, но и линии СНз-группы 9, находящейся в a/w-положении к Н2. Эти данные самостоятельно позволяют судить о регио- и стереоконфигурации гидроксильных групп. Для минорного изомера, соответственно, наблюдается «обратная» картина проявления дипольного взаимодействия: для протона Н3 с протонами Ht и Мс9, а для протона Н2 - с H6tl. Таким образом из оптически активной камфоры получены (схема 2.16):
