Содержание к диссертации
Введение
1. Аналитический обзор 13-31
1.1. Методы синтеза нитрилов-2-фуранкарбоновых кислот 13-17
1.2. Методы синтеза фурилакрилонитрилов 17-20
1.3. Химические свойства фурановых нитрилов 20-28
1.4. Реакция Шмидта — перспективный метод синтеза фурановых нитрилов 28-29
1.4.1. Существующие представления о механизме реакции Шмидта 29-31
2. Обсуждение результатов 32-137
2.1. Реакция 5-замещённых фурфуролов с азотистоводородной кислотой 32-84
2.1.1. Синтез 5-Я-2-фуранов 33-53
2.1.2. Синтез и строение 3-(5-К-фурил-2)акрилонитрилов 53-75
2.1.3. Синтез 1-(фурил-2)-4-цианобутадиена-1,3 75-76
2.1.4. Реакция азотистоводородной кислоты с производными пиррол-2-ал ьдегида 77-84
2.2. Химические свойства 5-Я-2-цианофуранов 84-106
2.2.1. Реакция 5-Я-2-цианофуранов с гидразингидратом 84-85
2.2.2. Синтез 5-К-2-амидразонофуранов 86-87
2.2.3. Синтез фурановых аминотриазолов, дигидротетразинов и тетразинов 87-91
2.2.4. Реакция 5-замещённых-2-цианофуранов с тиогликолевой кислотой. Таутомерная система 4-гидрокситиазол-тиазолин-4- он. Масс-спектрометрия продуктов реакции 92-104
2.2.5. Реакция 1-(4-нитрофенил)-2-циано-пиррола и его 2- и 2,3-бромпроизводных с тиогликолевой кислотой 105-106
2.3. Взаимодействие 5-нитро-2-амидразонофурана с изатином и его производными, химические свойства продуктов реакции 107-114
2.4. Химические свойства 5-нитро-2-амидразонофурана 115-137
2.4.1. Конденсация 5-нитро-2-амидразонофурана с некоторыми альдегидами и 1,4-бензохиноном 116-122
2.4.2. Ацилирование 5-нитро-2-амидразонофурана, N-(нитрофурфурилиден)-5-нитрофуран-2-карбоксамидразона 123-129
2.4.3. Взаимодействие 5-нитро-2-амидразонофурана с пентан-дионом, 3-(5-нитро-2-фурилметилен)-2,4-пентандионом, ацилирование продуктов реакции 130-133
2.4.4. Реакция 5-нитро-2-амидразонофурана с азлактонами 133-137
3. Биологическая активность 138-192
4. Экспериментальная часть 193-194
4.1. Синтез и очистка исходных веществ 193-194
4.2. Методы анализа 194
4.2.1. Спектральные методы 194
4.2.2. Тонкослойная хроматография 194
5. Методы синтеза 195-214
6. Объём и методы, используемые при оценке биологической активности синтезированных соединений 215-221
Выводы 222-223
Список используемой литературы 224-250
Приложения 251
- Методы синтеза фурилакрилонитрилов
- Реакция Шмидта — перспективный метод синтеза фурановых нитрилов
- Синтез и строение 3-(5-К-фурил-2)акрилонитрилов
- Биологическая активность
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Химия фурановых соединений является одной из наиболее перспективных областей химии гетероциклических соединений, что связано с доступностью исходного сырья, своеобразием свойств самого фуранового цикла и практической значимостью производных фурана. Стремясь найти новые антибактериальные средства, М. С. Dodd с соавторами в 1944 г. [1] обратил внимание на производные ненасыщенного гетероциклического соединения - фурана, содержащего в 5-положении цикла нитрогруппу и обладающего высокой антимикробной активностью, что в определённой мере послужило толчком для развития химии нитрофурановых соединений. К концу 60-х годов советскими и зарубежными исследователями в процессе несистемного поиска были синтезированы новые самые разнообразные 2-замещённые-5-нитрофураны.
Первой, определяющей стратегию направленного синтеза нитрофурановых структур, обладающих высокой противомикробной активностью, была концепция, предложенная Миурой и Рекендорфом [2]. Предлагалось построение химических структур, в которых нитрофурановый цикл был бы связан с другим гетероциклом, содержащим азометиновую группировку. Такое теоретическое обоснование привело к созданию высокоэффективных препаратов: фурагина, фуразолидона, фуракрилина и других.
В 70-х годах была предложена общая стратегия направленного синтеза структур с антимикробной активностью [3]. Оказалось, что высокой антимикробной активности можно ожидать у соединений, способных связывать сульф-гидрильные группы энзимов в реакциях AN, Sn типов. Для фурановых соединений предполагалось наличие в структуре молекулы групп, способствующих нуклеофильному замещению в фурановом кольце (например, замещение галогена) или нуклеофильному присоединению по расположенной рядом с фурано- вым циклом кратной связи. В обоих случаях реакция протекает с наибольшей скоростью с сульфгидрильными группами или их анионами. По химиотерапев-тическим свойствам препараты нитрофуранового ряда конкурируют со многими антибиотиками, обладая широким спектром действия (антибактериальным, антимикотическим, противопротозным), эффективны в отношении антибиоти-коустоийчивых форм возбудителей инфекции [4-6]. В то же время они высокотоксичны (фурацилип, фурадонин); кумулируются в организме молодняка сельскохозяйственных животных [7-9].
В связи с вышеизложенным, необходим направленный синтез и систематический скрининг новых нитрофурановых соединений с невысокой токсичностью, повышенной доступностью и высокой противомикробной активностью [10-12]. В последнее время возрос научный и практический интерес к гетероциклическим соединениям (в том числе и фурансодержащим), в состав которых входит нитрильная группа, часто являющаяся базовым объектом для получения биологически высокоэффективных активных соединений, содержащих азометиновую группу ( с—N ) не посредством реакции альдегид + амин, а за счёт присоединения к нитрильной группе разнообразных азотсодержащих соединений (гидразина, гидроксиламина, амидинов, производных мочевины, амидов и др.).
Наряду с освоенными промышленными процессами известны чрезвычайно трудоёмкие препаративные методы синтеза соединений класса нитрилов, в которых существует острая потребность. Среди них особое место занимают фурановые нитрилы, изучение свойств которых является весьма перспективным.
Установлено [13], что как фурановые нитрилы, так и производные, полученные на их основе, соединения с C=N фрагментом обладают широким спектром биологической активности: высокой фунгицидной по отношению к спорам некоторых видов грибов, различных видов плесени и плесневых грибков, паразитирующих на сельскохозяйственных культурах, особенно на томатах
7 [14]. Ряд производных, синтезированных на основе фураповых нитрилов, являясь малотоксичными для организма человека, обладают узкоспецифичной кумулятивной противотуберкулёзной [15] и противогельминтной активностью [16].
Известные способы синтеза фурановых нитрилов многостадийны, сопровождаются выделением токсичных побочных продуктов, трудоёмки, дают низкие выходы целевых продуктов, неуниверсальны.
Учитывая большое значение фурановых нитрилов в теоретическом и практическом отношении, а также широкие возможности применения соединений, полученных на их основе в качестве биологически активных веществ, исследование в области синтеза и превращений фурановых нитрилов является важной актуальной задачей.
Настоящая диссертационная работа является частью плановых научных исследований кафедры общей и неорганической химии Кубанского государственного университета по теме: «Синтез биоактивных лигандов, изучение их комплексообразования с переходными и редкоземельными металлами, определение биоактивиости синтезированных комплексов». Номер государственной регистрации 01178693 в соответствии с координационным планом РАН по направлению 2.17.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ - поиск новых одностадийных, экологически чистых путей синтеза чистых фурановых нитрилов, изучение их строения, реакционной способности и выявления соединений с полезными для практического использования свойствами. В соответствии с поставленной целью в ходе исследования решались следующие задачи: разработка простых эффективных и универсальных методов получения 5-замещённых-2-цианофуранов и 5-замещённых-2-акрилонитрилов, изучение строения фурилакрилопитрилов, физико-химических свойств синтезированных веществ, и их биологической активности; изучение реакционной способности, синтезированных 5-замещённых-2-цианофуранов с гидразингидратом и тиогликолевой кислотой. Выделение и ис-
8 следование свойств промежуточных продуктов, как возможных синтонов для получения иных иитрофурансодержащих систем; синтез и изучение реакционной способности иитрофурансодержащих тетраазафлуореиов, имидазотриазолов, с целью выявления общих критериев в поведении систем при введении или изменении функциональных групп; комплексное исследование биологической активности синтезированных соединений для установления корреляций - "структура - биологическая активность", поиск и углубленное биологическое исследование препаратов, перспективных для использования в ветеринарии и медицине.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Разработаны новые одностадийные, экологически чистые способы получения фурановых нитрилов непосредственно из соответствующих 5-замещённых фурфуролов, основанные на использовании принципов, заложенных в реакции Шмидта, считавшейся непригодной для фурановых альдегидов.
Впервые проведён прямой синтез 3-(5-фурил-2)акрилонитрилов из 3-(5-11-фурил-2)пропеналей, обеспечивающий не только высокий выход целевых продуктов, но и строгую селективность - реакция протекает с сохранением геометрии исходного альдегида.
В отличие от общепринятых условий, реакция альдегидов с азотистово-дородной кислотой проведена не в избытке серной, соляной, фосфорной или других кислот, а в присутствии каталитических систем, включающих хлорную кислоту и её производные. Это позволяет избежать осмолення реакционной среды, увеличить скорость реакции и направить её на образование одного продукта - соответствующего нитрила; осуществить в одну стадию синтез ароматических, гетероароматических и, более того, даже непредельных нитрилов.
Впервые предложены и успешно реализованы в реакции Шмидта ранее неизвестные системы катализаторов и катализаторы: 72%-ная хлор- ная кислота - безводный перхлорат магния, 72%-ная хлорная кислота - «ан-гидрон», перхлорат 1,4-диоксания - безводный перхлорат магния, перхло-
9 рат 1,4-диоксания - «ангидрон», безводный перхлорат магния, «ангид- рон». Применение этих катализаторов существенно расширило син- тетические возможности реакции, сделало её универсальной для синтеза любых ароматических, гетероароматических и не- предельных нитрилов из альдегидов, в которых оксо-группа сопряжена с ароматическим (в том числе и с фурановым) циклом.
Обнаружена высокая реакционная способность 5-Я-2-цианофуранов с гидразином и тиогликолевой кислотой. Методами ИК, ПМР- и масс-спектроскопии доказано, что продукт реакции 5-11-2-цианофуранов с тиогликолевой кислотой представляет собой таутомерную систему: 2-фурил-1,3-тиазалин-4-он - 4-гидрокси-2-фурил-1,3-тиазол, исследовано их поведение в различных растворителях.
Изучена реакция взаимодействия и химические свойства продуктов превращения 5-нитро-2-амидразонфурана с изатиновыми, азлактонными системами, некоторыми альдегидами, дикетонами, и 1,4-бензохиноном. Установлено влияние функциональных групп на изменение физико-химических и спектральных параметров синтезированных соединений.
Выявлен ряд соединений, проявляющих выраженную фунгицидную, инсектицидную, рострегулирующую, гербецидную и нематоцидную (равную эталонной) активность.
Найдены вещества, обладающие высокой противомикробной активностью, среди которых особое место занимает Ы-(5-нитрофурфурилиден)-5-нитрофуран-2-(Ы'-ацетил)карбоксамидразон (соединение 70).
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕНННОСТЬ РАБОТЫ. Разработаны и предложены для практического использования новые препаративные методы синтеза 5-R-2-цианофуранов и 3-(5-11-фурил-2)акрилонитрилов прямым действием азотисто-водородной кислоты на соответствующие альдегиды. Найдено, что реакцию ароматических (бензоидных и гетероциклических) альдегидов с HN3 можно проводить в присутствии каталитических систем и катализаторов - произвол-
10 ных хлорной кислоты. Это позволило избежать смолообразования, и что весьма важно, направить реакцию на образование только одного нитрила, соответствующего исходному альдегиду. В результате оказалось возможным получить в одну стадию с высоким выходом бензонитрилы, нитрилы фуранового и пир-рольного ряда.
Разработаны препаративные методы получения 5-Я-2-амидразоно-фуранов, аминотриазолов, 1,3-тиазолин-4-онов, 2-11-(5-нитрофур-2-ил)-1,3,4,9-тетраазафлуоренов, имидазотриазолов.
Полученные результаты вносят определённый вклад в химию гетероциклических соединений и представляют интерес как для развития теории тонкого органического синтеза, так и для практического осуществления направленного синтеза соединений с заранее заданной структурой.
Совместно с академическими и отраслевыми НИИ, вузами и лабораториями проведены разнообразные исследования синтезированных соединений, среди которых найдены высокоэффективные гербициды, регуляторы роста клеток высших растений. Найден ряд новых нитрофурановых соединений, обладающих высокой противомикробной активностью. Методом скрининга выявлено соединение Ы-(5-нитрофурилиден)-5-нитрофуран-2-(ЬГ-ацетил)карбокс-амидразон (70), обладающее высокими противомикробными свойствами в отношении грамположительной и грамотрицательной микрофлоры.
Установлено влияние соединения 70 на условно патогенные и сапро-трофные микроорганизмы желудочно-кишечного тракта сельскохозяйственных животных, степень воздействия с другими антибактериальными препаратами, определены параметры острой токсичности, кумуляции,фармакокинетики. Обнаружение высокой терапевтической эффективности при экспериментальной стафилококовой и эшерихиозной септицемиях, спонтанном колибактериозе у молодняка сельскохозяйственных животных позволило рекомендовать N-(5-нитрофурфурилиден)-5-нитрофуран-2-(Ы'-ацетил)карбоксамидразон в качестве лекарственного средства в медицине и ветеринарии.
Автор защищает перспективное научное направление в химии фурансо-держащих гетероциклических систем ароматического и неароматического характера с К,0,8-гетероатомами, а также систем^в которых нитрофурановый цикл связан с азометиновой группой, разнообразные на их основе методы направленного синтеза высокоэффективных биологическиактивных соединений, результаты теоретического обоснования и экспериментального подтверждения вероятных схем и механизмов реакций.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Отдельные результаты работы доложены и рассмотрены на V Международном симпозиуме IUPAC по химии фурановых соединений (Рига 1988), IV Межвузовской конференции "Нуклеофильные реакции карбонильных групп" (Саратов, 1985), VI Международной конференции по органическому синтезу (Москва, 1986), Всесоюзном совещании "Кислородсодержащие гетероциклы" (Краснодар, 1990), XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, посвященном 250-летию отечественной химической науки (Санкт-Петербург, 1998), Межвузовской конференции "Химия для медицины и ветеринарии" (Саратов, 1998), Научной сессии Российской академии сельскохозяйственных наук "Состояние проблемы и перспективы развития науки России" (Москва, 1998), посвященной 100-летию Всероссийского института экспериментальной ветеринарии, научно-производственной конференции "Актуальные вопросы профилактики и лечения заболеваний сельскохозяйственных животных" (Калининград, 1998), Всероссийской конференции «Новые фармакологические средства для животноводства и ветеринарии» (Краснодар, 2001), Международной конференции «Химия и биологическая активность гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001).
ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации получено 12 авторских свидетельств, 2 патента, опубликовано 28 статей и 18 тезисов докладов Международных, Всесоюзных и республиканских симпозиумов, конференций и со-
12 вещаний. Разработано учебное пособие : «Физические методы исследования. Электронные спектры».
Личный вклад автора работы, выполненный в соавторстве и включенный в диссертацию, выразился в формализации проблемы, теоретическом обосновании задач и методологии подхода к их решению, определении характера необходимых экспериментов и непосредственном участии во всех этапах исследования: синтезе, анализе, теоретической обработке результатов.
ОБЪЁМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы и приложений. Работа изложена на 250 стр. машинописного текста, содержит 11 схем, 46 рисунков и 61 таблиц. Библиография насчитывает 240 ссылок.
Методы синтеза фурилакрилонитрилов
Известно несколько различных путей синтеза /?-(5-11-фурил-2)акрило-нитрила. С одной стороны, задачу решают введением фуранового фрагмента в молекулу нитрила или его производного. Это реакции конденсации фурано-вых альдегидов с нитрилами, выступающими в роли СН-кислот, а также реакция Виттига с фурфуролом и его 5-замещёнными производными.
С другой стороны, нитрильную группу вводят в молекулу производного (5-Я-фурил-2)этена - это реакция дегидратации амидов фурилакриловых кислот или замена галогена на CN-группу действием цианидов металлов. Реакции конденсации фурфурола с нитрилами
Простейший представитель нитрилов этого типа - /?-(фурил-2)акрило-нитрил был впервые синтезирован в 1894 году Р. Хеуком декарбонилировани-ем фурфурилиденциануксусной кислоты - продукта конденсации по Кнёвена-гелю фурфурола с циануксусной кислотой. Впоследствии было показано, что в результате пиролиза этой кислоты с выходом 68-70% образуется смесь (Е)- и (Z)- /?-(фурил-2)-акрилонитрилов [27, 28]. /ГЛ по" /ГЛ ,0011 л Fur Н Fur CN CN ш2 ц CN II II (Е)- (Z) Японские ученные получили смесь цис- и т/?яяс-форм 1-фенил-2-фурил-акрилонитрила посредством конденсации фурфурола с бензилцианидом под действием щёлочи [27]: /Г \ PhCH.CN /Г\ S CHO №ОТ S/"CH=CPhCN 73% Взаимодействием фурфурола с циануксусной кислотой в присутствии ацетата аммония в среде кипящих толуола и пиридина в течение двух дней с выходом 74-78 % синтезирован фурилакрилонитрил в виде смеси цис- и т/?д//с-изомеров [28]. Ч0 -СНО + H2C(CN)COOH 40 -CH=CH-CN + co2t 74-78 % Здесь же [28] приводится ещё один способ получения фурилакрилонит-рила: реакцией фурфурола с ацетонитрилом в паровой фазе в присутствии катализаторов при температуре 320 С. /Г\ т Г\ Чо/ СН0 + CH3CN j - Ч0/—CH=CH-CN В зависимости от используемых катализаторов (оксиды щелочноземельных металлов), выходы фурилакрилонитрилов составляют 30-50 % и представляют собой смесь геометрических изомеров. Реакция Виттига в синтезе фурилакрилонитрилов
При изучении поведения фурфурола и его 5-замещённых в реакции Виттига с трифенилфосфинметиленцианидом, предусматривающей образование олефиновых систем со строго определённым положением заместителей относительно двойной связи и протекающей в сравнительно мягких условиях (20 С, 21 час), был разработан метод синтеза 5-замещённых фурилакрилонитри 19 лов [29]. Однако при всех достоинствах реакции Виттига, способ оказался не стереоселективным и в качестве целевых продуктов давал смесь цис- и трансформ фурилакрилатов с выходом до 75 %. /Г\ NC-CH-P(Ph)3 f\ R VV CHO Ч СН=СН-( ЕЮН 0 CH=CII-CN + (Ph)3PO до 75 % R = H, CH3, Br, N02 Дегидратация амидов кислот В 1929 году Гилман посредством дегидратации амидов (Е)- и (Z)-фурилакриловых кислот пятихлористым фосфором с невысоким выходом получил фурилакрилонитрил [30]. f \ ,Р РСЦ /Г\ NH2 U Усовершенствовав способ Мнджояна [18] и использовав в качестве дегидратирующего средства хлористый тионил, с выходом 42-78 % исследова Г\ ,Р soci, Г\ V "=?- 90с V-CH=CII-CN X NH2 X 42-78 % R=H,Br,N02; Х=Н,С6Н5 тели из Чехословакии получили серию замещённых т/?я//с-(2-фурил)винил-цианидов [31]. При использовании данного метода выход самого фурилакрилонитрила по-прежнему невысок, вследствие осмолення фуранового соединения под действием выделяющегося хлористого водорода. Более мягким дегидратирующим средством, позволяющим увеличить выход фурилакрилонитрила до 73 %, является л-толуолсульфонилхлорид [32]. Реакция протекает при 68 С в пиридине. Стереоселективность метода не исследована. Описанный способ привлекает внимание довольно высоким выхо 20 дом целевого продукта и относительно малыми затратами времени ( 1 час). Метод не нашёл широкого применения в связи с нестабильностью при повышенной температуре в пиридине как исходных амидов, так и конечных 5-замещёиных фурилакрилонитрилов, содержащих в 5-положении фуранового ядра такие заместители, как галоген или нитрогруппу [17].
Наиболее эффективным, позволяющим получать 3-(5-нитро-2-фурил)-акрилонитрил с выходом до 70 %, оказался метод Гилмана [30], который использовали японские химики [33]. Взаимодействие фурановых галогенпроизводных с цианидами металлов С увеличением спроса на 3-(5-нитро-2-фурил)акрилонитрил, как промежуточный продукт при синтезе разнообразных биологически активных препаратов, он был синтезирован японскими исследователями [32], чешскими коллегами был разработан способ его получения из 1-(5-нитро-2-фурил)-2-бромэтилена в реакции с цианидом меди [34], позволяющий с высокими выходами получать смесь цис- и /и/?я//с-изомеров: J \ CuCN /Г\ 2N N) СН=СН_Вг 02N- \/ CH=CH-CN 70 % цис- и 30 % транс Но этот метод не получил распространения ввиду сложности синтеза исходного 1-(5-нитро-2-фурил)-2-бромэтилена и высокой токсичности цианида меди. Кроме того, он не стереоселективен, а существующие способы разделения изомеров достаточно трудоёмки.
В последние годы интенсивно развивается химия нитрилов. Это обусловлено большим практическим значением получаемых на их основе продуктов. Однако, подавляющее большинство работ посвящено изучению различных превращений только алифатических и ароматических нитрилов, тогда как химические свойства нитрилов фуранового ряда рассматриваются эпизодиче 21 ски на примерах отдельных реакций, что связано с малой доступностью исходных соединений.
Характерной особенностью ОЫ-группы является полярность и лёгкая поляризуемость тройной связи углерод-азот, а линейное строение фрагмента -C=N обуславливает низкие стерические требования при формировании переходных состояний - всё это и определяет исключительную высокую и разнонаправленную реакционную способность нитрилов.
Наиболее важные работы, отражающие химические свойства нитрилов, появились в последние 30 лет и естественно, что [35,36] не в полной мере отражают состояние этой проблемы. Обзоры [37-41], вышедшие значительно позже указанных монографий, достаточно широко раскрывакт свойства нитрилов, однако несмотря на многообразие литературных данных по реакционной способности разнообразных нитрилов [42-48], фурановые нитрилы изучены мало. У большинства авторов способы получения фурановых нитрилов сочетаются с изучением их свойств.
Реакция Шмидта — перспективный метод синтеза фурановых нитрилов
В 1923 году Шмидт [55], исследуя реакцию азотистоводородной кислоты с различными органическими веществами, установил, что карбон ил содержащие соединения в сильнокислых средах подвергаются перегруппировке. При этом альдегиды превращаются в нитрилы и формамиды. 11+ 2 RCHO + HN3 RCN + RNHCHO Реакция Шмидта используется как удобный метод синтеза N-замещён-ных амидов и нитрилов из разнообразных ароматических альдегидов. Исключением являются альдегиды алифатического ряда, которые осмоляются в условиях реакции Шмидта. Очевидно такая ситуация связана с низкой стабильностью в растворах минеральных кислот.
Чаще всего для проведения реакции Шмидта в качестве катализатора используется концентрированная серная кислота. Применялись также и другие катализаторы: хлористый тионил, хлористый водород, трёххлористый фосфор, хлорокись фосфора, пятихлористый фосфор, кислоты Льюиса, ультрафиолетовое облучение. Нет никаких данных, которые показывали бы, что какой-нибудь из этих катализаторов даёт такие же хорошие результаты, как концентрированная серная кислота. Экспериментальные данные полученные до 1962 года, обобщены Вольфом [55].
Ранее Мак-Ивен с сотрудниками, а затем Смит и Антониадис [56] считали, что альдегиды реагируют с азотистоводороднои кислотой в присутствии водных растворов серной кислоты в протонированной форме; образующийся при этом протонированный азидогидрин I, теряя воду, даёт иминодиазоние-вый ион II, последующие превращения которого приводят к продуктам реакции.
В настоящее время механизм реакции азотистоводороднои кислоты с ароматическими альдегидами изучен достаточно подробно. Альдегиды вступают в реакцию как в протонированной, так и в непро-тонированной форме (схема 1.1), именно этим авторы объясняют образование двух продуктов - нитрила и формамида, соотношение которых зависит от кислотности среды [57, 58]. С возрастанием кислотности в продуктах реакции увеличивается доля формамида; уменьшение кислотности приводит к изменению соотношения в сторону нитрила. Так например, единственным продуктом реакции бензальдегида с азотистоводородной кислотой в 71 % H2S04, где практически отсутствует протонированная форма альдегида, является бензо-нитрил. В то же время в 87,4 % H2SO4 образуется только формамид. Соотношение продуктов реакции изменяется как раз в том диапазоне концентрации серной кислоты, в котором наблюдается кислотно-основное равновесие бензальдегида.
Механизм реакции бензальдегидов с азотистоводородной кислотой представлен в следующем виде [56]: При взаимодействии непротонированного альдегида с азотистоводородной кислотой образуется биполярный ион I, который изомеризуется в азидо-гидрин II; последний в результате дегидратации и отщепления молекулы азота превращается в нитрил. Такой механизм реакции хорошо согласуется с кинетическими данными. При изучении кинетики серии замещённых бензальдеги 31 дов [56, 59] с азотистоводородной кислотой в водных растворах серной кислоты умеренной концентрации, где реакционной является непротонированная форма альдегида - было установлено, что альдегид вступает в реакцию с азотистоводородной кислотой в виде комплекса с гидратированным протоном типа В...Н+ пНіО. В концентрированных растворах серной кислоты первой стадией реакции является присоединение азотистоводородной кислоты к про-тонированному альдегиду с образованием протонированного азидогидрина III. Дегидратация III приводит к иминодиазониевому иону IV, который в результате элиминирования азота и перегруппировки превращается в иминокар-бениевый ион V. Взаимодействие иона V с водой даёт формамид. Механизм реакции рассмотрен не только на примере оксосоединений бензольного ряда с применением в качестве катализатора исключительно одной серной кислоты и её водных растворов различной концентрации.
Начиная с первых работ Шмидта, реакция бензальдегидов с азотистоводородной кислотой получила широкое распространение как удобный метод синтеза бензонитрилов различного строения. Это объясняется тем, что реакция Шмидта выгодно отличается от других способов получения нитрилов, так как проводится в одну стадию, с использованием легко доступных исходных реагентов и предусматривает простой способ регенерации реакционной среды. При всех перечисленных достоинствах она считается не пригодной для получения нитрилов из фурановых альдегидов, так как предполагает использование сильных минеральных кислот высоких концентраций или кислот Льюиса, действие которых приводит к осмоленню реакционной массы в силу высокой ацидофобности фуранового ряда [60-65].
Синтез и строение 3-(5-К-фурил-2)акрилонитрилов
На следующем этапе исследования была рассмотрена возможность использования разработанной методики, предусматривающей синтез . 3-(5-фурил-2)акрилонитрилов из соответствующих им легкодоступных фурилакролеинов. Для синтеза использовали бензольные растворы азотистоводороной кислоты, а в качестве катализатора - ту же систему 72%-ная НСЮ4 - безводный перхлорат магния, взятые в соотношении оптимальном для синтеза 5-R-2-цианофуранов: /ФА/ : / НСЮ4/: /Mg(C104)/ = 0,1 моль : 0,01 моль : 0,03 моль. Результаты проведённых экспериментов показали, что при использовании фурилакролеииа во всех случаях наблюдается осмоление реакционной смеси. Такие производные, как 5-нитрофурилакролеии и 5-фенил-фурил-акролеин, казалось бы, обладающие гораздо менее выраженной ацидофобно-стыо, давали лишь "следы" целевых продуктов. Проводя анализ литературных данных, мы пришли к выводу, что нет ни одного источника, в котором сообщалось о возможности использования в реакции Шмидта вообще каких-либо непредельных альдегидов, не говоря уже о фурилакролеинах, но в тоже время существует достаточное количество сообщений [55], в которых приводятся весьма интересные экспериментальные данные по реакции азотистоводородной кислоты с ненасыщенными алифатическими и ароматическими соединениями, согласно которым с хорошими выходами в классических условиях реакции Шмидта (при использовании концентрированных минеральных кислот) образуются Шиффовы основания [55].
Данные о высокой реакционной способности двойной связи по отношению к азотистоводородной кислоте наводят на мысль о практической невозможности использования классической реакции Шмидта, очевидно, и разработанной нами модификации, для получения фурилакрилонитрилов из соответствующих фурилакролеинов, даже не принимая во внимание их высокую реакционную ацидофобность, хотя бы потому, что выводимых в реакцию системах существует по меньшей мере два, а то и три реакционных центра (нит-рильная группа также способна реагировать с азотистоводродной кислотой [26, 51, 55], по которым возможны превращения.
Весьма вероятно, что указанные факторы являются причиной образования нескольких нестабильных высокореакционноспобных продуктов, превращения которых приводят к трудноразделимой смеси.
Рассматривая перспективы применения хлорной кислоты в органическом синтезе [71], Дорофееико и Жданов упоминают о её способности образовывать с 1,4-диоксаном устойчивый комплекс - перхлорат 1,4-диоксания - бесцветные гигроскопичные кристаллы с Т.пл 80 С, обладающие высокой растворимостью в большинстве растворителей и практически неограниченной в диоксане.
В обзоре Росоловского [79], посвященном изучению свойств безводной хлорной кислоты, отмечается, что катион 1,4-диоксания обладает меньшей электрофильностью, чем гидратированный протон хлорной кислоты и относится к "мягким" электрофилам.
Анализируя экспериментальные данные таблицы 2.6, можно сказать, что при соотношении перхлората 1,4-диоксания и HN3 = 0,05 моль: 0,10 моль и температуре 20 С при минимальном выходе соединения 23 время реакции максимально.
Изменение мольного соотношения (увеличение) HN3 : перхлорат 1,4-диоксания (0,11 : 0,15) привело к резкому сокращению времени реакции (до 1,5 ч) и понижению выхода фурилакрилонитрила.
Лишь при молярном соотношении НЫз : перхлорат 1,4-диоксания = 0,11 моль : 0,01 моль и температуре 35 С выход соединения 23 возрастает до 75 %. В ходе эксперимента было доказано, что количество безводного перхлората магния, как и в случае синтеза 5-Я-2-цианофуранов, целесообразно брать в соотношении 0,03 моль на 0,1 моль фурилакролеина. Аналогичные закономерности в соотношении компонентов системы катализатора и реагентов прослеживаются при синтезе соединений 25, 27, 30 (табл. 2.6).
Избыток азотистоводородной кислоты = 0,01 моль, берётся из расчёта на то, что выделяющийся в результате реакции газообразный азот уносит часть неуспевающей прореагировать азотистоводородной кислоты. Таким образом, для синтеза фурилакрилонитрилов 23, 25, 27, 30 из соответствующих альдегидов приняты как оптимальные, следующие мольные соотношения реагентов и катализаторов: /ФА/ : /HN3/ : /Перхлорат 1,4-диоксания/ : /Mg(C104)2/ = 0,1 : 0,11 : 0,01 : 0,03, при температуре 30-35 С и времени реакции 1,5-2,0 ч.
Присутствие электроноакцепторных заместителей (2,4,6-СбН4С1з, NO2) 29, 30 в 5-положении фуранового ядра повышает устойчивость как исходных фурилакролеинов, так и целевых фурилакрилонитрилов к воздействию кислой среды. Кроме указанных причин электронодонорные заместители R и R (23, 25, 26), увеличивая локализацию электронной плотности на экзоциклической двойной связи, вероятно способствует образованию второго реакционного центра - двойной связи. В целом выходы 3-(5-Я-фурил-2)акрилонитрилов по разработанному нами способу, основанному на принципах, заложенных в реакции Шмидта, - высокие (табл. 2.7) и во многих случаях значительно (на 20-25 %) выше выходов, предусмотренных ранее существующими методами [27-34].
Строение полученных соединений 23-30 подтверждается ИК, ПМР, УФ -спектрами (табл. 2.8) и данными элементного анализа (табл. 2.7). Соединения 24, 26, 28, 29 получены впервые, это бесцветные 24, 26 жидкости, темнеющие при стоянии, 28,29 - бесцветные кристаллы с чёткой температурой плавления.
Биологическая активность
В соответствии с выполняемой тематикой «Синтез О-, N-, S-, содержащих производных фурана. Изучение их свойств и биологической активности» в настоящей работе была изучена биологическая активность синтезированных соединений. Проведены исследования на росторегулирующую, фун-гицидную гербицидную, инсектоакарицидную, противомикробную активности.
По данным ВНИИХСЗР (г. Москва) для ряда синтезированных соединений на культуре клеток табака была установлена рострегулирующая активность. Наибольшую активность в качестве регулятора роста на культуре клетки высших растений проявили соединения 1-фенил-2-(2-цианофурил-5)ацетилен (4), этоксикарбонилметил-(2-цианофурил-5)сульфид (14), (2-циано-5-фурил)-тиобензоат (18), 2-(5-фурил-2-тиазолин)-4-он (48).
При испытании фунгицидной активности некоторых 5-Я-2-циано-фуранов и их производных на зелёных растениях в качестве тест-объектов служили: мучнистая роса огурцов, фитофтороз томатов, серная гниль бобовых, мицелия грибов и бактерий.
По данным таблиц 3.2, 3.2 все исследуемые соединения обладают средней фунгицидной активностью. Лишь у соединения 2-(5-нитрофурил-2-тиазолин)-4-она (51) активность против мучнистой росы огурцов превысило среднее значение и составила 80 % (табл. 3.3).
Испытания синтезированных соединений проводили в условиях теплицы, при среднесуточной температуре 20 С, почва в сосудах - дерновоподзо-лотистый суглинок. Препараты вносили в почву или ими обрабатывали зелёные растения в фазу 2-3 листьев. Тест-объектами в опыте служили: овёс, соя, горох, горчица, редис. Результаты испытаний помещены в таблице 3.4. Экспериментальные данные свидетельствуют о выраженной гербицид-ной активности, причём активность соединения 18 относительно горчицы и редиса находится на уровне эталонной.
По данным заключения ВНИИХСЗР 2-циано-5-фурилтиобензоат (18) рекомендован для углубленных испытаний на гербицидную активность.
Кроме рострегулирующей, фунгицидной и гербицидной активности ряд соединений, синтезированных в настоящей работе, испытан на инсекто-акарицидное действие. Так, Крымским филиалом ВНИИХСЗР в ряду 5-R-цианофуранов было обнаружено соединение 1,2, обладающее нематоидной активностью, превышающей эталонную (табл. 3.5) и высокой ювеноидной активностью против куколок большого мучного Хруща. Ювеноидная активность испытывалась по способу топикального нанесения соединения J_2 на 6-ти куколках большого мучного хруща. По заключению Крымского филиала ВНИИХСЗР соединение 12 находится на вторичных испытаниях на немато-идную и ювеноидиую активность.
На основании проведённых исследований установлено, что среди синтезированных 5-Я-2-цианофуранов и производных, полученных на их осно ве, найдены рострегуляторы (4, 14, 8, 48), фунгициды (51). высокоэффективные гербициды (18). инсектоакарициды (12). Попытки обнаружить какие-либо корреляции между интенсивностью биологического действия и характером заместителя в 5 положении фуранового кольца оказались безуспешными. Синтезированные вышеперечисленные соединения могут найти применение в сельском хозяйстве.
Антимикробная и антимикозная активность Исследования проводились в отделе болезней молодняка сельскохозяйственных животных Краснодарской краевой научно-исследовательской ветеринарной станции. Ввиду высокой токсичности (для теплокровных) самих фурановых нитрилов, скринингу подвергнуты соединения, полученные на их основе. Изучены антибактериальные и антимикозные свойства продуктов взаимодействия фурановых нитрилов с гидразином [147], тиогликолевой кислотой, 5-нитро-2-амидразонофураном 38 с изатином и его производными, различными азлактонами, некоторыми альдегидами, 1,4-бензохиноном и их ацилированными формами [148] (табл. 3.6).
