Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 6
1. Биогенез 6
2. Сесквитерпеноиды 12
2.1.Кадинаны 12
2.2. Эудесманы 31
2.3. Другие представители сесквитерпеноидов 34
3. Дитерпеноиды 46
2. Обсуждение результатов 57
1. Левоглюкозенон 57
1.1. Подбор, синтез и превращения аддуктов Дильса-Альдера 57
1.2. Разработка путей синтеза матриц для элеутезидных аналогов 63
2. Кадинол 66
2.1. Функционализация аллильного фрагмента 66
2.2. Блокирование внутримолекулярной оксациклизации в реакциях аллильного окисления и эпоксидирования 72
2.3. Разработка способов перехода к известным элеутезидным синтонам 74
3. Экспериментальная часть 83
Выводы 130
- Сесквитерпеноиды
- Другие представители сесквитерпеноидов
- Кадинол
- Разработка способов перехода к известным элеутезидным синтонам
Введение к работе
Актуальность работы. Направленные синтезы органических соединений, помимо выполнения основной цели — разработки методов получения практически важных веществ, являются мощным стимулом развития современной органической химии. Именно в этой области чаше всего приобретаются важнейшие сведения о химическом поведении, структурно-функциональных и стереохимических особенностях превращений сложных полифункциональных систем органических молекул. С этой точки зрения, поиск и разработка методов получения базовых оптически активных соединений — является той фундаментальной задачей, на основе которой возможно решение проблем целенаправленного синтеза.
Одно из таких современных направлений - разработка подходов к элеутезидам — дитерпеновым метаболитам таксолоподобного механизма действия, базируется в основном на хорошо изученных превращениях только двух терпеноидов (+)-карвона и (-)-а-фелландрена. Поэтому поиск и изучение химических трансформаций доступных первичных метаболитов для расширения круга используемых субъединиц является актуальной задачей.
Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам: "Энангиоспецифические трансформации. 1,6-ангидросахаров и некоторых терпеноидов в оксигенированные циклические системы и малые карбоциклы — фрагменты биологически активных метаболитов'' (№ гос. регистрации 01.9.90 000199), "Стереоконтролируемые превращения первичных метаболитов в циклические системы биоактивных молекул" (№ гос. регистрации 0120.0 500682% а также программой Президиума РАН "Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе" и при поддержке Международного благотворительного фонда "Научное партнерство".
Цель работы. Изучение превращений левоглюкозенона и (+)-5-кадинола в плане разработки схемы синтеза элеутезидов и их аналогов.
Научная новизна и практическая значимость. Изучены возможности, использования левоглюкозенона и (+)-5-кадинола в синтезе элеутезидов и их аналогов; получены базовые соединения и ключевые интермедиаты.
Разработаны условия расщепления 1,6-ангидромостика в аддуктах левоглюкозенона с 1,3-диенами и их производных. Установлена высокая ацетилирующая способность свежеприготовленного изопропенилацетата в реакциях блокирования гидроксильных групп, в том числе третичных, а также раскрытия 1,6-ангидромостика в соответствующих углеводах и их производных. Показано, что система BF3-EfeO — ИПА может быть использована для одновременного блокирования гидроксильной группы -расщепления 1,6-ангидромостика в соответствующих сахарах и их производных. Получен оптически активный (lS,2S,3R,6S,7R,9R)-6-гаопропил-3-метил-10,12-диоксатрицикло[7.2.1.0г-7]додец-4-ен-8-он, содержащий метановый цикл — новая субъединица для синтетического использования. Разработана схема синтеза матрицы, имеющая общее
значение для получения аналогов элеутезидов на основе аддуктов Дильса-
Альдера левоглюкозенона и 1,3-диенов. Изучены превращения (+)-S-
кадинола по аллильному фрагменту. Установлена характерная особенность
химического поведения (+)-8-кадинола и его 4,5-секопроизводных -
способность к внутримолекулярным реакциям, включающая тандемные
превращения и перегруппировки. Определены условия их протекания.
Обнаружена фрагментация а-гидроксигруппы тетрагидрофуранового
фрагмента в (lS,2R,4R,5S,6R,8S)-8(2-riwpoKCH6yT-2-Hri)-4-raonpon№i-l-
метил-5(2-циано-2-э токе икарбонилэте нил )-9-оксабицикло[4.3.0]нона не, вы
зываемая трифторацетилтрифторметансульфонатом (TFAT),
сопровождающаяся раскрытием фуранового цикла и образованием со-
гидроксикарбоновой кислоты. Разработана девятистадийная схема получения
(2" S,3" S,4R,5 S,6R)-4-H3 опропил-1 -метил-б(2,3 -диацетокси-3 -метилпе нт-4-ин-
ил)-5(2-циано-2-этоксикарбонилэтенил)циклогекс-1 -єна, соответствующего
известному ключевому ингермедиату, завершающего формальный синтез"
элеутезидов на основе (+)-5-кадинола.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на научно-практической конференции, посвященной 40-летию химического факультета БашГУ "Химия и химическая технология" (г. Уфа, 2002 г.), научно-практической конференции, посвященной 95-летию основания БашГУ. (г. Уфа, 2004 г.), III Всероссийской научной INTERNET-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области органической и биоорганической химии и механики многофазных систем" (г. Уфа, 2005 г.), IV Всероссийской научной INTERNET-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области органической и биоорганической химии и механики многофазных систем" (г. Уфа, 2006 г.), IV Всероссийской научной конференции "Химия и технология растительных веществ" (г. Сыктывкар, 2006 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 статьи и тезисы б докладов на конференциях.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему "Терпеноиды, содержащие метановый цикл", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа изложена на 145 страницах, содержит 2 таблицы. Список цитируем ой литературы включает 126 наименований.
Автор выражает глубокую благодарность академику Толстикову ГА. за постоянное внимание к работе.
Сесквитерпеноиды
Направленные синтезы органических соединений, помимо выполнения основной цели - разработки методов получения практически важных веществ, являются мощным стимулом развития современной органической химии. Именно в этой области чаще всего приобретаются важнейшие сведения о химическом поведении, структурно-функциональных и стереохимических особенностях превращений сложных полифункциональных систем органических молекул. С этой точки зрения, поиск и разработка методов получения базовых оптически активных соединений - является той фундаментальной задачей, на основе которой возможно решение проблем целенаправленного синтеза. Одним из важных направлений в этой области является синтез элеутезидов - представителей новой группы "морских" метаболитов, включающей элеутеробин, саркодиктиины и валдивоны. Особое значение эта группа приобрела в связи с открытием у элеутеробина цитотоксических свойств таксолоподобного механизма действия. Аналогичные свойства, в отличие от валдивонов, были затем обнаружены у саркодиктиинов. Практическая важность биологических свойств элеутезидов стимулировала работы по их полному химическому синтезу. К настоящему времени известны две принципиально различающиеся схемы создания аннелированного с ментановым десятичленного цикла, которые рассматриваются в литературном обзоре. Эти схемы, как и разработка подходов к элеутезидам, за редким исключением, базируется в основном на хорошо изученных превращениях двух терпеноидов (+)-карвона и (-)-а-фелландрена. Поэтому поиск и изучение химических трансформаций доступных оптически активных первичных метаболитов для расширения круга используемых субъединиц является актуальной задачей. С этой целью мы стремились раскрыть синтетический потенциал левоглюкозенона и (+)-8-кадинола. Первый 1,6-ангидросахар, получаемый пиролизом целлюлозы, в реакциях диенового синтеза стереоспицифично образует перспективные производные циклогексана; второй -сесквитерпеноид, выделяемый из живицы сибирского кедра, еще недостаточно изучен в плане синтетического приложения.
Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам: "Энантиоспецифические трансформации 1,6-ангидросахаров и некоторых терпеноидов в оксигенированные циклические системы и малые карбоциклы - фрагменты биологически активных метаболитов" (№ гос. регистрации 01.9.90 000199), "Стереоконтролируемые превращения первичных метаболитов в циклические системы биоактивных молекул" (№ гос. регистрации 0120.0 500682), а также программой Президиума РАН "Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе" и при поддержке Международного благотворительного фонда "Научное партнерство". Автор выражает глубокую благодарность академику Толстикову Г.А. за постоянное внимание к работе. Одна из наиболее разветвленных ветвей вторичного метаболизма представлена классом терпеноидов. Простейшие представители этого класса, подвергаясь под действием ферментных систем различным реакциям циклизации, окисления, восстановления, перегруппировки, образуют многочисленные группы соединений, играющих важную роль в регуляции живых организмов. Важное место среди них занимают соединения, содержащие изопропилметилциклогексановый или ментановый фрагмент. Несмотря на то, что ни изопропильная, ни тем более, метильная группы сами по себе не являются выраженными фармакофорными заместителями, производные ментана, начиная от наиболее простых представителей этого класса лимонен 1, цинеол 2, ментол 3, цимол 4, до более сложных, например, таких, как эуницеллин 5, элеутезиды, обладают ярко выраженным и разносторонним биологическим действием вплоть до ингибирования роста раковых опухолей. Наличие ментанового фрагмента в структуре природного соединения является "родимым пятном", отражающим особенности метаболизма на ранних стадиях биогенеза. Соединения, включающие в свою структуру ментановый цикл, известны также в ряду алкалоидов: оливертины 6 и телеоцидины [1] - проявляют себя как коканцерогены. Более того, сесквитерпеновый алкалоид дендробин 7 [1,2,3] относится к числу наиболее сильных растительных ядов, к этому же ряду соединений можно отнести дафнифилловую кислоту 8 [1].
Другие представители сесквитерпеноидов
Основная часть известных дитерпеноидов в качестве бициклического предшественника имеет лабдиенилпирофосфат 29 или его антипод [6]. Среди других групп дитерпеноидов, образование углеродных скелетов которых идет за счет иного пути циклизации геранилгеранилпирофосфата, следует отметить цембраноиды - дитерпеноиды с макроциклическим четырнадцатичленным углеродным кольцом 1-изопропил-4,8,12-триметилциклотетрадекана 30. Основная группа соединений образуется, по всей вероятности, в результате реакций электрофильной циклизации неоцембрена 32, что подтверждается протонированием этой молекулы, приводящем к соответствующим циклическим производным. По мнению авторов[6], отличительным является биогенетическое происхождение эуницелланового ряда. По всей вероятности, производные эуницеллана 31 образуются в результате отщепления аниона -ОН в молекуле изоцемброла 33 с последующим участием С-11-двойной связи. Сам изоцемброл является хорошо известным компонентом растений и мягких кораллов. Интересно отметить, что конфигурация изопропильной группы в молекуле эуницеллина 5 противоположна той, что имеется в цембраноидах из растений и кораллов порядка Аісуопасеа. В этой связи можно предположить, что его биогенетическим предшественником является цембраноидное соединение, стереохимически аналогичное (+)-8-неоцембрену (например, антипод изоцемброла 33). Подобные цембраноиды известны как компоненты мягких кораллов других видов, хотя в видах Eunicella, основных источниках эуницелланов, они пока не найдены. Систематическое исследование авторов [7] также позволяют отнести 14-членные цембраноиды к биогенетическим предшественникам производных эуницеллина 5 таких, как саркодиктиины А и В 37, 38, кладиелины 39 и ацетоксикладиеллин 40.
Особенностью всех известных эуницилланоидов является цис-сочленение циклов в их молекулах. Простейшее соединение этого типа -формиат 35 - получен действием муравьиной кислоты на цембрен 34. Это превращение является пока единственным описанным примером биомиметического синтеза эуницелланового производного из цембраноида. Яркими представителями класса эуницеллина являются элеутезиды (элеутеробин 36, саркодиктиины А 37 и В 38), которые были обнаружены в некоторых видах мягких кораллов в середине 90-х годов, представляющих большой интерес в качестве противоопухолевых препаратов по механизму биологического действия, подобного таксолу. Исследование продуктов экстракции мягких кораллов, позволили предположить биогенетическую схему образования элеутезидов, представленную на схеме №7. Бициклические соединения составляют основную часть всего многообразия структурных типов сесквитерпеноидов. К сесквитерпеноидам, содержащим ментановый цикл (производным декалина) можно отнести ряд кадинана (кадалина) 28 и ряд эудесмана 48. В природе встречаются непредельные углеводороды всех четырех рядов [1]. Многие окисленные производные кадалина обладают различными видами биологической активности. Они выполняют функции физиологических и экологических регуляторов. Кадинаны. Одной из наиболее распространенной в природе группы кадинанов являются кадинены. Сесквитерпеновые углеводороды с общей формулой С15Н24 известны давно. Впервые кадинены получены обработкой ацетатом натрия в уксусной кислоте дигидрохлорида кадинена, получаемого гидрохлорированием легких фракций масел перца [8,9]. Природные источники кадиненов и их производных очень разнообразны. Основным источником по содержанию этих соединений являются хвойные растения [10], также кадинены и кадинолы найдены в мирре [11], деревьях Cedrella Toona Roxb [12], Cryptomeria japonica [13], Cryptomerioides hayata [14,15] и многих других растениях. Баллах первым использовал название кадинен для этих углеводородов, получаемых путем вакуумной дистилляции. Углеродный скелет установлен дегидрированием с получением 4-изопропил-1,6-диметилнафталина (кадалина), полученного к тому времени синтетически. Первоначальная структура кадинена 53 на основании изучения продуктов озонолиза предложена Ружичкой и Столллом, а также Семмлером и Стензелом. Но не было точно установлено положение двойных связей, расположение изопропильной группы определено сравнением Расположение двойных связей в Р-кадинене 53а доказано на основании моно- и диметилированных производных кадинена 55,56, полученных эпоксидированием, присоединением реагента Гриньяра и дегидратацией действием селена. В первом случае положение двойной связи в кольце А установлено путем сравнения полученных пикратов, тринитробензоатов с аналогичными производными 4-изопропил-1,2,6-триметилнафталина. Положение двойной связи в кольце В доказано реакцией получения пиромеллитовой кислоты 57, свидетельствующей о положении ненасыщенного фрагмента при Сб-С7. Данные трансформации иллюстрирует схема №11. Выделен левовращающий кадинен из масла Малабарской лимонной травы, который назван уркадиненом 60. Доказано наличие этих углеводородов в сесквитерпеновой фракции масла Hardmckia pinnata. В целях подтверждения факта о неидентичности у-кадинена 59 с угкадиненом 60 авторы [9] постулировали, что метиленовая группа в у-кадинене 59 находится при С-10 в кадинановом остове и поэтому это соединение может иметь структуру 59 а или Ь. Заключительное доказательство структуры 59Ь установлено проведением пиролиза р-нитробензоата а-кадинола с получением у-кадинена 59. Другой правовращающий кадинен, дающий (-)-кадинендигидрохлорид с высоким выходом, выделен из некоторых эфирных масел (иланг-иланга, цитронеллы, аира, ложного перца).
Так определен 6-кадинен 61, в котором двойные связи расположены в положениях, отличных от связей в Р-кадинене 53Ь. Так называемый е-кадинен 62 найден в масле иланг-иланга. Это соединение также получено из (-)-кадинена дигидрохлорида. е-Кадинен входит в состав смеси кадиненов, выделенных из Hardwickia pinnata. Выделеные р, у, у], 5 и е-кадинены доказывают существование пяти структурных изомеров кадинена, хотя теоретически возможны девять углеводородов, имеющих двойные связи, расположенные при С-4 и С-10 и способные привести к дигидрохлориду (-)-кадинена. Одной из наиболее распространенных групп функционализированных производных кадинана являются кадинолы. Кадинолы, описаные в более ранних работах, в основном, получены в виде жидкостей, особенности которых строго не установлены. Позднее получены кадинолы в кристаллическом состоянии. Первый кристаллический кадинол получен из масла Javanese citronella. Этот же спирт выделен из Chamecyparis lawsoniana и Juniperus communis L. Авторы [9] объяснили его структуру превращением в кетоспирт 66 через образование эпоксиспирта 65. Метилирование кетоспирта 66 действием реагентом Гриньяра с последующим дегидрированием получили 1,5,6-триметил-4-изопропилнафталин 67. Эта реакционная последовательность доказала структуру 64 для этого спирта и следовательно название а-кадинол. Абсолютная конфигурация кадиненов независимо была установлена двумя группами авторов [10]. Ружичка доказал цис-сочленение двух колец в кадиненах [16], но этот метод оказался надежным только в отношении эйдесмола. Результаты исследования Ганика и сотр. поставили под сомнение факт цис-расположения колец. С помощью рентгеноструктурного анализа показано, что дигидробромид кадинена 69 имеет транс-сочленение колец, что, в свою очередь, соответствует конфигурации в исходном кадинене, три алкильные группы находятся в экваториальном положении, а оба атома брома аксиальны и расположены с одной стороны молекулы. Окислительная деградация р-кадинола, полученного дегидрогалогенированием дигидрохлорида (-)-кадинена действием концентрированной азотной кислоты привела к выделению из смеси 0-(+)-изопропилянтарной кислоты 73, структура которой была доказана ранее. Этот факт подтверждал структуру 69 для дигидробромида кадинена. На основании этих результатов предложены структуры для производных 53с, 61а, 62а, 68а, 71, на основании спектров ЯМР установлены структуры а- 71 и Т-кадинола 72.
Кадинол
Так в 1957 г. из экстракта можжевелового масла (juniper oil) была выделена кристаллическая субстанция, оказавшаяся смесью двух спиртов, отнесенных к скелетному типу кадинана [25]. Первый спирт плавился при температуре 77.5-78С (и был назван a-кадинол), а второй - при температуре 139-140С (и стал называться (-)-б-кадинол). Его температура плавления и ИК- спектр оказались идентичными температуре плавления и ИК-спектру пилгерола выделенного из дерева Pilgerodendron uviferum. Получение п-нитробензоата (-)-б-кадинола с константами: т.пл. 189 С, [а]о20 -67.4, и сравнение спектров ИК позволили сделать вывод об идентичности последнего с л-нитробензоатом спирта, выделенного из цитронеллового масла. Таким образом, было убедительно показано, что все три соединения, выделенные из можжевелового, цитронеллолового масла и из экстракта PUgerodendron uviferum, представляют собой один и тот же продукт. При анализе тяжелого кедрового масла, полученного при промышленной переработке живицы сибирского кедра Pinus sibirica был выделен сесквитерпеновый спирт состава С НзбО с т. пл. +137С, [а]2о = +118.4, легко возгоняющийся в вакууме. Инфракрасный спектр этого соединения оказался идентичным спектру (-)-б-кадинола из можжевелового масла, оптические же свойства образца из Pinus sibirica свидетельствовали о том, что он является оптическим антиподом (-)-б-кадинола, и этот образец был описан в литературе как (+)-торреол с т. пл. 139-140С и [а]20о = + 107.1. Позднее, в процессе исследования состава нейтральной части живицы сибирского кедра Pinus sibirica [26] была получена фракция кислородсодержащих терпеноидов, из которой кристаллизацией был выделен спирт с т. пл. +141С и [a]D20 +118. Сравнение основных констант этого образца с константами образцов полученных ранее позволило идентифицировать его как (+)-5-кадинол [27]. В нашей стране живица сибирского кедра Pinus sibirica R. Мауг. является единственным доступным источником этого сесквитерпенового спирта. Содержание его в нейтральной части сильно зависит от места произрастания, климатических условий и календарного времени подсечки кедра. При исследовании строения (+)-5-кадинола долгое время оставался нерешенным вопрос о положении двойной связи, только с развитием инструментальных методов анализа [28,29] установлено С4-С5 -расположение олефинового фрагмента. Поскольку оба энантиомера 6-кадинола считались гомологами кадинана, то транс-расположение колец на первых этапах исследования не вызывало Этот факт поставил под сомнение ранее предполагаемое транс-сочленение циклов в (+)-5-кадиноле.
Косвенным доказательством цис-сочленения ментанового и циклогексенового колец можно считать и необычный результат селективного окисления (-)-а-муролена 85 мононадфталевой кислотой с последующим восстановлением ІЛАІН4: продуктом этих последовательных трансформаций оказался (-)-б-кадинол, хотя с точки зрения современных представлений о его строении это превращение объяснимо. К выводу о z/носочленении колец в (-)-торреоле пришел и Вестфельт. При попытке получения брозильного производного диола 96, вместо ожидаемого продукта было получено соединение состава Cis O. В РІК спектре этого соединения присутствовали полосы поглощения 952 см"1 и 979 см 1 и отсутствовала полоса поглощения гидроксильной группы. Как считает автор, «їаі1-Іо-ІаІ1»-связьівающий кислородный мостик С4-С9 мог образоваться только из диола 96 в случае г/мс-расположения колец, приводящем к определенной сближенности реакционных центров, и транс-расположения гидроксильных групп, облегчающих внутримолекулярное нуклеофильное замещение. Аналогичные трансформации (+)-5-кадинола, выделенного из живицы кедра сибирского Pinus sibirica, привели к тому же результату. (+)-8-Кадинол был обработан дибораном, после чего борпроизводное перевели в диол, который, в свою очередь, давал трициклическую структуру аналогичную 98. Строение полученного аннелированного оксепана дополнительно было подтверждено данными спектроскопии ЯМР. В этой же работе после окисления двойной связи (+)-5-кадинола надбензойной кислотой были выделены два соединения 99 и 100 с т. пл. 117С и т. пл. 123СС. а-Эпоксид 99 в мягких условиях легко восстанавливался LiAlH4 в диол 101. р-Эпоксид 100 - в реакцию не вступал. Образование трициклического оксепана типа 98, авторы объясняли возможностью внутримолекулярной этерификации в і/ш сочленненой бициклической структуре кадинола. Тогда, возможно, что инертность оксирана 100 по отношению к LiAlH4 связана с аналогичным процессом, обусловленным образованием циклического эфира большего размера. В более поздних работах, где структура (+)-8-кадинола уже не вызывала сомнений, авторы [30] обосновали инертность одного из соединений, полученных обработкой (+)-8-кадинолалг-СРВА. Полученные соединения а-эпоксид 102 и, в отличие от [27], - 1,5-эпоксид 103 совпадают по физико-химическим константам с данными [27], это позволяет сделать вывод, что реакция окисления двойной связи сопровождается переэтерификацией р-оксирана в пиран, который, естественно, не подвергается восстановительному раскрытию действием L1AIH4. Химический синтез (±)-6-кадинола внутримолекулярной реакцией Дильса-Альдера [31] показал, что предположение о цис-конфигурации его бициклической структуры оказалось верным. Дополнительно было установлено, что циклогексановые кольца имеют конформацию кресла. Позднее этими же авторами [34] произведено исследование конформаций (+)-8-кадинола методом атом-атомных потенциалов. ЯМР-спектроскопия нового поколения [35] и конформационный анализ [36] окончательно решили вопрос об абсолютной конфигурации (+)-5-кадинола. С помощью метода ЯМР Н в спектре (+)-б-кадинола (рабочая частота 100 МГц), надежно можно было идентифицировать лишь сигналы изопропильнои группы, двух метильных групп при двойной связи и гидроксильной группы, а также сигнал олефинового протона при 5.43 мд.
В процессе отнесения остальных циклических метиленовых протонов возникали определенные трудности: они являются формально неэквивалентными и резонируют в области 1.0-2.5 мд, образуя так называемое «метиленовое возвышение», которое, как правило, не анализируется. Для решения этой задачи в спектральных исследованиях [37] были использованы сдвигающие реагенты - органические хелаты лантаноидов, индуцирующих сильные парамагнитные и диамагнитные сдвиги в спектрах ПМР. При этом химсдвиги функциональных групп (ОН, С=0, -NH2 и т.д.), способных к образованию комплексов резонируют в другой области. Изменения претерпевает и весь спектр. В данном случае при исследовании (+)-6-кадинола был использован трис(дипивалоилметанат) европия [Еи(ОРМ)з] и после чего впервые были отнесены сигналы всех протонов метилциклогексенового и ментанового колец. По мере развития методов спектроскопии ЯМР был записан и спектр ядерного магнитного резонанса на ядрах С при частоте 22.63 МГц с полной развязкой от протонов. В области слабого поля находились сигналы олефиновых протонов, сигнал при 133.8 мд принадлежит С4, а атому углерода С5 соответствует сигнал при 124.7 мд. В довольно слабом поле находится и резонанс углерода С10 (71.5 мд), что обусловлено влиянием заместителя у этого атома углерода. Полное отнесение сигналов было сделано двумя способами. Первый заключался в сравнении спектра с полным подавлением спин-спиновой связи с протонами со спектром во внерезонансном состоянии и использовании инкрементов заместителей. При этом спектр «off resonance» дает информацию о мультиплетности сигналов, следовательно, позволяет отличить фрагменты СН, СН2 и СН3 Этим способом было сделано отнесение сигналов атомов углерода в области 15 -46 мд: это сигналы С1, С2, С3, С6, С7,С8, С9, С10, С11, С12, С13, С14 и С15. Второй способ заключался в применении сдвигающих реагентов, что позволило уточнить полученные спектральные данные: поменялись химические сдвиги углеродов С2 и С9, а также С6 и С15. Противоречивые спектральные результаты в настоящее время объясняются конформационной подвижностью остова молекулы (+)-6-кадинола: исследования его конформационного состояния в растворе методом ЯМР (400.13 МГц для Щ дополняют полученные ранее данные.
Разработка способов перехода к известным элеутезидным синтонам
Наличие ментанового цикла в структуре целого ряда природных соединений свидетельствует пока лишь об отличном от общего метаболическом пути биосинтеза терпеноидов. Прямых доказательств влияния изопропильной, метальной групп или двойной связи шестичленного цикла на биоактивность элеутезидов нет. Поэтому определение значимости этих структурных элементов для элеутезидов является важной составляющей изучения взаимосвязи структура- активность. Удобными субстратами для использования в синтезах именно таких аналогов элеутезидов могут служить аддукты левоглюкозенона (1,6-ангидро-3,4-дидезокси-р-0-глицеро-гекс-3-енопираноз-2-улозы) и бутадиена, изопрена, пиперилена, получаемых стереоконтролируемой реакцией Дильса-Альдера. Некоторые из них с успехом использовались для получения хиральных матриц для аллоиохимбана и резерпина [102,103] тетродотоксина [104,105], карбааналогов простагландинэндопероксида [106,107], биологически активных пиронафтохинонов [108]. Помимо перечисленных аддуктов, для получения субстрата, содержащего ментановый цикл, мы изучили реакцию Дильса-Альдера левоглюкозенона с 6-метилгепта-2,4-диеном. Исходный диен синтезировали алкилированием кротоналя изобутилмагнийбромидом и последующей дегидратацией образовавшегося 6-метилгепт-2-ен-4-ола 3 фосфорной кислотой. При этом образуется смесь 6-метилгепта-2,4-диена 4а и его 1,3-изомера 4Ь в соотношении 2:1. Реакция Дильса-Альдера левоглюкозенона 5 и диенами 4а,Ь, проведенная в термических условиях, привела к образованию только одного аддукта 8. По всей вероятности, при нагревании до 140С изомеризация нестабильного 2,4-диена 4а в его 1,3-изомер 4Ь происходит до начала реакции диенового синтеза. На ориентацию изобутильного заместителя в аддукте 8 указывают практически одинаковые КС СВ Н сН иН равные 5.3 и 5.4 Гц, что, как известно [109], свидетельствует в пользу S-конфигурации Сб-центра. В каталитическом режиме (ZnCl2) СН2С12) получена масса, разделенная методом колоночной хроматографии на фракции, содержащие аддукты 7,8 и трудноидентифицируемую смесь. В спектре ЯМР Н аддукта 7 наиболее информативными являются сигналы Н2 при 2.55 м.д. с J2,3=7.7 Гц, J2,r=3.6 Гц и Н7 с J7,6=7.7 Гц, J7,2-3.6 Гц, что свидетельствует о р-ориентации метильной и изопропильной групп. Таким образом, циклоприсоединение реализуется на стадии переходного состояния, при котором происходит экзо-ориентация метильной группы относительно будущей трициклической системы; минимизация напряжения в циклогексене за счет перехода в твист-конформацию приводит к закреплению Р-ориентации изопропильной группы в экваториальном положении.
Контролируемое гидрирование двойных связей смеси аддуктов 7,8 на Ni-Ra в надежде получить разделяемые насыщенные производные привело к соединениям 10 и П, к сожалению, со сходным хроматографическим поведением. По всей вероятности, разделение соединений окажется возможным на более поздних стадиях целенаправленного синтеза. В спектрах неразделенной смеси 6 обнаружены синглетные сигналы в области 1.65 м.д., указывающие на наличие метильного заместителя при двойной связи, а также дублетный сигнал в области 1.05 м.д. с КССВ 7.1 Гц, что позволило предположить о вероятной миграции двойной связи как в сторону метильной, так и изопропильной групп. С целью получения индивидуального соединения смесь 6 исчерпывающе гидрировали на Ni-Ra. В результате реакции с выходом 71% получили спирты 9а и 9Ь. На трео-конфигурацию основного спирта 9Ь указывает большая КССВ (5.4 Гц) сигнала Н9 при 5.18 м.д. по сравнению с 2.9 Гц при 5.30 м.д. сигнала соответствующего протона для эритро-спирта 9а. С целью оценки возможностей реализации альтернативного пути генерации ментанового цикла карбоциклизацией углеводного фрагмента, а также изучения влияния заместителей на ход реакции раскрытия 1,6-ангидромостика проведено алкилирование аддукта левоглюкозенона с изопреном 12 метил магнийиодидом, изопропилмагнийхлоридом и изопропиллитием с получением соединений 13а,Ь и 14. Для снижения потерь за счет возможных побочных реакций кетогруппы аддукты 16 и 20 в результате 2-ухстадийной операции перевели в ацетаты 18 и 22. взгляд, является последний, так как в результате превращения образуются реакционноспособные аномерные полуацетали, обеспечивающие большую стереоселективность в последующих трансформациях. Достаточно эффективно раскрыть 1,6-ангидро мостик в аддукте Дильса-Альдера а-бромлевоглюкозенона и бутадиена позволяет использование CF3CO2H-ACOH. Тем не менее, наши попытки расщепить мостиковую С-О-связь в ацетате 18 в этих условиях оказались безуспешными. 1,6-Ангидромостик в ацетате Ї8 удалось раскрыть при использовании BF3 Et20 в уксусном ангидриде [ПО]; из реакционной смеси выделен а-аномер 19 с выходом 50%. В спектрах ЯМР Н на строение полученного а-аномера указывает малая ,8=1,5 Гц, так как вследствие аномерного эффекта торсионный угол Н-С8-С7-Н близок к 90. Раскрытие 1,6-ангидромостика в ацетате 22, полученном по реакции Дильса-Альдера левоглюкозенона с бутадиеном [103] и последующим восстановлением-ацетилированием, в аналогичных условиях протекает с образованием аномерной смеси 23а,Ь с выходом 83%. Раскрытие 1,6-ангидромостика в спирте 14 в тех же условиях с течением времени приводит к стереоспецифичному ацетилированию аномеров 24 по мере их образования в метилкетоны 25, Таким образом, установлено, что BF3-Et20 в уксусном ангидриде является эффективной системой для раскрытия 1,6-ангидромостика в ацетате 22, не содержащем заместители.
Наличие метальной группы при С-6 приводит к снижению выхода, а в положении С-5 - аллильному ацетилированию образующихся аномеров. Изопропильная группа при С-8 предотвращают эту реакцию. Обработка гидроксипроизводных 1,6-ангидросахаров BF3 Et20 - ИПА позволяет объединить стадии блокирования гидроксильных групп и расщепления 1,6-ангидромостика в "one pot -процедуре. Наличие нефункционализированных алкильных заместителей в циклогексановом фрагменте аддуктов Дильса-Альдера левоглюкозенона и 1,3-диенов дает возможность создать унифицированную схему синтеза элеутезоидов на основе любого из них. В качестве модельного мы использовали соединения аддукт 16. Учитывая высокую лабильность триацетата 19, изучена возможность оптимизации этого превращения на основе более стабильного метоксипроизводного 33, полученного восстановлением - метилированием аддукта 16, действием НС1 в МеОН; гидролиз проблематичной метоксигруппы предполагалось осуществить на последующих стадиях за счет сс-кетольноЙ перегруппировки. Оказалось, что уже в ходе раскрытия 1,6-ангидромостика в этих условиях происходит образование метоксиметиленкетона 35 - продукта расщепления С-О-связей и а-кетольной перегруппировки а-аномера. р-Аномер 34 в этих условиях оказался более стабильным. Строение полученных соединений 34,35 доказано на основании спектральных данных. Так, в спектрах ЯМР С сигнал кетогруппы метоксиметиленкетона 35 регистрируется в области 206.49 м.д.; сигналы оксиуглеродных атомов - при 62.69 (С2 ), 74.22 (С2"), 81.46 (С1 ); метоксигруппы - при 54.35 м.д. В спектрах ЯМР Н наиболее информативным является синглет геминальных а-метилкетонных протонов при 4.1 м.д. О строении р-аномера 34 свидетельствуют синглетный сигнал протона аномерного центра при 5.50 м.д. Сохранение метоксигруппы в продукте раскрытия-перегруппировки 35, по всей вероятности, связано с протеканием реакции через интермедиат Е. Р-Аномер 34 окислили РСС в альдегид 36, который действием этилвиниллития пытались перевести в метилкетон типа F.
![Синтез азациклопента[c,d]феналенов на основе реакции Шмидта и электрофильного аминирования азидом натрия в полифосфорной кислоте](/i/i/4468/466102.png "Синтез азациклопента[c,d]феналенов на основе реакции Шмидта и электрофильного аминирования азидом натрия в полифосфорной кислоте Андриенко, Анна Валериевна")
![Соли 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Н,2Н,3Н,4Н-пирано[4,3-d]пиримидиния. Синтез и реакции с нуклеофилами](/i/i/4302/402003.png "Соли 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Н,2Н,3Н,4Н-пирано[4,3-d]пиримидиния. Синтез и реакции с нуклеофилами Коструб Владимир Владимирович")
![Синтез стероидных [17,16-d]пиразолов и пиразолинов, потенциальных биорегуляторов направленного действия](/i/i/4367/401992.png "Синтез стероидных [17,16-d]пиразолов и пиразолинов, потенциальных биорегуляторов направленного действия Черткова Виктория Валерьевна")
![Синтез 1-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-D][1,2,3]триазол-2-оксидов и 3-R-5-ариламино-6H,11H-6,11-диоксоантра[1,2-D][1,2,3]триазол-2-оксидов](/i/i/4294/466141.png "Синтез 1-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-D][1,2,3]триазол-2-оксидов и 3-R-5-ариламино-6H,11H-6,11-диоксоантра[1,2-D][1,2,3]триазол-2-оксидов Долгушина, Любовь Викторовна")