Содержание к диссертации
Введение
1 Литературный обзор 8
1.1 Общий обзор свойств пиразольного цикла и методов его построения 8
1.2 Синтез цикла путем образования одной связи 9
1.2.1 Образование связи между гетероатомами 9
1.2.2 Формирование цикла путем образования C-N связи 11
1.2.3 Формирование цикла путем образования С-С связи 12
1.3. Построение пиразольного цикла путем образования двух связей 13
1.3.1 Образование цикла из [1+4] атомных фрагментов 13
1.3.2 Образование цикла из [3+2] атомных фрагментов 15
1.3.2.1 Образование цикла из фрагментов [CCC+NN] 15
1.3.2.2 Образование цикла из фрагментов [CNN+CC] 20
1.3.3 Синтез пиразольного цикла путем трансформации других гетероциклов 21
1.4 Реакционная способность производных пиразола 23
1.4.1 Фотохимические реакции 23
1.4.1.1 Фрагментация 23
1.4.1.2 Перегруппировки цикла 24
1.4.2 Электрофильная атака по атому азота 26
1.4.2.1 N-алкилирование производных пиразола алкил галогенидами 26
1.4.2.2 Реакции производных пиразола с арилгалогенидами 27
1.4.2.3 Реакции производных пиразола с ангидридами и хлорангидридами кислот 28
1.4.2.4 Присоединение по Михаэлю 28
1.4.3 Электрофильная атака по атому углерода 29
1.4.3.1 Нитрование 30
1.4.3.2 Сульфирование 30
1.4.3.3 Галогенирование 31
1.4.3.4 Формилирование и ацилирование 31
1.4.4 Реакции заместителей 32
1.4.4.1 Алкильные группы 32
1.4.4.2 Карбоксильные группы 33
1.4.4.3 Нитрилы и альдегиды 33
1.4.4.4 Аминопроизводные 34
1.4.4.5 Нитропроизводные 35
1.4.4.6 Гидроксипроизводные 36
1.4.4.7 Галогенпроизводные 36
1.5 Применение производных пиразола 36
1.5.1 Применение производных пиразола в фармацевтике 36
1.5.2 Применение производных пиразола в сельском хозяйстве 38
1.6 Использование виртуального скрининга в создании синтетических лекарственных препаратов 39
1.6.1 Разработка лекарственных препаратов через оптимизацию соединений-лидеров 40
1.6.2 Алгоритмы компьютерного тестирования и конструирования для отбора соединений с заданными фармако-кинетическими характерстиками 42
1.6.3 Методы конструирования по принципу структурного подобия 43
1.6.4 Методы статистического анализа данных 44
1.6.4.1 Граничные фильтры: правила Липински, концепция "сходство с лидерами" 45
2 Химическая часть 48
2.1 Синтез сульфамидных производных двуядерных пиразолсодержащих систем. 48
2.1.1 Синтез сульфамидных производных 1-арилпиразолов 48
2.1.2 Синтез сульфамидных производных 3(5)-гетерилпиразолов 63
2.2 Синтез двуядерных пиразолсодержащих систем и амидов на их основе 71
2.2.1 Синтез пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот и их амидов 71
2.2.2 Новая перегруппировка 4-нитро-5-винилизоксазолов под действием гидразина в пиразолсодержащие кетоксимы и их функционализация 74
2.3 Виртуальный анализ физико-химических свойств комбинаторных библиотек соединений, построенных на основе синтезированных производных пиразола 78
3 Экспериментальная часть 81
Выводы 123
Литература 124
- Синтез пиразольного цикла путем трансформации других гетероциклов
- Разработка лекарственных препаратов через оптимизацию соединений-лидеров
- Синтез сульфамидных производных 3(5)-гетерилпиразолов
- Новая перегруппировка 4-нитро-5-винилизоксазолов под действием гидразина в пиразолсодержащие кетоксимы и их функционализация
Введение к работе
Актуальность проблемы. На протяжении нескольких последних десятилетий фармацевтическая индустрия активно проводит поиск новых препаратов на основе соединений, содержащих в своей структуре гетероциклический фрагмент. Исследования в этой области привели к созданию эффективных лекарственных средств. Из литературных данных известны соединения пиразола, проявляющие биологическую активность и применяющиеся как коммерчески доступные лекарственные средства. В настоящее время интерес к синтезу производных пиразола неуклонно растет как в России, так и за рубежом, о чем свидетельствуют публикации последних лет в ведущих научных изданиях по органической и медицинской химии.
Данная работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре «Инновационные исследования» ГОУВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» в период с 2007-2010 годов в рамках государственного контракта № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» (Заказчик – Министерство образования и науки РФ) и государственного контракта № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик – Министерство образования и науки РФ).
Цель работы. Разработка методов синтеза новых двуядерных сульфамидных и карбоксамидных производных пиразола, установление их строения и анализ их основных физико-химических дескрипторов с целью выявления наиболее перспективных объектов для биомедицинских испытаний.
Научная новизна. Получены ранее неописанные сульфамидные производные 1-арилпиразола. Получены ранее неописанные сульфамидные производные 3(5)-гетерилпиразола. Разработан новый подход к синтезу амидных производных пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот и синтез таких производных. Описана ранее неизвестная перегруппировка 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола в 1-(5-фенил-2H-пиразол-3-ил)-пропан-2-он оксим и его последующая функционализация. Проведен анализ основных физико-химических дескрипторов виртуальной библиотеки амидных производных двуядерных пиразолсодержащих систем и выявлены наиболее перспективные объекты для биомедицинских испытаний.
Практическая значимость работы. Синтезированы ранее неописанные амидные производные двуядерных пиразолсодержащих систем. С использованием методов дескрипторного анализа была показана возможность их применения в качестве объектов для биомедицинских испытаний.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 научные статьи и 6 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского, Москва, 25-30 октября 2009 г., на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста, Москва, 18-21 октября 2010 г.
Положения, выносимые на защиту.
Синтез новых сульфамидных производных 1-арилпиразола и установление их строения совокупностью методов физико-химического анализа;
Синтез новых 3(5)-гетерилпиразолов реакцией циклоконденсации гидразина к 1,3-дикетонам и последующий синтез сульфамидных производных на их основе;
Новый синтетический подход для получения ранее неописанных амидных производных пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот;
Неизвестная ранее перегруппировка 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола под действием гидразина в 1-(5-фенил-2H-пиразол-3-ил)-пропан-2-он оксим;
Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 138 страницах, включает 79 схем, 17 рисунков и 1 таблицу. Список литературы включает 154 источника.
Синтез пиразольного цикла путем трансформации других гетероциклов
На протяжении нескольких последних десятилетий фармацевтическая индустрия активно проводит поиск новых препаратов на основе соединений, содержащих в своей структуре гетероциклический фрагмент. Исследования в этой области привели к созданию множества эффективных лекарственных средств. Из литературных данных известно множество соединений пиразола, проявляющих биологическую активность и применяющихся как коммерчески доступные лекарственные средства. Известно, что для пиразола характерны такие свойства, как высокая устойчивость цикла к раскрытию, лёгкость введения различных заместителей путём проведения высокоселективных реакций электрофильного и нуклеофильного замещения, что создает широкие исследовательские возможности для получения новых производных пиразола, которые могут обладать разнообразными фармакологически-значимыми видами активности.
Химия пиразола также являлась предметом интереса в отечественной химической школе. В частности, значимые работы по химии пиразола и его производных были проделаны такими российскими учеными-химиками как А.Н. Кост, И.И. Грандберг, А.Н. Волков. В настоящее время интерес к синтезу производных пиразола неуклонно растет как в России, так и за рубежом, о чем свидетельствуют публикации последних лет в ведущих научных изданиях по органической и медицинской химии.
Работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре «Инновационные исследования» ГОУВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» в период с 2007-2010 годов в рамках двух государственных контрактов: - № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» (Заказчик - Министерство образования и науки РФ); № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обла дающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективны ми кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик - Министерство образования и науки РФ). Целью работы является разработка методов синтеза новых двуядерных амидных производных пиразола, установление их строения и анализ их основных физико-химических дескрипторов с целью выявления наиболее перспективных объектов для биомедицинских испытаний. Научная новизна работы состоит в следующем: - Получены ранее неописанные сульфамидные производные 1-арилпиразола; - Получены ранее неописанные сульфамидные производные 3(5)-гетерилпиразола; - Разработан новый подход к синтезу амидных производных пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот и синтез таких производных; - Описана ранее неизвестная перегруппировка 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола в 1-(5-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-пропан-2-он оксим и его последующая функционализация; - Проведен анализ основных физико-химических дескрипторов виртуальной библиотеки сульфамидных и карбоксамидных производных двуядерных пиразолсодержащих систем и выявлены наиболее перспективные объекты для биомедицинских испытаний. По материалам диссертации опубликованы 4 научные статьи и 6 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез», Ярославль, 9-10 октября 2009 г., на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского, Москва, 25-30 октября 2009 г., на Юбилейной 45-ой конференции факультета физико-математических и естественных наук Российского университета дружбы народов, Москва, 19-23 апреля 2010 г., на Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии», Казань, 6-8 октября 2010 г., на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста, Москва, 18-21 октября 2010 г. Положения, выносимые на защиту: - Синтез новых сульфамидных производных 1-арилпиразола и установление их строения совокупностью методов физико-химического анализа; - Синтез новых 3(5)-гетерилпиразолов путем реакции циклоконденсации гидразина к 1,3-дикетонам и последующий синтез сульфамидных производных на их основе; - Новый синтетический подход для получения ранее неописанных амидных производных пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот; - Неизвестная ранее перегруппировка 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола под действием гидразина в 1-(5-фенил 2Н-пиразол-3-ил)-пропан-2-он оксим;
Общий обзор свойств пиразольного цикла и методов его построения Пиразол является представителем пятичленных гетероциклов с двумя азотами, расположенными рядом. Ароматическая природа пиразола связана с наличием сопряженной бтг-электронной системы, в которую входят три электрона от атомов углерода и три электрона от атомов азота. Плоскость симметрии молекула пиразола перпендикулярна плоскости кольца. Этот факт допускает эквивалентность обоих атомов азота и равную принадлежность протонов каждому из атомов азота. Так, характерным явлением для пиразола являются таутомерные превращения, вызванные перемещением протона от одного атома азота к другому — мезомерная таутомерия.
Развитие химии пиразола вызвано большим применением его производных в качестве лекарственных препаратов, красителей, люминесцентных и флуоресцентных веществ. Среди фармацевтических препаратов особо можно выделить производные антипирина I (рис. 1.1). Сам антипирин является сильным жаропонижающим средством. Наибольшее распространение получили производные антипирина — пирамидон II и анальгин III - сильные болеутоляющие средства.
Разработка лекарственных препаратов через оптимизацию соединений-лидеров
Медицинская химия (medicinal chemistry) - одна из областей органической химии, связанная с проблемой конструирования будущих лекарственных препаратов (drug design). Она зародилась в конце XIX — начале XX века и по-настоящему сформировалась к 70-м годам прошедшего столетия, когда возникла соответствующая система понятий и определений. Предметом медицинской органической химии является синтез потенциально биологически активных веществ, выявление взаимосвязи между их химической структурой и физиологической активностью, а также решение обратной задачи: конструирование необходимых структур, обладающих определёнными физико-химическими свойствами, оптимальными фармакокинети-ческими параметрами и заданной биологической активностью [121]. Эта обратная задача, неизбежно связана с областью компьютерного моделирования. Она получила первые решения в 50-е годы прошлого века, но приобрела наибольшую актуальность и практическую значимость в современной индустрии разработки лекарственных препаратов в виде самостоятельного феномена виртуального скрининга. Виртуальный скрининг объединяет в себе целый ряд концептуально разнообразных подходов, служащих целям рациональной селекции соединений в соответствии с требованиями и представлениями современной медицинской химии [122,123].
Ещё 20 лет назад основой теории открытия лекарственных препаратов считался поиск подходящих структур в качестве базовых соединений, которые в процессе химических модификаций приведут к получению нового лекарственного средства. Химико-фармацевтические компании вели разработки методов оптимизации этих базовых структур, так называемых соединений-лидеров (lead compounds) -структурных прототипов будущих лекарственных веществ, которые рассматривались как ключевое звено на пути к созданию конечного лекарственного вещества в результате постепенного пошагового развития химической структуры лидера [122]. При этом, выделялось два основных пути направленного поиска соединения-лидера [121,122,123-125]: 1) Систематический скрининг (англ. "screening" - отбор) различных веществ на активность. При этом возможно исследование на одном биологическом тесте большого количества соединений или изучение нескольких соединений с оригинальной структурой на многих биотестах. Положительным результатом скрининга является нахождение соединения, проявляющего определённую физиологическую активность. Последующее тестирование круга соединений со сходной структурой позволяет выбирать соединение-лидер. 2) Использование в качестве соединения-лидера уже известного лекарства. Поскольку многие лекарственные препараты имеют ярко выраженный побочный эффект, то оптимизация соединения-лидера направлена на разработку этого "неосновного" свойства и отобранные структуры являются достаточно похожими на свой прототип. Вместе с тем, рассматривая историческую ретроспективу вопроса, уместно отметить, что вполне вероятным является случайное нахождение соединениялидера, и история создания содержит целый ряд таких примеров (нитроглицерин, пенициллин и др.) [121]. Одновременно с этим, в конце XX века в органическом синтезе развивается новое направление - комбинаторная химия, связанная с синтезом библиотек соединений [126]. Комбинаторные библиотеки представляют собой серии большого числа соединений, полученных однотипным методом с использованием аналогичных реагентов и имеющих регулируемый состав. Современная комбинаторная химия взяла на вооружение весь арсенал синтетических и аналитических приёмов и методов органической химии. Варьируя субстрат и реагент, на основе комплексного использования органических реакций, исследователи добиваются получения широкой гаммы соединений с различными структурными параметрами, а следовательно, с различными видами биологической активности. Очевидно, что роль комбинаторной химии, в первую очередь, заключается в создании синтетической модификации структуры соединения-лидера с целью повышения его активности, уменьшения токсичности и улучшения селективности действия. Поскольку количество возможных химических аналогов очень велико, применяются методы, позволяющие предсказывать, какие заместители нужно использовать для оптимизации соединений-лидеров. Развитие комбинаторной химии дало мощный толчок развитию различных методов компьютерного моделирования, в частности метода КССА (количественная связь структура-активность), который в англоязычных публикациях имеет аббревиатуру QSAR (Quantitative Structure - Activity Relationship или количественное соотношение структура - активность) [127,128]. Этот подход позволяет находить корреляцию структур химических соединений с их биологической активностью при помощи специальных математических алгоритмов. КССА предполагает идентификацию и количественное выражение структурных параметров или каких-либо физико-химических свойств в виде дескрипторов (от англ "descriptor"- признак, свойство) с целью выявления факта влияния каждого из них на биологическую активность. Наиболее часто применяемыми в методе КССА дескрипторы отражают такие свойства вещества как липофильность (способность растворяться в липидах и преодолевать клеточные мембраны), электронные свойства (способность к ионизации и полярность), стерические особенности структуры (способность к связыванию исследуемого соединения в активном центре фермента или рецептора). Таким образом, использование метода КССА позволяет находить потенциально активные вещества, а также способствует улучшению фармацевтических и фармакокинетических свойств разрабатываемого препарата таким образом, чтобы сделать лекарство удобным для клинического использования (например, повысить его растворимость в воде или химическую стабильность, пролонгировать его действие и др.) [122].
Развитие методов виртуального скрининга дает возможность еще при планировании синтеза отбирать соединения, имеющие максимальные шансы проявлять той или иной тип биологической, в том числе, мишень-специфической активности.
Под биологическими мишенями подразумеваются любые макромолекулы (молекулы белков, нуклеиновых кислот и др.), способные специфически взаимодействовать с низкомолекулярными соединениями - лигандами. Таким образом, молекулы лекарственных препаратов выполняют роль лигандов, а различные типы рецепторов, ферментов, белков и т. д.— являются мишенями [129]. Определение мишень-специфической активности различных химических соединений возможно по известной структуре самой биологической мишени [130] или по структуре взаимодействующего с ней лиганда [131]. Современные подходы к определению мишень-специфической активности соединений-лигандов с некоторой долей условности они могут быть поделены на две больших категории. В первую входят алгоритмы, позволяющие конструировать новые молекулы, исходя из структур уже известных активных соединений или структуры активного центра связывания биомишени. Во вторую категорию обычно относят методы статистического анализа известных лигандов с целью нахождения определенной КССА-зависимости. Как правило, эти методы используются для фильтрования виртуальных библиотек соединений по принципу негативной селекции.
Синтез сульфамидных производных 3(5)-гетерилпиразолов
Амидирование 1-Ьос-пиперазина хлорангидридами ЗЗа-в в присутствии 2,5 эквивалентов триэтиламина приводит к образованию амидов 35а-в (схема 20). На спектрах амидов 35а-в присутствуют сигналы протонов пиперазина и протонов Ьос-группы. Снятие Ьос-защиты с образованием солянокислых солей амидов Зба-в проводилось путем нагревания амидов 35а-в в избытке концентрированной соляной кислоты. Для масс-спектров соединений Зба-в характерно наличие пика протониро-ванного молекулярного иона (М+ЕҐ) при M/Z = 258. Отсутствие сигналов протонов boc-группы на !Н ЯМР спектрах этих амидов подтверждает их строение. Наличие свободной вторичной аминогруппы в карбоксамидных производных Зба-в делает их перспективными объектами для варьирования молекулярной периферии путем реакций амидирования, сульфамидирования и восстановительного аминирования с возможностью получения широкого разнообразия производных, относящихся к различным классам соединений.
Известно, что изоксазольный цикл под действием гидразина способен к раскрытию путем разрыва связи N-O с последующей рециклизацией в соответствующие пиразолы [51]. Реакция протекает при нагревании изоксазолсодержащего соединения с избытком гидразина в инертном растворителе. Нами была изучена не описанная ранее в литературе реакция гидразина с 3-метил-4-нитро-5-арилвинилизоксазолами на примере 3-метил-4-нитро-5-стирил-изоксазола 37 (схема 21) с образованием оксима 39 а также его последующая функционализация.
По известной методике [152] конденсацией 3,5-диметил-4-нитроизоксазола 36 и бензальдегида был синтезирован 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазол 37 с выходом 82 %. Дальнейший синтетический план предполагал получение соответствующего производного пиразола 38. При кипячении соединения 37 с 2,5-кратным мольным избытком моногидрата гидразина в изопропиловом спирте в течение 4 ч происходит полная селективная конверсия в индивидуальный продукт согласно данным тонкослойной хроматографии. Продукт был выделен путем отгонки растворителя в виде вязкого масла, при обработке его диэтиловым эфиром были получены белые кристаллы. По данным ЖХ-МС продукт имеет молярную массу, равную 215, а, следовательно, полученное вещество не является ожидаемым продуктом 38. На !Н ЯМР спектре полученного соединения так же отсутствуют характерные для соединения 38 дуплеты винильной группы с константой равной 16.9 Гц, упоминаемой в работе [153]. В тоже время на спектре Н ЯМР полученного вещества имеются два уширенных синглета в области 3.44 и 3.63 м.д. (в сумме соответствующих двум протонам алифатического фрагмента), а также синглет в области 6.34 м.д., соответствующий одному протону ароматической системы, не имеющей протонов в орто-положении. На спектре С ЯМР, снятом с использованием функции DEPT, также имеется сигнал вторичного углерода алифатического фрагмента в области 33.1 м.д., сигнал первичного углерода ароматической системы в области 109.3 м.д. и сигнал четвертичного углерода в области 165.3 м.д.. На основании совокупности данных спектральных методов анализа для полученного соединения было сделано предположение о том, что, возможно, его строение соответствует формуле 39 (схема 21).
Очевидно, что в соединении 39 связь N-O сохранена, а, следовательно, механизм наблюдаемой перегруппировки включает в себя раскрытие изоксазольного цикла путем разрыва связи 0-С(5). На наш взгляд, образование соединения 39 обусловлено первоначальной нуклеофильной атакой гидразина по 3-углеродному атому винильного фрагмента соединения 38. Предполагаемый нами вероятный механизм наблюдаемой перегруппировки, приводящей к образованию производного пиразола, представлен на схеме 22. Нуклеофильная атака гидразина (3-углеродного атома винильного фрагмента соединения 38 приводит к присоединению с раскрытием изоксазольного цикла по связи 0-С(5) с образованием интермедиата 40, который после быстрого переноса протона дает интермедиат 41. В последнем второй атом азота гидразинового фрагмента присоединяется по активированной двойной углерод-углеродной связи, в результате чего формируется дигидропиразльное ядро и, через интермедиат 42, образуется интермедиат 43. В связи с высокой С-Н кислотностью фрагмента 02N-CH-C=N-OH происходит депротонирование в сильноосновной среде, приводящее к образованию сравнительно стабильного С-аниона 44. Не исключено также образование этого аниона депротонированием группы ІчҐНг в цикле под действием гидразина, т.е. превращение 42—»44. Анион 44 может претерпевать [1,2]-Н-сдвиг, образуя анион 45, который теряет нитрит-ион и дает продукт 46 - таутомер конечного продукта 39. Таким образом, рассмотренный механизм взаимодействия 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола с гидразином можно охарактеризовать как нук-леофильное присоединение с раскрытием цикла и последующей рециклизацией, подобный механизму ANRORC (Addition of Nucleophile with Ring Open and Ring Closure) [154].
Восстановлением оксима 39 алюмогидридом лития в ТГФ был получен амин 47 (схема 23). Нагреванием амина 47 с 2-кратным избытком уксусного ангидрида в апротонном растворителе было получено диацетилпроизводное 48. Спектру Н ЯМР соединения 48 могут соответствовать две изомерные структуры, ввиду возможности ацилирования по любому из двух атомов азота пиразольного цикла вследствие существования двух таутомерных форм. На масс-спектре соединения 48 имеется пик протонированного молекулярного иона (М+БҐ) при M/Z = 286. Строение соединения 48 доказывается методом корреляционной NOESY спектроскопии.
Положение ацетильной группы в пиразольном цикле, отраженное на представленной структуре вещества (рис. 12) подтверждается отсутствием сигнала взаимодействия между синглетным сигналом протонов ацетильной группы с 2-протонами бензольного цикла на корреляционном NOESY спектре соединения. Данное взаимодействие имело бы место в случае наличия ацетильной группы при другом атоме азота пиразольного цикла. Гидролиз N-ацетильной связи в 1-положении пиразольного цикла может быть осуществлено путем нагревания соединения 48 с избытком водного аммиака с образованием амида 49. Гидролиз амидной группы в таких условиях не наблюдался. Спектр 1_Н ЯМР продукта реакции подтверждает этот факт. В частности, на спектре соединения 49 присутствует уширенный синглетный сигнал NH протона пиразольного цикла, а также синглетный сигнал трех протонов ацетильной группы и амид-ный сигнал в районе 7.70 м.д., что подтверждает структуру амида 49.
Новая перегруппировка 4-нитро-5-винилизоксазолов под действием гидразина в пиразолсодержащие кетоксимы и их функционализация
Генерирование виртуальных библиотек амидных и сульфамидных производных (Г-376 ) проводили с использованием программы ChemSoft V 3.0. Для построения виртуальной базы амидных производных (1/-376 ), использовался виртуальный массив, состоящий из 266 первичных и вторичных аминов ароматического, жирноароматического, алифатического, алициклического и гетероциклического строения, имеющих разнообразные функциональные группы (для сульфамидных производных на основе сульфохлоридов 2а-ж, За-д, Зи,к, 19-21(а-е), 27а-д и для карбоксамидных производных на основе кислот ЗЗа-в) а также виртуальный массив, состоящий из 160 ароматических, алифатических и гетероароматических карбоно-вых кислот, имеющих различное строение (для карбоксамидных производных на основе амидов с вторичной аминогруппой Зба-в). Амины и кислоты, использованные для построения виртуального массива, являются доступными коммерческими продуктами, содержащимися в торговых каталогах российских и зарубежных фирм - поставщиков органических соединений. Таким образом, на основании имеющихся исходных массивов была построена единая виртуальная библиотека сульфамидных и карбоксамидных производных, состоящая из 11390 соединений. 2) Расчёт основных физико-химических дескрипторов для каждого соедине ния виртуальной библиотеки сульфамидных и кароксамидных производных. Расчёт физико-химических дескрипторов проводили с использованием компьютерной программы ChemoSoft (Chemical Diversity Labs, Inc.). Были рассчитаны следующие физико-химические дескрипторы для каждого соединения: - Молекулярная масса соединения (MW); - Логарифм распределения нейтральной формы вещества в системе 1 октанол - вода (log Р); - Общее количество нетерминальных вращающихся связей (RBN); - Количество доноров водородной связи (Насс); - Количество акцепторов водородной связи (Насс). 3) Отбор соединений, значения физико-химических дескрипторов которых в наибольшей степени удовлетворяют правилам Липински (см. разд. 3.4.1). Данный этап был реализован путем построения таблицы значений физико-химических дескрипторов соединений виртуальной библиотеки и последующей сортировки полученного числового массива с помощью стандартных функций программного обеспечения Microsoft Excel. В результате проведенных операций были отобраны 376 соединений, совокупность физико-химических дескрипторов которых в наибольшей степени удовлетворяет правилам Липински и делает эти соединения перспективными объектами для испытаний на биологических мишенях. Структуры и значения дескрипторов данных соединений представлены в приложении А. Все соединения, представленные в приложении А могут быть получены с использованием синтетических методов представленных в экспериментальной части (разд. 3).
Таким образом, полученные результаты по исследованиям методов синтеза новых амидных и сульфамидных производных пиразола, а также виртуального анализа их физико-химических свойств следует рассматривать, прежде всего, как подтверждение актуальности синтетических и медико-химических исследований в данном направлении.
Арилгидразины различного строения, 1,1,3,3-тетраметоксипропан, ацетилаце-тон, этиловый эфир 2-фуранкарбоновой кислоты, фуран-2-илметилкетон, тиофен-2-илметилкетон, 5-метилфуран-2-илметилкетон, 5-метилтиофен-2-илметилкетон, тио-фен-3-илметилкетон, 2,5-диметилтиофен-З-илметилкетон, пирролидин, морфолин, 1-Ьос-пиперазин, 3,5-диметилизоксазол, триэтиламин, г\[,]М-диметилформамида ди-метилацеталь, этиловый эфир трифторуксусной кислоты, диэтиловый эфир щавелевой кислоты, йодистый метил, гидразингидрат, хлорсульфоновая кислота, хлористый тионил, гидрид натрия, алюмогидрид лития - реактивы фирмы "Acros".
Этанол, ацетон, этилацетат, хлороформ, ацетонитрил, г Ы-диметилформамид, петролейный эфир, уксусная кислота, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол, соляная кислота 35 %-ная, серная кислота, азотная кислота, гидроксид натрия, сульфат натрия, хлорид кальция - реактивы марки "ч" или "хч" отечественного производства.
Чистоту полученных соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагеле на алюминевых пластинках Silufol 254 UV с использованием в зависимости от объектов различные элюенты.
ЖХ-МС анализ проводили на приборе Applied Biosystems (Shimadzu 10-AV LC, Gilson-215 автоматическая подача образца, масс-спектрометр API 150ЕХ, детекторы UV (215 и 254 нм) и ELS, колонка Luna-C18, Phenomenex, 5 см х 2 мм).
Спектры !Н ЯМР растворов образцов в ДМСО-Б6 и CDC13 записаны на спектрометре "Bruker MSL-300". Спектры 13С ЯМР и двухмерные корреляционные Н- Н ЯМР NOESY растворов образцов в ДМСО-Бб и CDC13 записаны на приборе Varian XL-400.
Элементный анализ был выполнен в Лаборатории органического микроанализа ИОХ РАН.
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
![Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и их свойства](/i/i/4344/444254.png "Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и их свойства Василин Владимир Константинович")
