Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Реакции гидразонов с ацетиленами и олефинами 8
1.1 Присоединение гидразонов по кратным связям ацетиленов и олефинов 8
1.1.1 Образование аддуктов аза-Михаэля (N-присоединение гидразонов к активированным алкенам и алкинам) 8
1.1.2 Образование аддуктов Михаэля (С-присоединение гидразонов к активированным алкенам и алкинам) 11
1.1.3 Реакции циклизации гидразонов с активированными алкенами и алкинами 13
1.2 Реакции [4+2] циклоприсоединения гидразонов с олефинами и ацетиленами 16
1.2.1 Реакции [4+2] циклоприсоединения гидразонов, содержащих 1-аза-1,3-
бутадиеновую систему с олефинами и ацетиленами 16
1.2.1.1 Влияние заместителей на активность 1-амино-1-аза-1,3-бутадиеиов..Л7
1.2.1.2 Межмопекулярные реакции [4+2] циклоприсоединения гидразонов с олефинами и ацетиленами 18
1.2.1.3 Внутримолекулярное циклоприсоединение 1-амино-1-азадиенов 22
1.2.2 Методы синтеза и реакции [4+2] циклоприсоединения 1,2,4-триаза-1,3-бутадиенов 24
1.2.3 Гидразоны как диенофилы в реакциях Дильса-Альдера 24
1.3 Методы синтеза и реакции циклоприсоединения 1,2-диаза-1.3-бутадиенов 25
1.3.1 Реакции межмолекулярного циклоприсоединения 1,2-диазо-1,3-бутадиенов27
1.3.2 Внутримолекулярные реакции [4+2] циклоприсоединения 1,2-диаза-1,3-бутадиенов с кратными углерод-углеродными связями 32
1.4 Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения гидразонов 34
1.4.1 Методы генерации и реакции азометиниминов на основе гидразонов 34
1.4.1.1 Межмолекулярные реакции 1,3-диполярпого циклоприсоединения азометиниминов 35
1.4.1.2 Реакции внутримолекулярного циклоприсоединения азометиниминов .39
1.4.2 Методы получения и реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилиминов 41
1.4.2.1 Реакции меоісмолекулярного циклоприсоединения нитрилиминов с алкенами и алкинами 42
1.4.2.2 Реакции внутримолекулярной циклизации нитрилиминов 48
1.5 Реакции электроциклизации гидразонов 50
1.6 Заключение 52
Глава 2 Обсуждение результатов 54
2.1 Синтез N-замещенных арилгидразоноциантиоацетамидов 56
2.2 Исследование реакции N-замещенных арилгидразоноциантиоацетамидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты 58
2.3 Исследование реакции арилтиоакриламидов с ацетиленами и олефинами 66
2.4 Реакции 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-пирролидин-1-ил-акрилонитрилов с активированными ацетиленами и олефинами 72
2.4.1 Синтез 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов.72
2.4.2 Внутримолекулярная циклизация З-аллилсульфанил-2-арилазо-З-(пирролидин-1 -ил)-акрилонитрилов и 2-арилазо-3-(пирролидин-1 -ил)-3-(пропинил-3)сульфанилакрилонитрилов 74
2.4.3 Реакция 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов с N-фенил- и N-метилмалеимидами 82
2.4.4 Взаимодействие 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1 -ил)-акрилонитрилов с малеимидом 92
2.4.5 Реакция 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов с диметилмалеатом и диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты 95
Выводы 100
Глава 3. Экспериментальная часть 102
3.1 Синтез арилгидразонцианотиоацетамидов 102
3.2 Реакция 2-арилгидразоно-2-циано-К-алкилтиоацетамидов с ДМАД 107
3.3 Синтез 3-арил (гетарил)-2-цианотиоакриламидов 112
3.4 Реакция 3-арил (гетарил)-2-цианотиоакриламидов с ДМАД, метил пропиол атом и N-фенилмалеимидом 115
3.5 Синтез 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил) акрилонитрилов 123
3.6 Внутримолекулярнаяциклизация 3-аллилсульфанил-2-арилазо-3-(иирролидин-1 -ил)-акрилонитрилов и 2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-3-(прошшил-3)-сульфанилакрилонитрилов 130
3.7 Реакция 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов с диполярофилами 136
3.7.1 Реакция 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов с N-метил и N-фенилмалеимидами 136
3.7.2 Взаимодействия 2-(4-арилазо)-3-метилсульфанил-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов и 2-(4-арилазо)-3-аллилсульфанил-3-(пирролидин-1 -ил)-акрилонитрилов с малеимидом 143
3.7.3 Реакция З-метилсульфанил-З-(пирролидин-І-ил) акрилонитрилов с диметилмалеатом 148
3.7.4 Реакция 3-аллилсульфанил-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов с ДМАД 150
Библиографический список 154
Приложение! 170
Приложение 2
- Образование аддуктов аза-Михаэля (N-присоединение гидразонов к активированным алкенам и алкинам)
- Межмопекулярные реакции [4+2] циклоприсоединения гидразонов с олефинами и ацетиленами
- Исследование реакции N-замещенных арилгидразоноциантиоацетамидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты
- Реакция 2-арилгидразоно-2-циано-К-алкилтиоацетамидов с ДМАД
Введение к работе
Актуальность. Гидразоны представляют собой универсальный класс
химических соединений, способных выступать в роли электрофилов и нуклсофилов, а также подвергаться различным типам окислительных или восстановительных трансформаций. Особый интерес представляют гидразоны как субстраты перициклических превращений. В этом случае они являются источником разнообразных активных интермедиатов реакций Дильса-Альдера или [3+2] диполярного циклоприсоединения, взаимодействующих с различными типами диенофилов и диполярофилов с образованием новых гетероциклических систем, играющих важную роль в химии природных соединений, биологически активных соединений, в качестве хиральных лигандов и катализаторов асимметрического синтеза.
Тиокарбамоильныс производные гидразонов являются интересными, хотя и малоизученными объектами исследования в реакциях с соединениями, содержащими активированные кратные связи, поскольку создают новые возможности для синтеза гетероциклов, содержат альтернативные нуклеофильные центры, а также позволяют использовать различные варианты заместителей у атома азота и могут быть легко модифицированы реакциями с электрофильными агентами.
К несомненным достоинствам тиоамидов относится и легкость их превращения в тиоимидаты при взаимодействии с алкилирующими агентами. Это приведет к трансформации 1-аминоазадиеновой системы сопряженных связей гидразонов в 1.2-диаза-1,3-бутадиеновую и позволит исследовать особенности их реакций с соединениями, содержащими активированные кратные связи.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты №01-03-33173а, № 04-03-32926а).
Целью работы является изучение реакций функционализированных гидразонов, содержащих тиоамидную группу, с активированными олефинами и ацетиленами и определение влияния различных факторов на возможность реализации для этих соединений новых механизмов гетероциклизации, разработке новых методов синтеза азотсодержащих гетероциклов.
Научная новизна работы. В результате проведенного исследования изучена реакция гидразонотиоамидов с активированными олефинами и ацетиленами и показано, что тиоамидная группа в а-положении гидразонов способствует в реакциях с алкенами и алкинами образованию только продуктов циклоконденсации, в отличие от структурных аналогов - З-арил-2-циантиоакриламидов, для которых получены продукты [4+2] циклоприсоединения — тиопираны.
Впервые изучена реакция арилгидразонотиоацетамидов с различными алкилирующими агентами. Показано, что генерируемая в продуктах алкилирования 1,2-диаза-1,3-бутадиеновая система не активна в реакциях с малеимидами, диметилмалеатом, ДМАД. Полученные 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-пирролидин-1-ил-акрилонитрилы реагируют с электрон о дефицитными диенофилами с образованием продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения: пирроло[3,4-а]пирролизинов, гексагидропирролизинов и 6,7-дигидро-5//-пирролизинов. На основании экспериментальных данных и квантово-химических расчетов предложен новый механизм генерирования азометинилидов, включающий процесс переноса протона от пирролидинового цикла к азогруппе 3-алкилульфанил-2-арилазо-3-пирролидин-1-ил-акрилонитрилов.
Обнаружена новая реакция внутримолекулярной циклизации 3-аллил- и 3-(пропинил-3)-сульфанил-2-арилазо-3-пирролидин-1 -ил-акрилонитрилов, ключевой стадией которой является 1,6-электроциклизация триазатриеновой системы, образующейся в результате элиминирования молекулы пропена или пропина.
Получен ряд новых азот- и серусодержащих гетероциклических соединений: октогидропирроло[3,4-а]пирролизины, гексагидропиррол изины, 6,7-дигидро-5 Н-пирролизины, 1,4,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-с][1,2,4]триазины, 4Я-тиопираны. 4,4а,5,6,7,7а-гексагидротиопирано[2,3-с]пирролы, тиазоло[3,2-а]индолы, 3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазины и 4-оксотиазолидины.
Практическое значение работы. Разработаны препаративно-удобные методы синтеза арилгидразонотиоацетамидов, содержащих пиррол и диновый цикл в тиоамидном фрагменте, и их алкилированных производных: 3-метил-, 3-аллил- и 3-(пропинил-3)-сульфанил-2-(4-арилазо)-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов.
Проведено детальное исследование реакции гетероциклизации арилгидразонотиоамидов и 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1 -ил) акрилонитрилов и предложены препаративно-удобные методы синтеза ряда новых азот- и серусодержащих гетероцилических производных: октогидропирроло[3.4 д]пирролизинов, гексагидропирролизинов, 6,7-дигидро-5#-пирролизинов, 1,4,6,7,8,8а гексагидро-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазинов, 4Я-тиопиранов, 4,4а.5,6,7,7а гексагидротиопирано- [2,3-с]пирролов, тиазоло[3,2-д]индолов, 3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазинов и 4-оксотиазолидинов. Предложен новый метод аннелирования 1,2,4-триазинового цикла к пирролидину.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 6 статей. Результаты работы доложены и обсуждены с опубликованием тезисов докладов на международных и Российских конференциях по органической и гетероциклической химии (VI молодежная научная школа - конференция по органической химии, Новосибирск, 2003; Российская студенческая научная конференция, посвященная 80-летию со дня рождения профессора В.Ф. Барковского "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", Екатеринбург, 2004; студенческая научная конференция «Студент и научно-технический прогресс». Екатеринбург, 2004; V отчетная конференция молодых ученых, Екатеринбург. 2004; 7th международный семинар "Scientific Advances in Chemistry: Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving forses", Екатеринбург, 2004; XV Российская молодежная научная конференция "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", посвященная 85-летию Уральского государственного университета им. A.M. Горького. Екатеринбург, 2005; VII отчетная конференция молодых ученых ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, Екатеринбург, 2005; VIII научная школа-конференция по органической химии, Казань, 2005; XVI Российская молодежная научная конференция "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", Екатеринбург, 2006; X научная конференция по органической химии, Уфа, 2007).
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Работа содержит 188 ссылок на литературные источники и 12 таблиц.
Образование аддуктов аза-Михаэля (N-присоединение гидразонов к активированным алкенам и алкинам)
Аминный атом водорода гидразонов более подвижен, чем водород при метиновом углероде, и в присоединении с ацетиленами или олефинами в первую очередь участвует именно этот нуклеофильный центр. Однако часто для осуществления такого взаимодействия необходимо либо использование катализаторов, либо проведение реакции при высокой температуре [1, 2].
Фенилтозилгидразон Л1 не взаимодействует с метилакрилат ом Л2 в диметилформамиде и тетрагидрофуране. Добавление в реакционную массу различных органических оснований (4-(Ы,1М-диметиламино)пиридин (ДМАП), 1,8-диазо-бицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ДАБКО), триэтиламин (ТЭА)) приводит к образованию единственного продукта присоединения ЛЗ с высокими выходами уже при комнатной температуре. Наибольший выход (99 %) был получен при использовании каталитических количеств (10 %) ДАБКО в тетрагидрофуране. В случае использования неорганических оснований (К2СО3, КОАс. КО Ви) реакция протекала значительно дольше и с меньшими выходами, возможно из-за их малой растворимости в органических растворителях [1, 3, 4]. Hs MeV_ ph Is N + /=:0 основание \s N TKOMH N Jj ЛІ Л2 ЛЗ 83-99% Исследование реакций различных гидразонов Л4 с активированными олефинами в аналогичных условиях показало, что во всех случаях с хорошим выходом образуется "аддукт аза-Михаэля", причем при введении в ароматический цикл гидразона Л4 электроноакцепторного заместителя (ЪЮг-группы) реакция завершается значительно быстрее [1].
При изучении этой реакции было исследовано влияние различных катализаторов, как хиральных, так и ахиральных, и показано, что без катализатора реакция идет очень медленно. Однако добавление триэтиламина и особенно пирролидина значительно увеличивает конверсию исходных соединений. Высокий выход и стереоселективность были достигнуты при использовании производных хинина. Механизм такого действия связан, скорее всего, с образованием промежуточного хирального комплекса Л12, в котором происходит образование водородных связей между реагентами и катализатором.
В этом случае введение нитрогруппы в ароматический цикл приводит к снижению нуклеофильности реакционного центра и для того, чтобы добиться хорошего выхода, необходимо увеличить время выдержки.
Значительно в меньшей степени в литературе представлены примеры реакций N-присоединения гидразопов к ацетиленам. Это может быть связано с тем, что взаимодействие гидразонов с активированными ацетиленами чаще реализуется по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения и приводит к циклическим аддуктам.
Таким образом, реакция аза-Михаэля представляет интерес как важный метод формирования C-N связи и используется в настоящее время в органической химии для синтеза биологически активных природных соединений. 1.1.2 Образование аддуктов Михаэля (С-присоединение гидразонов к активированным алкенам и алкинам)
Атом углерода гидразонной группы менее нуклеофилен, чем аминный атом азота, однако для Щ -дизамещенных гидразонов образование С-аддуктов в реакциях с ацетиленами и олефинами проходит достаточно легко. При этом также необходимо добавление оснований или нагревание в высококипящих растворителях. Но для олефинов, содержащих такие электроноакцепторные группы, как нитрогруппа, возможно образование новой С-С связи и без дополнительной активации.
Серия работ [9-11] посвящена реакциям сопряженного присоединения N,N-диалкилгидразонов формальдегида Л21 с прохиральными циклическими и ациклическими енонами Л 22. В этом случае авторы используют диметилтексилсилилтрифлат (DOSTf) как кислоту Льюиса, которая активирует а,[3-ненасыщенное карбонильное соединение. В результате этого исследования был разработан удобный и эффективный метод диастереоселективного асимметрического присоединения по Михаэлю к прохиральным сопряженным енонам Л22. Полученные продукты Л23 являются важными хиральными билдинг-блоками, используемыми для синтеза биологически активных соединений и синтетических аналогов природных соединений [9-11].
Дальнейшее развитие исследований в этом направлении было связано с изучением реакции гидразонов Л24 с алкилиденмалонатами Л25. алкилиденглиоксилатами Л26 и гидроксиенонами Л27, которые содержат две геминальные карбонильные группы. В этих соединениях Р-положение сильнее активировано к нуклеофильному присоединению, поэтому продукты Л28 были получены в мягких условиях и с высокой степенью энантиоселективности 112-15].
Реакции протекали либо спонтанно, либо требовалось присутствие кислоты Льюиса (Mgb) для активации. Выбор соединений ЛЗО в качестве субстратов в этом случае был продиктован тем, что продукты исследуемого взаимодействия являются исходными реагентами для синтеза природных карбоциклических соединений, обладающих биологическим действием. Особенно интересны производные циклопентенона, так как полученные в этом случае аддукты являются структурными элементами простагладинов и циклопентеноновых антибиотиков [17, 18], таких как метиленомицин А [19, 20], метиленомицин В [21], циклосаркомицин [22] и сарко-мицин [23].
Межмопекулярные реакции [4+2] циклоприсоединения гидразонов с олефинами и ацетиленами
Наиболее широко изучены реакции циклоприсоединения М,1Ч-диалкил-гидразонов с линейными и циклическими активированными алкенами с образованием [4+2] циклоаддуктов [32-34]. Реакции протекают региоселективно с образованием исключительно одного изомера. Взаимодействие эквимолярных количеств гидразона Л67 и акрилонитрила или метилвинилкетона дает 1-диметиламино-5-метил-1,2,3,4-тетрагидропиридины Л68 и Л69, в реакции с диметилмалеатом и диметилфумаратом образуется только траис-аддукт Л70, что является следствием изомеризации малеата. Двойная С=С связь азадиеновой системы гидразона может быть частью карбоциклического фрагмента или гетероцикла. Например, диметилгидразон 1-цикло-гексанкарбальдегида Л73 был использован для синтеза ангулярных тетрациклических хинонов Л76 [33].
Интересно отметить, что даже монозамещеиный М-тре/и-бутилгидразон Л80 также реагирует с акрилонитрилом при нагревании с образованием Ы-трет-бутилтетрагидропиридина Л81, хотя и с небольшим выходом [37]. Гидразоны Л82, полученные взаимодействием диметилгидразина с акролеином, метакролеином, кротоновым альдегидом, легко взаимодействуют с хинонами и их галогенопроизводными Л83. В последнем случае после стадии циклоприсоединения происходит ароматизация в соответствующие хинолинхиноны Л84.
Развитие исследований реакций циклоприсоединения К,Н-диметилгидразонов с хинонами связано в первую очередь с практическим использованием продуктов в синтезе природных соединений или биологически активных веществ. Например, взаимодействие азадиенов Л94 с хинонами является ключевой стадией при получении алкалоидов типа Л97 [33, 34, 40].
Циклоприсоединение диметилгидразонов Л98 с 2,5,8-(1#)хинолинтрионами Л99 используется для синтеза диазаантраценов Л101 — исходных реагентов для получения антибиотика диазахиномицина А [38].
В литературе представлены примеры использования хиральных диеиофилов или диенов для индукции асимметрических центров в продуктах циклоприсоединения 1-аминоазадиенов. Хиральный диенофил Л102 реагирует с азадиеном Л103 с образованием циклоаддукта Л104 с хорошим выходом и высокой диастереоселективностью.
Внутримолекулярный вариант циклоприсоединения 1-азадиенов является удобным методом получения полициклических систем, включающих конденсированный пиридиновый фрагмент. Синтез таких структур часто интересен тем, что они являются аналогами природных соединений или обладают биологическим эффектом.
Синтез монотерпенового алкалоида актинидина Л116 был осуществлен внутримолекулярным циклоприсоединением гидразона Л114, в котором тройная связь диенофильного фрагмента и азадиеновая система разделены тремя углеродными фрагментами [42, 43].
Представленные примеры показывают, что гидразоны, содержащие а,Р-не-насыщенные связи, способны эффективно взаимодействовать по механизму [4+2] циклоприсоединения. В этом случае в качестве диенофилов могут выступать как активированные олефины, так и ацетилены. Внутримолекулярный вариант циклоприсоединения этих соединении реализуется даже при отсутствии у двойных или тройных углерод-углеродных связей активирующих электроноакцепторных групп.
В литературе представлен всего один пример реакции, в которой C=N связь гидразопов является частью комбинации двух сопряженных гетероатомных двойных связей 1,2,4-триаза-1,3-бутадиеновой системы. Формазаны Л130 взаимодействуют с ДМАД с образованием продукта циклоприсоединения: 1,4-дигидротриазинов Л131 и продукта Михаэля Л132 [10].
Новые перспективы развития исследований циклоприсоединения гидразонов связаны с возможностью их участия в реакции с 1-алкокси-3-силокси-1,3-бутадиенами, которые обычно называют диенами Данишевского [44, 45]. В этом случае гидразоны реагируют как диенофилы. Причем ацилгидразоны, синтезируемые из ароматических, а,Р-ненасыщенных и даже алифатических альдегидов, более предпочтительны как субстраты, чем, например, соответствующие иминопроизводные поскольку они более стабильны и представляют собой доступные кристаллические соединения.
Использование хирального циркониевого катализатора в этой реакции привело к образованию продукта Л140 с высокой степенью энантиоселективности. Однако в целом выход дигидропиридонов составлял лишь 35 % [45]. Варьирование структурных фрагментов в исходных реагентах и различных растворителей позволило определить основные закономерности процесса и разработать оптимальные условия, позволяющие получать энантиоселективно циклические продукты с высоким выходом.
Основная особенность структуры 1,2-диаза-1,3-бутадиенов определяется наличием двух двойных связей, а значит, и возможностью проявления геометрической изомерии. В каждом конкретном случае образование того или иного изомера определяется природой и геометрией присутствующих в молекуле заместителей [47-50].
Диазадиены в большинстве своем являются нестабильными соединениями и часто используются в реакциях in situ или без какой-либо дополнительной очистки или выделения. Однако в некоторых исключительных случаях они могут быть выделены в виде кристаллических продуктов [51].
Теоретические исследования методом DFT (B3LYP/6-31G(d)) [52] для реакций [4+2] циклоприсоединения 1,2-диаза-1,3-бутадиенов как с электроноизбыточным метилвиниловым эфиром, так и с электронодефицитным метилакрилатом показали, что эти гетеродиены более активны, чем бутадиены или моноазадиены. Причем 1,2-диазадиены более реакционноспособны по отношению к метилметакрилату, чем к метилвиниловому эфиру, хотя в последнем случае наблюдается высокая ондо-стереоселективность и региоспецифичность при образовании циклоаддукта. Следует также отметить, что в реакциях с монозамещепными алкенами переходное состояние является согласованным, но асинхронным, так как более короткое расстояние зафиксировано для образующейся C-N-связи по сравнению с С-С-связыо [52]. Таким образом, для этих соединений возможны как классический вариант реакции циклоприсоединения с электронодефицитными диенофилами, так и инверсный вариант с электроноизбыточными диенофилами.
Исследование реакции N-замещенных арилгидразоноциантиоацетамидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты
Реакции тиоамидов с активированными ацетиленами и олефинами давно привлекают внимание химиков-синтетиков. Особенно интересны соединения, содержащие дополнительные нуклеофильные центры, такие, например, как тиомочевины, тиоакриламиды, тиоацетамиды, а также . гетероциклические производные. При этом возможно образование различных гетероциклических систем при реализации различных механизмов: циклоприсоединения [139, 140], циклоконденсации [141] и присоединения [142].
В литературе имеется лишь один пример подобного исследования, в котором представлено взаимодействие двух гидразонов с незамещенной тиоамидной группой, а именно: 3-(морфолин-4-ил)- и 3-(пиперидил-1-ил)-3-оксо-2-(и-толилгидразоно)-тиопропионамидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД), что не позволяет сделать вывод о влиянии строения исходного гидразонопроизводного на механизм реакции [30].
При взаимодействии арилгидразонотиоацетамидов 12-15 с ДМАД возможно образование широкого круга продуктов (схема 5) как по механизму реакции Дильса-Альдера (1,4-тиазины 17), так и циклоконденсации с образованием различных гетероциклических систем типа тиазолидинонов 18, 1,3-тиазинонов 19 и, что наименее вероятно, образование циклов большего размера - 1,4,5-тиадиазепинов 20 и 1.4,5-тиадиазоцинов 21.
Данные масс-спектров и элементного анализа полученных соединений позволили исключить образование N-аминотиазинов 17, поскольку величина пика молекулярного иона в масс-спектре полученных продуктов соответствует массе продуктов циклизации с выделением одной молекулы метанола. Данные ИК и ЯМР н спектров также подтверждают реализацию превращения по механизму циклоконденсации. Так, в ИК спектре полученных соединений наряду с полосами в области 2860-2940 см"1 и в области 2210-2220 см-1 появляется интенсивная полоса поглощения в области 1700-1720 см"1, характерная для валентных колебаний С=0 связи карбонильной группы.
Следует также отметить, что в спектрах тиазолидинов 18а-о наблюдается двойной набор сигналов некоторых протонсодержащих групп. Поскольку в молекуле полученных соединений 18а-о присутствует несколько двойных связей, то возможно образование нескольких пар геометрических изомеров (схема 7). Наличие только одной пары Z- и -изомеров для соединений 18, причем преимущественно в форме одного изомера (соотношение изомеров обычно составляет 1:4), может быть связано с возможностью существования внутримолекулярных взаимодействий между атомом азота азогруппы (или кислорода СООМе-группы) и атомом серы гетероцикла 27, что характерно для тиапенталенов [146, 147]. Образование такой связи, по-видимому, достаточно жестко фиксирует структуру тиазолидинонов 18. Остается лишь одна возможность реализации геометрической изомерии относительно связи С(5)=С(6). Причем образование E,Z,Z 62 изомера является более предпочтительным, поскольку в этом случае возможна дополнительная стабилизация за счет образования водородной связи [30].
Следует отметить, что введение циклоалкильных фрагментов к атому азота тиоамидной группы часто затрудняет взаимодействие из-за пространственного эффекта, снижающего доступность этого нуклеофильного центра. Например, в реакциях арилгидразонотиоацетамидов с галогенокетонами [127-129] введение циклогексильпой группы изменяет направление реакции. В случае реакции с ДМАД пространственные затруднения, вызываемые циклоалкильным заместителем, не являются существенными. Атака карбонильного атома в линейном интермедиате 22 достаточно легко реализуется и в случае присутствия рядом циклогексильного и циклогептильного заместителя в соединениях 18б,д,ж,к,м,о.
Так, сигнал С(5)Н протона регистрируется в виде сингле га при 6.96 м.д., а сигнал карбонильного атома углерода С(4) проявляется в виде синглета в области 161.6 м.д., что указывает на отсутствие спин-спинового взаимодействия с атомом водорода при С(5). Карбонильный атом углерода сложноэфирной группы С(7) проявляется в виде квартета в области 166.04 м.д., причем взаимодействия с протоном при С(5) также не обнаружено. Таким образом, мы можем сделать вывод, что происходит образование продукта 1,3-тиазинового типа 24. Наличие одного набора сигналов в спектрах тиазина 24, как и в предыдущих случаях, свидетельствует о внутренней стабилизации в этом соединении за счет реализации внутримолекулярных взаимодействий, возможностей для образования которых достаточно в обеих конформациях (схема 9). Точно установить особенности структуры соединения 26 может только рентгеноструктурный анализ [148, 149].
Другим вариантом исследования влияния структуры арилгидразонотиоацетамидов на механизм их взаимодействия с ДМАД является использование в реакции гидразонопроизводных 25, в которых тиоамидная группа является частью гетероциклической системы. В этом случае циклический фрагмент может фиксировать геометрию конъюгированных двойных связей.
Синтез исходных 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-гионов 25 проводили по описанной в литературе методике [134]. Следует отметить, что варианты гетероциклических структур, образование которых предполагается в этой реакции, также разнообразны, как и для арилгидразонотиоацетамидов 12-15. Наиболее вероятным процессом, как показали наши предыдущие исследования, является формирование тиазоло[3,2-а]индолов 26 или 1-тио-4а-аза-флюоренов 27 (схема 10). Однако поскольку структура гидразонов 25 существенно отличается от структур 12-15 как пространственным расположением нуклеофильных центров, так и их активностью (присутствие алкильных заместителей повышает нуклеофильность NH-гидразонной группы, в то время как NH-фрагмент тиоамидной группы включен в гетероциклическую систему индола), то не исключено и образование гетероциклов с участием гидразонной группы: 9-тио-5,6,10-триазабензо[а]азуленов 28, 10-тио-5,6,11-триазациклоокта[я]инденов 29, а также продуктов циклоприсоединения: 1-тио-4,9-диазафлюоренов 30.
Реакция 2-арилгидразоно-2-циано-К-алкилтиоацетамидов с ДМАД
Тиокарбамоильныс производные гидразонов являются интересными, хотя и малоизученными объектами исследования в реакциях с соединениями, содержащими активированные кратные связи, поскольку создают новые возможности для синтеза гетероциклов, содержат альтернативные нуклеофильные центры, а также позволяют использовать различные варианты заместителей у атома азота и могут быть легко модифицированы реакциями с электрофильными агентами. К несомненным достоинствам тиоамидов относится и легкость их превращения в тиоимидаты при взаимодействии с алкилирующими агентами. Это приведет к трансформации 1-аминоазадиеновой системы сопряженных связей гидразонов в 1.2-диаза-1,3-бутадиеновую и позволит исследовать особенности их реакций с соединениями, содержащими активированные кратные связи. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты №01-03-33173а, № 04-03-32926а). Целью работы является изучение реакций функционализированных гидразонов, содержащих тиоамидную группу, с активированными олефинами и ацетиленами и определение влияния различных факторов на возможность реализации для этих соединений новых механизмов гетероциклизации, разработке новых методов синтеза азотсодержащих гетероциклов. Научная новизна работы. В результате проведенного исследования изучена реакция гидразонотиоамидов с активированными олефинами и ацетиленами и показано, что тиоамидная группа в а-положении гидразонов способствует в реакциях с алкенами и алкинами образованию только продуктов циклоконденсации, в отличие от структурных аналогов - З-арил-2-циантиоакриламидов, для которых получены продукты [4+2] циклоприсоединения — тиопираны.
Впервые изучена реакция арилгидразонотиоацетамидов с различными алкилирующими агентами. Показано, что генерируемая в продуктах алкилирования 1,2-диаза-1,3-бутадиеновая система не активна в реакциях с малеимидами, диметилмалеатом, ДМАД. Полученные 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-пирролидин-1-ил-акрилонитрилы реагируют с электрон о дефицитными диенофилами с образованием продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения: пирроло[3,4-а]пирролизинов, гексагидропирролизинов и 6,7-дигидро-5//-пирролизинов. На основании экспериментальных данных и квантово-химических расчетов предложен новый механизм генерирования азометинилидов, включающий процесс переноса протона от пирролидинового цикла к азогруппе 3-алкилульфанил-2-арилазо-3-пирролидин-1-ил-акрилонитрилов.
Обнаружена новая реакция внутримолекулярной циклизации 3-аллил- и 3-(пропинил-3)-сульфанил-2-арилазо-3-пирролидин-1 -ил-акрилонитрилов, ключевой стадией которой является 1,6-электроциклизация триазатриеновой системы, образующейся в результате элиминирования молекулы пропена или пропина.
Получен ряд новых азот- и серусодержащих гетероциклических соединений: октогидропирроло[3,4-а]пирролизины, гексагидропиррол изины, 6,7-дигидро-5 Н-пирролизины, 1,4,6,7,8,8а-гексагидропирроло[2,1-с][1,2,4]триазины, 4Я-тиопираны. 4,4а,5,6,7,7а-гексагидротиопирано[2,3-с]пирролы, тиазоло[3,2-а]индолы, 3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазины и 4-оксотиазолидины. Практическое значение работы. Разработаны препаративно-удобные методы синтеза арилгидразонотиоацетамидов, содержащих пиррол и диновый цикл в тиоамидном фрагменте, и их алкилированных производных: 3-метил-, 3-аллил- и 3-(пропинил-3)-сульфанил-2-(4-арилазо)-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов. Проведено детальное исследование реакции гетероциклизации арилгидразонотиоамидов и 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1 -ил) акрилонитрилов и предложены препаративно-удобные методы синтеза ряда новых азот- и серусодержащих гетероцилических производных: октогидропирроло[3.4 д]пирролизинов, гексагидропирролизинов, 6,7-дигидро-5#-пирролизинов, 1,4,6,7,8,8а гексагидро-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазинов, 4Я-тиопиранов, 4,4а.5,6,7,7а гексагидротиопирано- [2,3-с]пирролов, тиазоло[3,2-д]индолов, 3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазинов и 4-оксотиазолидинов. Предложен новый метод аннелирования 1,2,4-триазинового цикла к пирролидину. Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 6 статей. Результаты работы доложены и обсуждены с опубликованием тезисов докладов на международных и Российских конференциях по органической и гетероциклической химии (VI молодежная научная школа - конференция по органической химии, Новосибирск, 2003; Российская студенческая научная конференция, посвященная 80-летию со дня рождения профессора В.Ф. Барковского "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", Екатеринбург, 2004; студенческая научная конференция «Студент и научно-технический прогресс». Екатеринбург, 2004; V отчетная конференция молодых ученых, Екатеринбург. 2004; 7th международный семинар "Scientific Advances in Chemistry: Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving forses", Екатеринбург, 2004; XV Российская молодежная научная конференция "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", посвященная 85-летию Уральского государственного университета им. A.M. Горького. Екатеринбург, 2005; VII отчетная конференция молодых ученых ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, Екатеринбург, 2005; VIII научная школа-конференция по органической химии, Казань, 2005; XVI Российская молодежная научная конференция "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", Екатеринбург, 2006; X научная конференция по органической химии, Уфа, 2007).
