Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Синтез циклопропановых аминокислот (литературный обзор) 5
1.1. Синтез производных 1 -аминоциклопропанкарбоновой кислоты 5
1.1.1. Алкилирование глициновых эквивалентов 1,2-электофилами 5
1.1.2. Внутримолекулярная циклизация производных у-замещенных аминокислот 14
1.1.3. Циклопропанирование производных а,$-дидегидроаминокислот 17
1.1.4. Другие методы 33
1.2. Синтез аминокислот циклопропилглицинового ряда 36
1.2.1. Взаимодействие диазосоединений с непредельными предшественниками аминокислот 36
1.2.2. Использование илидов серы в синтезе циклопропилглицинов 44
1.2.3. Использование дигапокарбенов 48
1.2.4. Другие методы 49
Глава 2. Синтез полициклических циклопропансодержащих аминокислот и нитротриангуланов (обсуждение результатов) 54
2.1. Синтез полициклических производных 1 -аминоциклопропанкарбоновой кислоты 54
2.1.1. Изучение реакций этилнитродиазоацетата с олефинами, содержащими малые циклы 55
2.1.2. Изучение реакций восстановления этиловых эфиров 1-нитроциклопропанкарбоновых кислот. Синтез
полициклических 1-аминоциклопропаыкарбоновых кислот 65
2.2. Синтез нитропроизводных циклопропанового и триангуланового рядов и их термохимические свойства 73
2.2.1. Термохимические свойства некоторых нитроциклопропанов и нитроспироциклоалканов 78
2.3. Синтез аминокислот циклопропилглицинового ряда 80
2.3.1. Синтез а-(метиленциклопропил) глицина 80
2.3.2. Синтез полициклических циклопропилглицинов на основе олефинов циклооктанового ряда 82
2.3.3. Разработка подходов к синтезу двухосновных полициклических аминокислот 91
Глава 3. Экспериментальная часть 97
Выводы 138
Список литературы
- Алкилирование глициновых эквивалентов 1,2-электофилами
- Синтез аминокислот циклопропилглицинового ряда
- Изучение реакций этилнитродиазоацетата с олефинами, содержащими малые циклы
- Синтез нитропроизводных циклопропанового и триангуланового рядов и их термохимические свойства
Введение к работе
Среди природных а-аминокислот, входящих в состав растительных и животных клеток, важную роль играют аминокислоты, содержащие циклопропановый фрагмент, поскольку они обладают разнообразной физиологической активностью и выполняют важные функции в живых организмах.
^ ,NHj Н Д .NH5 Н^>С Н02С Н*>С
^Vh і/ Vh V H^Y^H
Циклопропановые аминокислоты входят в состав высокоэффективных фармацевтических препаратов, играют важную роль в изучении процессов метаболизма и механизмов действия ферментов. Встроенные в пептидные последовательности, они изменяют структуру белка и, как следствие, биологические свойства. Это связано с тем, что наличие в молекуле трехчленного кольца ограничивает вращение вокруг С-С-связи. Заместители оказываются жестко закрепленными в пространстве, но при этом, в отличие от непредельных аминокислот, сохраняют асимметрические центры. Введение таких кислот в состав пептидов создает участок цепи, более устойчивый к гидролизу.
В настоящее время актуальным направлением в области медицинской и органической химии является поиск новых конформационно жестких аналогов природных аминокислот. В связи с этим, основное внимание в данной работе уделено синтезу неприродных полициклических циклопропановых аминокислот двух типов: полициклических аналогов 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты и циклопропилглицина.
На протяжении многих лет в синтезе циклопропансодержащих соединений, в том числе и аминокислот, успешно используются реакции каталитического [1+2]-циклоприсоединения карбенов к различным алкенам. Особый интерес представляет присоединение к молекуле олефина карбенов, содержащих фрагмент, который можно легко трансформировать в аминокислотный. Одним из перспективных источников таких карбенов являются эфиры нитродиазоуксуснои кислоты, которые в реакциях с алкенами образуют нитроциклопропанкарбоксилаты, являющиеся непосредственными синтетическими предшественниками соответствующих циклопропановых аминокислот.
В связи с этим, целью работы явилась разработка общих методов синтеза неприродных циклопропановых аминокислот двух типов: полициклических аналогов 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты и циклопропилглицина, а также изучение реакции этилнитродиазоацетата с олефинами, содержащими малые циклы, и использование нитроциклопропанкарбоксилатов для синтеза аминокислот и нитрополиспиро циклопропанов (нитротриантуланов).
Алкилирование глициновых эквивалентов 1,2-электофилами
Циклопропановые аминокислоты входят в состав высокоэффективных фармацевтических препаратов, играют важную роль в изучении процессов метаболизма и механизмов действия ферментов. Встроенные в пептидные последовательности, они изменяют структуру белка и, как следствие, биологические свойства. Это связано с тем, что наличие в молекуле трехчленного кольца ограничивает вращение вокруг С-С-связи. Заместители оказываются жестко закрепленными в пространстве, но при этом, в отличие от непредельных аминокислот, сохраняют асимметрические центры. Введение таких кислот в состав пептидов создает участок цепи, более устойчивый к гидролизу.
В настоящее время актуальным направлением в области медицинской и органической химии является поиск новых конформационно жестких аналогов природных аминокислот. В связи с этим, основное внимание в данной работе уделено синтезу неприродных полициклических циклопропановых аминокислот двух типов: полициклических аналогов 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты и циклопропилглицина.
На протяжении многих лет в синтезе циклопропансодержащих соединений, в том числе и аминокислот, успешно используются реакции каталитического [1+2]-циклоприсоединения карбенов к различным алкенам. Особый интерес представляет присоединение к молекуле олефина карбенов, содержащих фрагмент, который можно легко трансформировать в аминокислотный. Одним из перспективных источников таких карбенов являются эфиры нитродиазоуксуснои кислоты, которые в реакциях с алкенами образуют нитроциклопропанкарбоксилаты, являющиеся непосредственными синтетическими предшественниками соответствующих циклопропановых аминокислот.
В связи с этим, целью работы явилась разработка общих методов синтеза неприродных циклопропановых аминокислот двух типов: полициклических аналогов 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты и циклопропилглицина, а также изучение реакции этилнитродиазоацетата с олефинами, содержащими малые циклы, и использование нитроциклопропанкарбоксилатов для синтеза аминокислот и нитрополиспиро циклопропанов (нитротриантуланов).
Синтез циклопропановых аминокислот (литературный обзор).
В последние десятилетия значительное внимание химиков-синтетиков уделяется разработке новых подходов к синтезу циклопропансодержащих аминокислот (ЦАК). Большинство современных методов предполагает создание трехчленного цикла в комбинации с химическими превращениями присутствующих в молекуле функциональных групп в аминокислотный фрагмент, что позволяет синтезировать широкий круг ЦАК самого разнообразного строения.
В литературном обзоре мы рассмотрели в основном не включенные в опубликованные обзоры [1-3] работы последних 15 лет, посвященные методам синтеза 1-аминоциклопропанкарбоновых кислот (АЦК) и аминокислот циклопропилглицинового ряда.
Синтез производных 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты. В настоящее время в литературе нет строгой классификации методов синтеза производных АЦК. В данном обзоре будут рассмотрены основные методы образования трехчленных циклов в молекулах, содержащих аминокислотные фрагменты, к которым относятся: 1) алкилирование глициновых эквивалентов 1,2-электрофилами. 2) внутримолекулярная циклизация у-замещенных производных аминокислот. 3) циклопропанирование функционализированных а,р-дегидро-аминокислот (непредельных предшественников аминокислот) диазосоединениями и илидами серы. 4) другие методы синтеза. Алкилирование глициновых эквивалентов 1,2-электофилами.
Данный подход к синтезу производных АЦК известен, начиная с классических работ Ингольда [4]. Впервые 1-аминоциклопропанкарбоновая кислота (1) была получена алкилированием диэтилмалоната 1,2-дибромэтаном с последующим использованием перегруппировки Гофмана для трансформации сложноэфирной группы в аминную (схема 1).
В большей части работ последних 10-15 лет рассматривается асимметрический вариант алкилирования глициновых эквивалентов с использованием хиральных 1,2 электрофилов, таких как эпоксиды или циклические сульфонаты. Реакции протекают диастереоселективно и в ряде случаев в качестве промежуточных соединений образуются хиральные лактоны, Так, циклопропанирование диэтилмалоната с помощью энантиомерно чистого (Щ- или (З)-эпихлоргидрина 2 приводит к получению хирального лактона 4 [5]. В реакции (К)-глицидил трифлата 3 с дитретбутиловым эфиром малоновой кислоты выход и энантиомерный избыток соответствующего лактона 5 оказался выше, чем в случае эпихлоргидрина. Полученные лактоны 4, 5 были использованы для синтеза циклопропановых аминокислот. В результате реакции лактонов с аммиаком, последующего ацилирования и перегруппировки полученных амидов были получены производные 2-гидрокси-АЦК 6,7 с высокой диастереомерной чистотой [6, 7] (Схема 2).
Синтез аминокислот циклопропилглицинового ряда
Высокая стереоселективность реакций присоединения илидов к двойной связи делает этот подход пригодным для асимметрического синтеза 2-замещенных-АЦК. На простейших субстратах - N-замещенных дидегидроаланинах было показано, что циклопропанирование илидами серы происходит с высокими выходами, а также стереоселективно: 2-метил-АЦК (21) образуется преимущественно в г/ыс-конфигурации [34] (схема 22).
Асимметрический синтез АЦК предполагает циклопропанирование илидами 2-замещенных хиральных непредельных предшественников аминокислот.
В работе [35] была изучена стереоселективность присоединения метилидов диметилсульфоксония (66) и (диэтиламино)фенилсульфоксония (67) к хиральному оксазалону 69 в зависимости от растворителя и температуры проведения реакции. Авторы показали, что диастереоселективность циклоприсоединения возрастает в случае неполярных растворителей и понижения температуры проведения реакции, а также при использовании более пространственно затрудненного илида 67. Образующиеся стереоизомеры аддукта 70 были разделены методом жидкостной хроматографии (схема 23). Схема 70a
Оксазалоны 70 а-в в дальнейшем были использованы для получения различных энантиомерно чистых 2-замещенных-АЦЦ [36-38].
Следует отметить, что олефины, содержащие объемный хиральный фрагмент в молекуле, циклопропанируются с высокой диастереоселективностью не зависимо от строения илида серы. Так, производные дидегидроаминокислот 71 а-ж, содержащие фрагмент (1R, 2R, 5К)-2-гидроксипинан-3-она легко подвергаются циклопропанированию под действием илида Кори (66) с образованием только одного диастереомера спироциклопропанов 72 а-ж с хорошим выходом. Спиросоединения 72 а-г далее были превращены в соответствующие энантиомерно чистые 2-алкил-АЦК 73 а-г, однако в случае арилзамещенных спиранов 72д-ж при гидролизе происходит раскрытие трехчленного цикла с образованием лактонов 74 д-ж (схема 24).
Циюіопропанирование а,р-дидегидроаминокислотных производных 75 а-г илидом Кори также протекает с высокой стереоселективностью с образованием спиранов 76 а-г. Гидролиз полученных циклоаддуктов приводит к (IS, 2Я)-2-алкил-АЦК 21 и 38 [39, 40]
В работе [41, 42] Вильямса и Фегли получены (IS, 211)-2-фенил- и (IS, 2S)-2-алкилзамещенные-АЦК реакцией энантиомерно чистых а,Р-дегидролактонов 77 с метилидом (диэтиламино)фенилсульфоксония(67). Следует отметить высокий выход и стереселективность этой реакции, приводящей лишь к одному диастереомеру циклопропиллактонов 78. Дальнейшая обработка лактонов 78 а-в литием в жидком аммиаке с последующим гидролизом приводит к получению аминокислот 21, 38, 79. В случае фенилзамещенного циклопропана 78 г снятие защитной группировки с аминокислотного фрагмента требует более мягких условий, исключающих присутствие сильных окислителей или восстановителей (схема 26).
Илид серы 67 был использован также в реакции циклопропанирования 3-х стереоизомеров олефина 81, полученных на основе описанных выше хиральных лактонов. Во всех случаях образование трехчленного цикла происходит с высокой диастереоселективностью, что позволило авторам работы [43] получить (2R, 3R, 6S)-, (2S, 3S, 6S)-, (2S, 3S, 6Я)-2,2-метано-2,6-диамино-пимелиновые кислоты 82 (схема 27).
Присоединение илидов бб и 67 к циклическим хиральным олефинам происходит с высокой диастереоселективностью, что позволяет выделять соответствующие аминокислоты в энантиомерно чистой форме. Присоединение илида Кори к хиральному трициклическому олефину 83 с последующим гидролизом аддукта приводит к производному циклопропанового аналога триптофана 85 [44] (Схема 28).
Использование 2,3-дидегидропролината 88, в реакции с (диэтиламино)фенилсульфоксоний мегилидом 67 стереоселективно, но с умеренным выходом приводит к получению аддукта 89, при гидролизе которого образуется (2R, 3R, 48)-2,3-метанопролин 90 [46] (Схема 30).
Изучение реакций этилнитродиазоацетата с олефинами, содержащими малые циклы
В некоторых случаях для конструирования трехчленного цикла могут быть использованы реакции [1+2]-циклоприсоединения дигалокарбенов к непредельным соединениям, в результате чего образуются дигалозамещенные циклопропилглицины. Присоединение галогенкарбенов по двойной связи олефина происходит, как правило, с большей стереоселективностью по сравнению с карбенами [110].
В работе [111] было изучено присоединение дифторкарбена к цис- и транс-олефину 193 и было показано, что в результате этой реакции образуются цис- и транс-замещенные циклопропаны, соответственно (схема 74 приведена для одного из изомеров транс-циклоаддукта 194). Реакция протекает с низкой энантиоселективностью, и каждый из циклоаддуктов (Е и Z) представляет смесь двух диастереомеров 194, которые были разделены хроматографически. Индивидуальные диастереомеры 194 были использованы для синтеза 4-х диастереомеров
Присоединение дибромкарбена к (Е)-олефинам 196 а-в на основе энантиомерно чистого -серина происходит стереоселективно с образованием преимущественно диастереомеров 197 а-в. Дибромиды восстанавливали в циклопропаны 198 а-в, гетероцикл окисляли в аминокислотный фрагмент [110, 112] (Схема 75).
Помимо способов образования трехчленного кольца, которые включают прямое циклопропанирование двойных связей карбенами или их синтетическими аналогами, в синтезе циклопропилглицинов широко используется михаэлевское присоединение глицинового эквивалента к нуклеофильной двойной связи, а также циклоалкилирование подходящим образом замещенных СН-кислот.
Для получения циклопропанового фрагмента по реакции Михаэля в качестве исходного соединения необходимо использовать олефины, содержащие акцепторный заместитель (А) и хорошую уходящую группу в положении, например, бром. Эта реакция была изучена на большом количестве объектов с общей формулой 200 [113-117].
В работах [113-115] показано, что присоединение литиированного глицинового эквивалента происходит с высокой стереоселективностьга и замещенный циклопропилглицин образуется в виде пары энантиомеров с трранс-расположением акцепторной группы А и глицинового фрагмента (схема 76).
Используя походящие хиральные глициновые эквиваленты, можно создавать новые асимметрические центры в циклопропановом фрагменте. В работе [Пб] было показано, что присоединение литиированного (2К)-2,5-дигидро-2-изопропил-3,6-диметоксипиразина 201 к -бромзамещенному непредельному эфиру 202 происходит с образованием исключительно /ираяс-аддукта 203 в виде смеси диастереомеров в равном соотношении, которые были разделены хроматографически. Гидролиз аддуктов 203 а и 203 б приводит к энантиомерно чистым CCG 204 а и 204 б (Схема 77).
При использовании литиированного М-кротоноилоксазолидинона 205 образуется дифторозамещенный предшественник циклопропилглицина 206 с de 95% (Схема 98). После раскрытия оксазолинового цикла и гидролиза функциональной группы образуется энантиомерно чистый З ,3 -дифторозамещенный CCG 195 (схема 78).
Циклоалкилирование замещенных СН-кислот - один из первых и наиболее изученных методов получения разнообразных циклопропилглицинов. Этот метод используется и в современной синтетической практике. В качестве примера можно привести работу [118], авторы которой получили замещенный циклопропан 208 реакцией 1,2-дихлорэтана с защищенным 3-индолацето нитрилом. Циклопропилнитрил 208 восстановили в альдегид, который затем по реакции Бухерера-Берга был превращен в гидантоин 209, Гидролиз соединения 209 гидроксидом бария приводит к циклопропилтриптофану 210 (Схема 79).
Синтез нитропроизводных циклопропанового и триангуланового рядов и их термохимические свойства
Оказалось, что при сокращении времени реакции до 2-7 ч, происходит восстановление соединения 8 до гидроксиламина 30. В спектрах ЯМР 13С этого соединения присутствует сигнал четвертичного атома углерода, связанного с гидроксиламинной группой при Зс 50.84 м.д. Смещение сигнала этого атома углерода в слабое поле примерно на 10 м.д. по сравнению с сигналами соответствующих эфиров а-аминокислот является отличительной особенностью а-гидроксиламинокарбоксилатов [131]. В масс-спектре циклопропанкарбоксилата 30 наблюдается пик молекулярного иона с m/z = 211. Дальнейшее увеличение времени реакции восстановления приводит к смеси продуктов раскрытия трехчленных циклов, идентификация которых далее не проводилась. Варьирование соотношения нитроэфира, восстановителя и катализатора в этой реакции также не дали положительных результатов.
Отметим, что спиропентановые аминоэфиры 12 и 21, содержащие в своем составе восьмичленный цикл, были успешно восстановлены с использованием системы Pd/C-HCO2NH4 до соответствующих аминоэфиров 28, 29. Таким образом, присутствие циклооктанового заместителя в этих спиропентанах приводит к стабилизации спиропентановой системы в условиях реакции восстановления. Восстановление метиленциклопропаново го нитроэфира 16 сопровождается раскрытием трехчленного цикла и гидрированием двойной связи субстрата, приводя к образованию циклобутансодержащего аминоэфираЗ! (схема 18).
Лабильность спиропентанового фрагмента во многих рассмотренных выше субстратах по отношению к восстановительной системе Pd/C-HCCbNrLi привела к необходимости поиска других подходов к аминоэфирам. Оказалось, что каталитическое гидрирование водородом в присутствии Pd/C нитросоединения 5 приводит к оксиму 32, т.е. происходит неполное восстановление нитрогруппы исходного соединения С гидрогенолизом одного из трехчленных циклов спиропентановой структуры (Схема 19). Структура и состав полученного оксима 32 были доказаны с помощью методов ЯМР-спектроскопии и элементного анализа, В спектре ЯМР !Н характеристичными для данного соединения являются сигналы, отвечающие атомам водорода метальной (Зц 1.29 м.д) и оксимной ( 9.8 м.д) групп. Четвертичному углеродному атому, связанному с атомом азота, в спектре ЯМР 1ЭС соответствует сигнал в характерной для оксимов области при & 154.03 м.д. Восстановление нитроэфира 5 при повышенном давлении (2 - 30 атм.) и температуре (40С) приводит к сложной смеси продуктов раскрытия обоих трехчленных циклов.
При использовании системы NaBHj-Pd/C для восстановления нитрокарбэтоксициклопропана 5 происходит селективное восстановление карбэтоксигруппы соединения 5 до спиртовой, а нитрогруппа при этом не затрагивается (Схема 19), Образование гидроксиметилциклопропанола 33 подтверждается отсутствием в спектрах ЯМР сигналов, отвечающих карбэтоксигруппе. Кроме того, в спектре ЯМР !Н полученного спирта 33 появляется АВ-система при Зц 3.96 и 4.29 мд, которая соответствует протонам гидроксиметильной группы тетразамещенного трехчленного цикла. В спектре ЯМР 13С этой группе отвечает сигнал в обычной для первичных спиртов области бс 63.07 м.д. Схема 19.
Таким образом, при использовании различных восстановителей в присутствии катализатора Pd/C образуются продукты неполного восстановления нитрогруппы в аминогруппу. По-видимому, водород не является достаточно активным восстановителем в условиях проведения реакции, а деструкция спиропенгановои системы не позволяет использовать более жесткие условия при гидрировании. Также не удалось получить аминоэфир при восстановлении нитросоединения 5 водородом или формиатом гидразина в присутствии никеля Ренея (Нг (1 атм.)-М-Ла и -N2H4XHCO2H). В обоих случаях были выделены продукты раскрытия трехчленных циклов.
В качестве следующего подхода к спиропентановым аминоэфирам мы рассмотрели реакцию восстановления нитроэфиров с использованием системы металл-кислота. Существенным ограничением этого метода является легкость раскрытия трехчленного цикла в кислой среде [129], причем оказалось, что особую склонность к раскрытию проявляют именно спиропентановые нитроэфиры. Для изучения устойчивости нитроэфиров к кислотам, эти соединения вводили в реакцию с 0.2 М водно-спиртовым раствором НС1. Оказалось, что раскрытие трехчленного цикла спиропентанового субстрата 5 полностью протекает за 3 ч и сопровождается образованием циклопропана 34. В случае этилового эфира 1-нитро-2-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты за это же время образуются лишь следовые количества ациклического хлорида 35, реакция завершается полностью за 8 суток. Для сравнения отметим, что в реакционной смеси спирогексанового шггроэфира б даже через 10 суток не было зафиксировано каких-либо продуктов раскрытия циклопропанового кольца (Схема 20). Строение и состав полученных хлоридов 34 и 35 были надежно установлены с помощью методов ЯМР спектроскопии и элементного анализа. Характер раскрытия трехчленного цикла в соединении 5 и в его фенилзамещенном аналоге различен. Если в случае фенилциклопропана разрывается связь между наиболее замещенными атомами углерода, то в случае спиропентана 5 такая связь сохраняется.
