Введение к работе
Актуальность темы, интенсивное развитие химии аминокислот циклопропанового ряда в последние годы связано с их широким распространением в природе и разнообразной физиологический активностью. Особый интерес среди них представляют цчклопропано-вне производные дикарбоновыхл-ампнокпслот-жесткие структурные аналоги аспарагиновой и глутаминовой кислот, являющиеся "родоначальниками" нового класса веществ медиаторіюго типа действия-возбуждающих аминокислот. Установлено, что дикарбоновне «t-аминокислоты являются основнніли возбуждащачи нейропередатчнкзми в ЦИС млекопитающих, а также в нейро-мышечных синапсах насекомых и членистоногих. Высказано предположение, что с нарушениями медиаторной системы возбуждающих аминокислот (глутачатерги-ческой передачи) связаны различные паталогни типа заболевания Альцгейгдера и Харингтона, некоторые формы эпилепсии, паркинсонизма. Важная роль отводится глутаматергической передаче в процессе обучения и памяти. В связи с этим проблема поиска эффективных возбуждающих аминокислот и их антагонистов в ряду ^.-аминокислот циклопропанового ряда является актуальной, представляет несомненный интерес для химии аминокислот п важна с практической точки зрения, поскольку в названном ряду могут быть обнаружены как новые лекарственные препараты, так и инсектициды избирательного типа действия.
Настоящая работа является продолжением систематических исследований по синтезу физиологически-активных соединений глу-таматергического типа действия на основе модификации структуры природного медиатора (^-глутаминовой кислоты), проводимых на кафедре органической химии РГПУ им.А.И. Гернеяа совместно с институтом эволюционной физиологии и биохимии им.П.'.І. Сеченова АО СССР и ИЛИ фармакологии при Волгоградском медицинском институте. Работа выполнена в соответствии с координационным ппаном АН СССР на 1986-1990 гг. по направлению "Синтетическая органическая химия" (код 2.II.2.1) в проблемной лаборатории нптросо-едчіїзнип кафедры органической химии РПІУ им.А,її. Гзрцена в рамках Псесонэной тучно-технической программы на 1986-1990 гг. "Создание теоретических основ изыскания новых инсектицидов".
_ 4 -
Цель работы. Разработка удобных1методов синтеза и комплексное изучение оС-аминокислот циклопропанового рада и их предг'ст-венников.
Научная новизна и практическая значимость. Впервые проведено комплексное исследование реакции диазоалканов с метилоьши эфирами П-„цетилдегядроаланина (I), П-ацетилдегидрофенилалани-на (2) и 2-ацетилшлиію-2-аллилдиалкилмалонатами (3,4) без катализатора и в присутствии тетраацетата диродия (II) в качество катализирующего агента.
Разработаны удобние методы синтеза замещенных Н-ацвтнлмета-ноаспарагиновой (метаноАсп), Н-ацетилметанофениласпарагиновсй (метанофеїшяАсп) и 2-ацетила\шно-2-метоксикарбонил-:і ,5-метако-адшшнозой кислот. Найден универсальный растворитель для разложения пиразолиновых производных,- позволяющий получать с ;. .-рошим выходом производіше циклопропановых аминокислот. Впервые получены Е- и Z- -изомеры метаноДсп, Е-Я-ацетиламиноАси, Е--, Ъ-2-ацетиламшю-2-карбокси-4,5-(летаноадишшовая кислоты.
Спектральными методами изучено строение предшественников кислот циклопропанового и пиразолинового рядов. Отмечено участие трехчленного кольца в передаче электронных эффектов заместителей.
Проведены первичные биологические испытания психотропной активности диметил-Н-ацетиламиноАсп (Е- и Ъ -изомеров)
и 2: -Н-ацетиламиноАсп. Установлено, что Z.-диметил Ц-аце- тилметаноАсп и 2 -П-ацетилілетаноАсп обладают анальгетичоским, транквилизирующий эффектам со снижением двигательной активности животных; Е-дшлетил-Н-ацетилметаноАсп, напротив, повышает двигательную активность.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены на конференциях: "Современный проблемы получения лекарственных препаратов" (Ленинград, 'ЛФ, май 1990 г.), "Теоретическая органическая химия" (Волгоград, ВАТОХ, октябрь І99І.Г.), на XXXI и XXXII Герценовских чтениях (Ленинград, 1989-1990гг.).
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 120 страница-, машинописного текста и состоит из 3 глав, выводов. Библиография включает 163 источника. Первая глава представляет собой литературный обзор, вторая - обсуждение результатов, третья -
