Содержание к диссертации
Введение
1 Реакции 1,3-ДГА с -ОН, -СН и -NH кислотами и методы получения адамантилсодержащих аминокислот 7
1.1 Строение 1,3-ДГА и его реакционная способность 7
1.2 Реакции 1,3-ДГА .лротекающие по ОН-связи реагента 12
1.3 Реакции 1,3-ДГА протекающие по СН-связи реагента 15
1.4 Реакции 1,3-ДГА протекающие по NH-связи реагента 17
1.5 Реакции 1,3-ДГА протекающие по SH- или SiH-связи реагента 18
1.6 Способы получения адамантилсодержащих производных аминокислот известными методами 20
2 Синтез адамантилсодержащих производных аминокислот 24
2.1 Синтез эфиров адамантилсодержащих аминокислот. 24
2.2 Синтез адамантилсодержащих нитрилов диалкиламинокислот 35
2.3 Синтез адамантилсодержащих N-алкилфталимидов и N-фталиламинокислот ... 41
2.4 Синтез и реакции адамантилсодержащих лактамов аминокислот 53
2.5 Химические свойства производных адамантилсодержащих аминокислот 60
2.6 Обсуждение вероятного механизма присоединения СН-, ОН-и NH-кислот к 1,3-ДГА 69
3 Внеэкспериментальный прогноз биологической активности на базе программы "Pass" (on-line версия) 73
3.1 Прогноз биологической активности эфиров адамантилсодержащих аминокислот 75
3.2 Прогноз биологической активности адамантилсодержащих нитрилов диалкиламинокислот 77
3.3 Прогноз биологической активности адамантилсодержащих N-алкилфталимидов и N-фталиламинокислот 78
3.4 Прогноз биологической активности адамантилсодержащих лактамов аминокислот 80
3.5 Прогноз биологической активности адамантилсодержащих производных аминокислот 81
4 Экспериментальная часть 83
4.1 Синтез эфиров адамантилсодержащих пиперидинаминокислот 83
4.2 Синтез этиловых эфиров адамантилсодержащих аминокислот 86
4.3 Синтез адамантилсодержащих нитрилов диалкиламинокислот 87
4.4. Синтез адамантилсодержащих N-алкилфталимидов и N-фталиламинокислот І90
4.5 Синтез адамантилсодержащих лактамов аминокислот 93
4.6 Синтез производных адамантилсодержащих аминокислот 95
Выводы 98
Список литературы. 99
- Реакции 1,3-ДГА .лротекающие по ОН-связи реагента
- Синтез адамантилсодержащих N-алкилфталимидов и N-фталиламинокислот
- Прогноз биологической активности адамантилсодержащих нитрилов диалкиламинокислот
- Синтез этиловых эфиров адамантилсодержащих аминокислот
Введение к работе
Актуальности темы. В настоящее время быстро развивается химия адамантана и его производных, что обусловлено полезными свойствами соединений этого ряда. Как известно, некоторые адамантилсодержащие производные в настоящее время применяются в качестве лекарственных препаратов. В качестве примера можно привести такие известные препараты как ремантадин и пирацетам.
Это, несомненно, связано с тем, что введение адамантильного радикала в органические соединения модифицирует их биологическую активность, изменяя и часто усиливая её за счет пространственного строения, гидрофобности и лйпофильности соединений, содержащих адамантан, а следовательно создают благоприятные условия для транспорта органической молекулы через биологические мембраны.
Можно с большой долей вероятности предположить, что адамантил-замещенные аминокислоты и их производные (представляющие интерес как синтоны для получения адамантилсодержащих гетероциклических соединений и аминов), будут широко исследуемы в будущем в качестве лекарственных препаратов. В связи с этим актуальным является синтез как новых адамантилсодержащих аминокислот и их производных, так и изучение возможности получения известных соединений новым, удобным методом.
Перспективным путем синтеза производных адамантана, с нашей точки зрения может оказаться использование в качестве исходного реагента тетрацикло[3.3.1.1.3'7.0.1,3]декана (1,3-дегидроадамантана, 1,3-ДГА), который является представителем класса напряженных пропеллангш. Наличие неустойчивой пропеллановой связи, соединяющей инвертированные четвертичные углеродные атомы, делает это соединение чрезвычайно ре-акционноспособным в реакциях присоединения с раскрытием пропеллано-вого цикла.
5 Цель работы: Разработка методов синтеза адамантилсо^ержащих
производных аминокислот, изучение реакций направленного присоединения 1,3-ДГА к эфирам, лактамам, нитрилам, а также поиск областей их практического применения.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
Найти эффективные способы получения адамантилсодержащих производных аминокислот;
Установить основные закономерности направленного синтеза адамантилсодержащих производных аминокислот в зависимости от"строения исходных реагентов.
Методом внеэкспериментального компьютерного скрининга проверить возможность применения полученных нами веществ в качестве вероятных лекарственных препаратов,
Научная новизна.
Впервые осуществлено взаимодействие 1,3-ДГА с аминокислотами, их эфирами и нитрилами, изучена направленность реакций и их основные закономерности.
Определены закономерности присоединения 1,3-ДГА к N-замещенным и незамещенным лактамам аминокислот.
Показано ацидифирующее действие фталимидной группы, вследствие чего алкилфталимиды в реакции с 1,3-ДГА проявляют свойства СН-кислот.
Обнаружена зависимость реакционной способности и региоселектив-ности взаимодействия 1,3-ДГА с производными аминокислот от кислотности связей О-Н, С-Н и N-H в конкурирующих реакционных центрах.
Практическая ценность. Разработан удобный метод синтеза адамантилсодержащих эфиров, лактамов, нитрилов и других производных аминокислот, позволяющий получать их с выходом от 45 до 75%
Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 106 листах машинописного текста, содержит 19 таблиц, 20 рисунков, состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы включаощего 81 наименование.
В первой главе рассмотрены особенности строения 1,3-ДГА и его химические свойства, а также традиционные методы синтеза адамантилсо-держащих аминокислот и их производных. Вторая глава посвящена изучению взаимодействия производных аминокислот с 1,3-ДГА, и некоторым химическим свойствам синтезированных соединений. В третьей главе приводятся данные прогноза биологической активности синтезированных соединений. В четвертой главе - описание экспериментальной части. После экспериментальной части представлены выводы по данной работе, список использованной литературы и приложения.
Работа выполнена на кафедре «Технологии органического и нефтехимического синтеза», ВолгГТУ под руководством доктора химических наук, профессора Попова Ю.В. и при непосредственном участии кандидата химических наук, доцента Мохова В.М.
»
Реакции 1,3-ДГА .лротекающие по ОН-связи реагента
Известно, что 1,3-ДГА является соединением с высокой основностью и поэтому легко вступает в реакции присоединения, взаимодействуя с различными электрофилами, в том числе и протоном ГҐ. Присоединение про-тона приводит к разрыву центральной Сі-Сз-пропеллановой связи. Например, 1,3-ДГА в мягких условиях, в среде н-гептана, быстро присоединяет уксусную кислоту, образуя адамант-1-илацетат [19]: В аналогичных условиях 1,3-ДГА реагирует с другими карбоновыми кислотами. Так, с п-нитробензойной кислотой 1,3-ДГА образует адамант-1-ил-п-нитробензоат. Реакции протекают без участия катализаторов [20]. Существует также ряд реакций 1,3-ДГА с электрофилами, требующие присутствия катализаторов: неорганических кислот, кислот Льюиса, которые облегчают присоединение их к 1,3-ДГА по ионному механизму через промежуточное образование адамантильного катиона. Так в работе Пинкока указывается, что 1,3-ДГА при взаимодействии с метанолом в присутствии BF3 в диэтиловом эфире быстро и легко с выходом 90% образует 1-метоксиадамантан [19]: В присутствии серной кислоты 1,3-ДГА легко гидратируется с образованием 1-гидроксиадамантана: Считается, что 1,3-ДГА присоединяет протон с образованием ада-мантильного катиона, что указывает на механизм электрофильного присоединения [19]. Уже при комнатной температуре 1,3-ДГА реагирует с фенолом, основным продуктом реакции является адамантиловый эфир фенола, кроме того образуется 2-(адамант-1-ил)фенол [21]: Интересно, что соотношение продуктов данной реакции близко к соотношению, наблюдаемому при фенолизе галогенадамантанов в присутствии оснований. -k Также широко изучалось взаимодействие 1,3-ДГА с перекисью водорода, пероксидами, пероксиспиртами, надкислотами, органо-кремниевыми пероксидами [22-25]. По реакции 1,3-ДГА с концентрированной (90-95%) перекисью водорода был получен гидропероксид адамант-1-ила с выходом 75 %:
Взаимодействие осуществлялось при температуре -20, -15С в течение 15-30 минут в среде инертного растворителя при 2-10 - кратном избытке пероксида водорода [26]. Был осуществлен ряд превращений 1,3-ДГА с различными органическими гидропероксидами без катализаторов, в кипящем пентане. Осуществление реакции в присутствии катализаторов позволило значительно ускорить процесс и снизить температуру проведения реакции [26,27]: f Проведение реакции 1,3-ДГА с гидропероксидами кумила и трет амила в присутствии эфирата трёхфтористого бора позволило получить соответствующие диалкилпероксиды в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3-5 минут. Синтез ди-(1-адамантил)-пероксида осуществляли в присутствии серной кислоты, в безводном ТГФ в течение 1 часа. Выход продуктов присоединения 70 % [26, 27]. Уже без применения катализатора был осуществлен синтез переэфира, содержащего адамантильный радикал в переэфирной группе, реакцией алкилирования мононадфталевой кислоты 1,3-ДГА [22]. НО(0)С Был разработан метод синтеза кремнийсодержащих пероксидов с различными пероксигруппами у атома кремния [28]. Также установлено, что 1,3-ДГА вступает в реакцию с надкислотами, которые являются г дним из самых неустойчивых классов органических перекисных соединений. Большинство надкислот подвергаются разложению уже при комнатной температуре, а также в присутствии сильных минеральных кислот. В связи с этим взаимодействие 1,3-ДГА с данными соединениями проводилось в среде абсолютного диэтилового эфира при температуре 0-г10С, без катализатора. Взаимодействие протекало с сохра-нением пероксидной связи, без деструкции или окисления адамантильного ядра с выходом продуктов 80-95%[29]: Так как 1,3-ДГА является сильным нуклеофилом, он способен реагировать с соединениями, обладающими подвижным атомом водорода, в том числе с СН-кислотамя.
В работе [30] осуществлен целый ряд химических превращений на основе 1,3-ДГА, в том числе и с различными СН-кислотами: где Rj=H, R2= H, Me, Et Взаимодействие данных соединений с 1,3-ДГА осуществлялось в среде осушенного растворителя (диэтилового эфира) или в средг избытка самих исходных нитрилов и нитросоединений, в атмосфере сухого, очищенного от кислорода азота в отсутствие катализатора. Выходы адаман тилсодержащих нитрилов составили 30-85%. Столь значительная разница V в выходах ожидаемых нитрилов объясняется, очевидно, лишь различием в температурных условиях проведения реакции, и температурами кипения исходных соединений, так как кислотность нитрилов с увеличением длины и разветвленности углеводородной цепи, очевидно, значительно изменяться не будет [31]. В работе [35] было выявлено, что 1,3-ДГА присоединяет милоновый эфир в достаточно мягких условиях: Таким образом, малоновый эфир (рКа -13 в воде) является наиболее слабой С-Н-кислотой, присоединенной к 1,3-ДГА . Из литературных данных известно, что 1,3-ДГА способен реагировать не только с СН-кислотами, но и со слабыми NH-кислотами. При этом было установлено, что 1,3-ДГА может отрывать протон и у соединений основного характер%[33-35]:
Так, в реакции 1,3-ДГА с анилином образуется два продукта алкили-рования: по аминогруппе и в бензольное ядро в пара- положение к ней, причем их соотношение составляет 4:1 [34-35]. В работах [36-37] представлены результаты исследований по ада-мантилированию гидразонов и имидатов, в том числе и С-фосфорилированных. Реакции проводились в среде пентана, гептана или в их смеси, в течение 6-7 часов при температуре 65-75 С. Выходы продуктов составляли 58-77%. Было установлено, что с повышением основности реагентов скорость реакции падает, сама же реакция протекает по бимолекулярному механизму [36]. В литературе имеются также данные о реакциях 1,3-ДГА с азотсодержащими гетероциклами, аминами и амидами карбоновых кислот [38-39]. В результате реакций образуются соответствующие адамантилсодер-жащие амины, амиды и гетероциклические соединения: Реакции проводились в относительно мягких условиях, в .массе исходных реагентов или в среде инертного растворителя. Выходы продуктов составляли 75-95%. Синтез адамантилсодержащих аминов осуществлялся в присутствии каталитических количеств эфирата трехфтористого бора [39]. Попытка проведения реакции в тех же условиях в отсутствие катализатора привела к низкой конверсии исходных реагентов и получению ожидаемого продукта с весьма низким выходом, который автор объясняет сравнительно высокой основностью исходных гетероциклов [30, 39]. Известны реакции 1,3-ДГА с рядом SH-кислот. В качестве исходных реагентов использовали H2S, амилмеркаптан, 2-меркаптобензтиазол и адамант-1-тиол [40]: S-R Реакции осуществлялись в среде инертных растворителей (эфир, ТГФ), при температуре их кипения, при стехиометрических соотношениях реагентов или избытке азот- или серусодержащих исходных веществ. Выходы для продуктов присоединения по атому азота составляют 60 - 75 %, для серусодержащих производных адамантана 70 - 90 %. Ряд работ посьящено взаимодействию 1,3-ДГА с кремнийорганиче-скими соединениями по SiH-связи. Так, осуществлена реакция между данным пропелланом и рядом органодигидридхлорсиланов: Синтез осуществлялся в среде абсолютного гексана при температуре его кипения, при 2-5-кратного избытке исходных органохлорсиланов в течение 4 часов. Выход продуктов адамантилирования после очистки вакуумной перегонкой составили 70 и 74% соответственно [30,41]. В работах [30, 41] также осуществлена реакция 1,3-ДГА с кремний-органическими силанами. Реакцию осуществляли в среде абсолютного ди-этилового эфира при температуте его кипения в течение 1-1,5 часов:
Синтез адамантилсодержащих N-алкилфталимидов и N-фталиламинокислот
Адамантилсодержащие эфиры N-фталиламинокислот могут применяться, как ценные синтоны для получения ряда аминосодержащих веществ [57]. С целью разработки одностадийного метода синтеза адамантилсо Pi держащих эфиров N-фталимидоалкиламинокислот, а также изучения влияния фталимидной группы на реакционную способность исходных соединений, нами было предварительно осуществлено присоединение к 1,3-дегидроадамантану (1) N-алкилфталимидов, не содержащих кроме фталимидной группы иных электроноакцепторных групп. В качестве исходных веществ были использованы N-изопропилфталимид (6Ь) и N-бензилфталимид (6а). N Реакции проводили при соотношении 1,3-ДГА (1) алкилфталимид (6а,Ь) = 1:2 -3 и температуре 100-120С в течение 6 часов. В результате были получены 1-адамант-1-ил-1-метилэтилфталимид (7а) и ю-адамант-1-ил бензилфталимид (7Ь). Продукты очищали перекристалли-зацией из изопропанола. Выходы продуктов составили 67-74% (см. таблицу 2.7). Строение синтезированных соединений подтверждено ЯМР Н-, масс-спектроскопией, а также элементным анализом (см. таблицу 2.8 и рис. 2.11-2.13). ,. Так, в ЯМР Н-спектрах синтезированных соединений (7а,Ь) присутствуют сигналы протонов как адамантана, так и фталимидного фрагмента (см. таблицу 2.8). Сигнал протонов бензильной группы у ю-адамант-1-ил бензилфталимида (7Ь) находится в области 7,2 м.д (см. рис. 2.11). Масс-спектры показывают, что распад данных соединений (7а,Ь) под действием электронного удара протекает по сходному механизму, но имеет отличия, связанные со строением молекул. Так, для со-адамант-1-ил бензилфталимида (7Ь) (см. рис. 2.13) основной схемой распада является отрыв адаман-тил-катионрадикала (m/z 135, 100%) с последующей его фрагментацией, а также фрагментацией бензилфталимидного остатка (m/z 237, 69%). В случае 1-адамант-1-ил-1-метилэтилфталимида (7а) первой стадией, по-видимому, является ртрыв одной из метальных групп, после чего фрагментация остатка протекает аналогично (см. рис. 2.12). Таким образом нами было установлено, что введение фталильной группы в молекулы алканов или арилалканов позволяет увеличить кислотность СН-связи, находящейся рядом с атомом азота в N-алкилфталимидах.
Это вероятно связано с тем, что фталильная группа в молекуле N-алкилфталимида (6а,Ь) является электроноакцепторной и следовательно протон ближайшей метиленовой (метиновой) группы становится подвижным, в связи с чем открывается возможность присоединения к 1,3-дегидроадамантану ]) молекул данных веществ. В продолжение данных исследований нами была проведена реакция 1,3-дегидроадамантана (1) с различными по структуре этиловыми эфирами N-фталиламинокислот: N-фталилглицина (6с), К-фталил-4-аминометил-1-бензойной кислоты (6d), К-фталил-Б,Ь-метионина (бе), М-фталил-0,Ь-норлейцина (6f), диэтиловым эфиром 2-(М-фталимидо)этилмалоновой ки ч слоты (6g), а также этиловым эфиром 1-фталил-4-аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты (6h) Данное взаимодействие осуществлялось по следующим схемам: при мольных соотношениях реагентов 1 : 2-3, в среде инертного растворителя (диэтилового эфира) или в расплаве исходных веществ (6c-h) при температуре 80-120С в течение 4-6 часов. При использовании эквимолярного соотношения (ба-h) по отноше нию к (1) выход целевых продуктов снижался на 20% вероятно за счет не полной конверсии 1,3-дегидроадамантана, или его возможной гомополи меризации. Дальнейшее увеличение мольного соотношения N алкилфталимида или его производного (ба-h) до 10-кратного в реакцион ной смеси с 1,3-ДГА (1) не влияло на выход целевых продуктов и являлось Было также установлено, что снижение температуры от 80С до комнатной приводило к сильному снижению выхода целевых продуктов с 56% до 26%, а также увеличению продолжительности данного взаимодей ствия с 4 до 10 часов.
Повышение температуры реакции (1) с (6 -h) более 120С наряду с ускорением реакции приводило к некоторому осмоленню реакционной смеси, гомополимеризации 1,3-дегидроадамантана и потерям целевого продукта, вследствие чего выход целевых продуктов уменьшался с 56% до 28% . По окончании реакции конечные продукты (7c-h) очищались перегонкой в вакууме или перекристаллизацией из изопропанола, гексана или бензола. Выходы адамантилсодержащих эфиров (7c-h) при оптимальных условиях составили 32-74%» (см. таблицу 2.7). Столь значительная разница в выходах ожидаемых адамантилсодержащих N-алкилфталимидов (7c-h) объясняется, по-видимому, различием в реакционной способности исходных соединений (бс-h), возможными стерическими затруднениями протекания реакции, а также условиями выделения. Строение синтезированных соединений подтверждено ЯМР Н-, масс-спектроскопией, а также элементным анализом (см. таблицу 2.8, см. рис. 2.8-2.13). Для всех соединений данной структуры характерно наличие в ЯМР Н спектрах сигналов сложноэфирной группы в области 1,0 - 1,2 м.д. (-СНз) и 4,0 - 4,2 м.д. (0-СН2-), а также протонов ядра фталимидного фрагмента в области 7,2 - 7,8 м.д. Сигналы 15 протонов адамантильной группы наблюдаются в интервале 1,4 - 2,2 м.д. В процессе синтезов (7a-h) нами была установлена направленность протекания реакций присоединения к (1) соединений (ба-h) в зависимости от строения последних. Так, для простых производных N-алкилфталимидов (ба-f) присоединение адамантильной группы протекает по а-углеродному атому рядом с фталимидной группой, в то время, как диэтиловый эфир 2-(КГ-фталимидо)этилмалоновой кислоты (6g) при взаи-модействии с 1,3-дегидроадамантаном (1) дает продукт присоединения по СН-группе, связанной с двумя этоксикарбонильными фрагментами. Это обусловлено, очевидно, более высокой подвижностью протона фрагмента
Прогноз биологической активности адамантилсодержащих нитрилов диалкиламинокислот
Нитрилы адамантилсодержащих аминокислот могут проявлять высокую ноотропную активность. Кроме того возможно и их действие, как противопаркинсонических препаратов, а также против болезни Альцгей-мера. С большой долей вероятности они могут выступать и как кардиова-скулярные аналептики, а также противовирусные препараты. Адамантилсодержащие N-алкилфталимид и N-фталиламинокислоты, как следует из прогноза биологической активности способны проявлять предполагаемую антивирусную активность, выступать в качестве регуляторов метаболизма жиров, препятствовать развитию множественного склероза, а также использоваться как вещества, оказывающие ноотропное и психостимулирующее действие. Адамантилсодержащие лактамы аминокислот в результате расчетов показали высокую активность, что предполагает их использование в качестве психотропных и ноотропных веществ. Кроме того, есть вероятность, что они могут проявить активность как возможные препараты для лечения болезни Альцгеймера и Паркинсона, что подтверждается другими, более ранними, исследованиями некоторых веществ в этой области (например N-адамантилкапролядстама). Адамантилсодержащие производные аминокислот, как показали проведенные расчеты, возможно смогут проявить высокую активность в довольно широком спектре действий. Основное предполагаемое направления их использования - это препараты ноотропного действия. Кроме того, не исключена возможность, что они могут проявлять активность как возможные препараты для лечения болезни Альцгеймера и Паркинсона, а также обладают определенным противовирусным действием.
Однако для дальнейших исследований из ряда адамантилированных производных аминокислот можно рекомендовать только некоторые вещества, с которыми впоследствии могут быть проведены более подробные исследования. Это N-адамантилкапролактам, N-метил-З-адамантил-а-пирролидон и 2-адамант-1-ил-3-]М-пиперидинопропиламин. Основным исходным веществом для проведения описанных реакций является 1,3-ДГА (1), синтезированный по методике [1]. Физико-химические свойства применяемых для синтеза 1,3-ДГА веществ соответствуют литера турным данным, их константы представлены в таблице 4.1. л Тетрагидрофуран и диэтиловый эфир освобождают от перекисных соединений, используют свежеперегнанными. Полученный 1,3-ДГА перед его введением в соответствующую реак-цию очищался возгонкой в вакууме, идентификация данного соединения осуществлена путем его дальнейших превращений. 4.1 Синтез эфиров адамантилсодержащих пиперидинаминокислот Исходными реагентами для данного синтеза а-адамантилзамещенных производных пиперидинаминокислот служили эфиры синтетических аминокислот (2 а-с) различного строения. Эфиры пиперидинаминокислот были синтезированы по способу [75], а затем очищены двукратной перегонкой. Для получения эфиров пиперидинаминокислот на основе, синтезированных бромзамещенных эфиров карбоно-вых кислот использовался пиперидин марки "ч.", который перед применением был очищен двукратной перегонкой. Физико-химические свойства соединений соответствовали литературным данным (см. таблицу 4.2). Этиловый эфир адамант-І-ил-2-пшіепидин-І-ил масляной кислоты (За). К 18 г (0.09 моль) свежеперегнанного этилового эфира 2-пиперидин-1-ил масляной кислоты (2а) в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 6 г (0.045 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА (1) (соотношение 1,3-ДГА : исходный эфир = 1:2) в 20 мл абсолютного диэтило-вого эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 80С в течение 6 часов, после чего избыток этилового эфира 2-пиперидин-1-ил масляной кислоты (2а) удаляют перегонкой, остаток вакуумируют при 100С (5 мм рт. ст.) для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, и вакуумной перегонкой получают 8.8 г (0.026 моль, 59%) этилового эфира адамант-1-ил-2-пиперидин-1-ил масляной кислоты (За), белое кристаллическое вещество, Ткип=198-199 С/2мм. рт. ст.. Этиловый эфир адамант-1-ил-2-пиперидин-1-ил валериановой кислоты (ЗЬ). Аналогично из 12.8 г (0.06 моль) свежеперегнанного этилового эфира 2-пиперидин-1-ил валериановой кислоты (2Ь) в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 4 г (0.03 моль) свежево-зогнанного 1,3-ДГА (1) (соотношение 1,3-ДГА : исходный эфир = 1:2) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 80С в течение 6 часов, после чего избыток этилового эфира. 2-пиперидин-1-ил валериановой кислоты (2Ь) удаляют перегонкой, остаток вакуумируют при 100С (5 мм рт. ст.) для у; удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, и вакуумной перегонкой получают 5.4 г (0.015 моль, 52%) этилового эфира адамант-1-ил-2-пиперидин-1-ил валериановой кислоты (ЗЬ), белое кристаллическое вещество, Ткип=210-212 С/2мм. рт. ст..
Синтез этиловых эфиров адамантилсодержащих аминокислот
Исходными реагентами для синтеза а-адамантилсодержащих эфиров природных аминокислот служили этиловые эфиры Б,Ь-норлейцина (2е) и Б,Ь-метионина (2d) марки "х.ч.", перед применением они перекристаллизо-вывались. Этиловые эфиры Б,Ь-норлейцина (2е) и Б,Ь-метионина (2d) были синтезированы по способу [78], а затем очищены двукратной перегонкой. Физико-химические свойства соединений соответствовали литературным данным (см. таблицу 4.3). Синтез этиловых эфиров адамантнлсодержащих аминокислот Этиловый эфир адамант-1-ил-Р,Ь-метионшш (3d). Аналогично из 10.5 г (0.059 моль) абсолютного этилового эфира DjL-метионина (2d) в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 4 г (0.03 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА (1) (соотношение 1,3-ДГА : исходный эфир = 1:2) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 80С в течение 6 часов, после чего избыток этилового эфира 0,Ь-метионина (2d) удаляют перегонкой, остаток вакуумируют при 100С (5 мм рт. ст.) для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, и вакуумной перегонкой получают 4.2 г (0.0135 моль, 45%) этилового эфира адамант-1-ил-0,Ь-метионина (3d), бе лое кристаллическое вещество, Ткип=192-193 С/2мм. рт. ст..
Этиловый эфир адамант-І-ил-РХ-норлейцшш (Зе). К 4.2 г (0.026 моль) абсолютного этилового эфира DjL-норлейцина (2е) в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) све-жевозогнанного 1,3-ДГА (1) (соотношение 1,3-ДГА : исходный эфир = 1:1.2) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель Ътгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 60С в течение 6 часов, после чего избыток этилового эфира Б,Ь-норлейцина (2е) удаляют перегонкой, остаток вакуумируют при 100С (5 мм рт. ст.) для удаления непрореаги-ровавшего 1,3-ДГА, и вакуумной перегонкой получают 3.9 г (0.0134 моль, 60%) этилового эфира адамант-1-ил-Б,Ь-норлейцина (Зе), белое кристалли-ческое вещество, Ткип=170-171 С/2мм. рт. ст.. Исходными реагентами в этом синтезе а-адамантилсодержащих производных, служили нитрилы диалкиламинокислот (4a-d) различного строения. Нитрилы были синтезированы по способу [75], а затем очищены двукратной перегонкой. Пиперидинацетонитрил применялся марки "х.ч." и перед применением он освобождался от примесей и перегонялся дважды. Физико-химические свойства соединений соответствовали литературным данным (см. таблицу 4.4). 2-(Адамант-1-ііл)-2-(1-ттеридішо)ацетопшприл (5а). Аналогично, из 10 г (0.08 моль) пипгридиноацетонитрила (4а) и раствора 4 г (0.03 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА (1) (соотношение 1,3-ДГА : исходный нитрил = 1:3) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после выдерживания реакцион ной массы в течение 6 часов и последующей отгонки избытка исходного нитрила (4а) в вакууме, вакуумной перегонкой получают 8.5 г (0.033 моль, 74.6%) 2-(адамант-1-ил)-2-(1-пиперидино)ацетонитрила (5а), белое кристал лическое вещество, Ткип.= 165-167С/ 2 мм рт. ст. Адамапт-1-ші-мор(Ьолин-4-ил-аиетоіштрші (5Ь). К 6 г (0.14 моль) абсолютного морфолин-4-илацетонитрила (4Ь) в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 2 г (0.015 моль) свежево-зогнанного 1,3-ДГА (1) (соотношение 1,3-ДГА : исходный нитрил = 1:10) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре ее кипения (82-90С) в течение 8 часов, после чего избыток морфолин-4-илацетонитрила (4Ь) уда-ляют перегонкой, остаток вакуумируют при 100С (5 мм рт. ст.) для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, продукт перегоняют с воздушным холодильником и получают 0.8 г (0.0046 моль, 30.6%) адамант-1-ил-морфолин-4-илацетонитрил (5Ь), белое кристаллическое вещество, Ткип.=180-181С/ 2 мм рт. ст. 2-
Адамант-1-ил-3-диметшіаминоропионитрил (5с). К 6 г (5.14 моль) абсолютного 3-диметиламинопропионитрила (4с) в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 2 г (0.015 моль) свежево-зогнанного 1,3-ДГА (1) (соотношение 1,3-ДГА : исходный нитрил = 1:10) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре ее кипения (82-90С) в течение 8 часов, после чего избыток 3-диметиламинопропионитрила (4с) удаляют перегонкой, остаток вакуумируют при 100С (5 мм рт. ст.) для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, продукт перегоняют с воздушным холодильником и получают 0.8 г (0.0046 моль, 30.6%) 2-адамант-1-ил-3-диметиламинопропионитрила (5с), белое кристаллическое вещество, Ткип.= 120-122С/2ммрт.ст. 2-(Адамант-1-иг-3-(1-пиперидшіо)пропионитрші (5d). Аналогично, из 10 г (0.072 моль) 3-пиперидинопропионитрила (4d) и раствора 4 г (0.03 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА (1) (соотношение 1,3-ДГА : исходный нитрил = 1:3) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после выдерживания реакционной массы в течение 6 часов и последующей отгонки избытка исходного нитрила (4d) в вакууме, вакуумной перегонкой получают 5.3 г (0.019 моль, 65.3%) 2-(адамант-1-ил)-3-(1-пиперидино)пропионитрил (5d). Продукт дополнительно очищают перекристаллизацией из изопропанола, белое кристаллическое вещество, Ткип = 142-145С/ 2 мм рт. ст. фталиламинокислот. Исходными реагентами для синтеза адамантилсодержащих N-алкилфталимидов служили N-алкилфталимиды (6а,Ь) и N-фталиламинокислоты (6c-h) различного строения. N-Алкилфталимиды и N-фталиламинокислоты (ба-h) были синтезированы по способу [80], а затем очищены двукратной перегонкой. Физико-химические свойства соединений представлены в таблице 4.5. Синтез адамантилсодержащих N-алкилфталимидов іІ N-фталиламшюкислот ю-Адамант-1-ші бепзилфталимид (7а). Аналогично к 3 г (0.013 моль) абсолютного этилового эфира N-бензилфталимида (6а) в атмосфере сухого
![Синтез спиросоединений и мероцианинов на основе 1-бензотиено[3,2-b]пиррола](/i/i/4593/301004.png "Синтез спиросоединений и мероцианинов на основе 1-бензотиено[3,2-b]пиррола Шимкин Алексей Алексеевич")
![Синтез азапиренов на основе 1Н-нафто[1,8-de][1,2,3]триазина (1,2,3-триазафеналена)](/i/i/4482/289040.png "Синтез азапиренов на основе 1Н-нафто[1,8-de][1,2,3]триазина (1,2,3-триазафеналена) Ковалев Дмитрий Анатольевич")
