Содержание к диссертации
Введение
Литературный обзор ...10
1. Стехиометрический асимметрический синтез аминокислот ... 11
2. Каталитический асимметрический синтез аминокислот. 20
2.1. Природа, основные закономерности и механизм МФК ..20
2.2. Асимметрическое алкилирование СН-кислот в условиях МФК. 22
2.3. Катализаторы асимметрического алкилирования на основе природных алкалоидов семейства Cinchona 22
2.4. Полиостью синтетические хнршшше катализаторы для асимметрического МФК алкилирования 35
3.Саленовые комплексы в асимметрическомкатализе
Постановка задачи и выбор объектов ...49
Обсуждение результатов... 52
1. Диастереоселективный асимметрический синтез аминокислот. 52
1.1 Синтез хиральных регенерируемых реагентов... ..,. 52
1.2 Получение комплексов Ni (Н) оснований Шиффа хиральных реагентов с аминокислотами 54
1.3 Комплексы Ni(II) оснований Шиффа хиральных реагентов с глицином и аланином в реакции алкилирования... ...57
1.4 Комплекс Ni(II) основания Шиффа (S)-CPB с глицином в реакциях конденсации ..61
1.5 Синтез комплекса Ni(H)ocuoeauun Шиффа (S)-CPB с дегидроаланином и его применение в реакциях нуклеофильного присоединения 63
2. Асимметрическое межфазное алкилирование 65
2.1 Изменения структуры катализатора ...65
2.1.1 Влияние природы центрального иона металла. 66
2.1.2 Влияние структуры салепового лиганда... 72
2.1.3 Комплексы на основе различных салициловых альдегидов 72
2.1.4 Салеповые комплексы несимметричного строения... 76
2.1.5 Комплексы на основе различных хиральпых диаминов 79
2.1.6Другие катализаторы салепового типа 81
2.2 Различные субстраты для асимметрического МФК алкилирования 84
2.3 Механистические исследования реакции асимметрического межфазного алкилирования, катализируемой комплексом Си(П) на основе (R,R)-1,2- диаминоциклогексана и салицилового альдегида (65) 90
2.3.1 Использование различных алнилирующих агентов.90
2.3.2 Влияние используемого растворителя 91
2.3.3 Влияние природы щелочного металла ,. 91
2.3.4 Влияние скорости перемешивания реакционной смеси па скорость реакции 92
2.3.5 Наблюдающиеся нелинейные эффекты в модельных реакциях алкилирования, при катализе комплексом 65 94
2.3.6 Влияние количества используемого катализатора на скорость реакции. 97
2.3.7 Спектрофотометрические исследования 100
2.4 Кинетические исследования реакции асимметрического меоісфазного алкилирования, катализируемой комплексом 65. 102
2.4.1 Влияние присутствия кислорода воздуха в реакционной смеси 105
2.4.2 Определение механизма реакции. Гаммётовская зависимость 105
2.5 Предполагаемый механизм реакции асимметрического межфазного алкилирования катализируемого саленовыми комплексами переходных металлов
Экспериментальная часть 115
Выводы 137
Список литературы
- Стехиометрический асимметрический синтез аминокислот
- Катализаторы асимметрического алкилирования на основе природных алкалоидов семейства Cinchona
- Получение комплексов Ni (Н) оснований Шиффа хиральных реагентов с аминокислотами
- Различные субстраты для асимметрического МФК алкилирования
Введение к работе
Асимметрический синтез хиральных органических соединений с заданной абсолютной конфигурацией атомов углеродного скелета привлекает все большее внимание и занимает особое место в современном органическом синтезе. Возрастание во всём мире интереса к асимметрическим методам синтеза энантиомерно чистых соединений связано с их практической ценностью, в основном как компонентов современных высокоэффективных медицинских препаратов.3 Как правило, отдельный энантиомер биологически активного соединения обладает своей физиологической активностью. Существует ряд примеров, где энантиомеры хирального биологически активного вещества оказывают различное воздействие на организм. При этом различие может состоять не только в биологических воздействиях (эффектах), но также в фармакокинетике и метаболизме энантиомеров. Так как оптический антипод хирального лекарственного препарата может оказывать не только нейтральное, но и негативное воздействие, как" в случае с ThaUdamid ом, и даже вызвать летальный исход как в случае с Robitussin oM {Robitussin - действующее вєшєство dextromethorphan оказывает муколитическое воздействие, энантиомер levomethorfan является сильным наркотическим средством), то можно понять, почему огромное количество исследовательских групп пытаются разработать эффективные методики синтеза оптически активных соединений.
Особое место среди оптически активных соединений обладающих физиологической активностью занимают а-аминокислоты,6 которые являются основой белков. Внимание, уделяемое методам синтеза аминокислот в энантиомерно чистой форме, связано с их использованием не только в различных областях медицины, но и в пищевой промышленности и сельском хозяйстве. В настоящее время, проблема синтеза белковых аминокислот в энантиомерно чистой форме решена практически полностью с применением микробиологических методов.
С другой стороны небелковые а-аминокислоты также являются потенциально биологически активными соединениями. В настоящее время они уже входят в состав современных высокоактивных противораковых и болеутоляющих препаратов, средств, применяемых для борьбы с наркотической зависимостью, и других важных медицинских средств.. Вовлечение неприродных аминокислот в круг биологических и медицинских исследований привело к возрастанию интереса к методам их синтеза в энантиомерно. чистом виде. Однако для получения небелковых аминокислот неэффективны традиционные методы синтеза аминокислот, такие как микробиологический,
энзиматическая трансформация, обычный химический синтез рацематов с последующим расщеплением на оптически активные антиподы.
Еще одной областью динамично развивающейся в настоящее время, в которой существует потребность в изотопно-меченных аминокислотах с высокой оптической чистотой (ее 95%) является позитронно эмиссионная томография (ПЭТ) - новейший метод медицинской визуализации (радиоизотопной диагностики), основанный на применении радиофармпрепаратов, меченных изотопами - позитронными излучателями. Принцип ПЭТ заключается в высокоэффективном слежении за локализацией невообразимо малого количества радиоактивного вещества в организме человека. Как правило, изотопы для ПЭТ вырабатывают на месте проведения исследования. Это связано с короткоживучестью ПЭТ-изотопов, что оставляет слишком мало времени на производство и доставку радиофармпрепаратов. Выбор радиофармпрепаратов делается в зависимости от той функции организма, за которым планируется наблюдать. Например, для определения интенсивности работы клеток используется изотопно-меченая глюкоза, а именно ее аналог "Р-дезоксиглюкоза, Для определения скорости роста и размножения клеток, в частности для выявления опухолей наиболее информативным является
1118
использование меченных изотопами Си F аминокислот. Так как период полураспада
11 1 я
этих изотопов короток (период полураспада С 20.4мин, a F 109.8), существует потребность в методах быстрого асимметрического синтеза белковых аминокислот, которые и используются для ранней диагностики онкологических заболеваний головного мозга.
В связи с этим разработка простых, удобных и быстрых методов синтеза небелковых или изотопно-меченных белковых аминокислот в энантиомерно чистом виде настоящее время является актуальным.
Одним из основных существующих подходов к получению оптически активных веществ являются методы синтеза с использованием хиральных вспомогательных реагентов (стехиометрических количеств хиральных исходных соединений). Хотя до сих пор все еще преобладают эти методы, намного более перспективными с экономической точки зрения является каталитический подход, получающий все большее распространение и применение. Наиболее успешными являются методы асимметрического катализа с использованием хиральных комплексов металлов.1 В настоящее время особое внимание уделяется области асимметрического межфазного катализа. Достижения в этой области до недавнего времени были достаточно скромными., и лишь в последнее время появились серии работ/ ,13 14 в которых при использовании хиральных катализаторов фазового переноса достигаются стабильно высокие энантиомерные выходы в реакциях образования
связи С-С. Эти методы обладают очевидным преимуществом, так как использование небольшого количества хирального катализатора позволяет получить значительные количества оптически активного продукта.
Систематическое изучение новых подходов асимметрического синтеза способствуют разработке более эффективных методов получения хиральных соединений в энантиомерно чистом виде. Поэтому, в свете вышеизложенного, основной задачей настоящей работы стали выбор модельных субстратов, представляющих собой хиральные никелевые комплексы оснований Шиффа для стехиометрического быстрого асимметрического синтеза аминокислот, и также металлокомплексных хиральных катализаторов построенных на основе саленовых лигандов, для асимметрического межфазного алкилирования.
В литературном обзоре диссертации будут рассмотрены достижения и основные закономерности в области асимметрического синтеза а-аминокислот, в частности через реакции асимметрического алкилирования, Первая часть литературного обзора посвящена диастереоселективному стёхиомётрйчёскому асимметрическому синтезу аминокислот вторая часть - энантиоселективному асимметрическому .каталитическому синтезу, в частности асимметрическому С-алкилированию в условиях межфазного катализа. Литературные данные по применению саленовых комплексов в асимметрическом катализе изложены в последней части литературного обзора.
Стехиометрический асимметрический синтез аминокислот
При диастереоселективном асимметрическом синтезе в результате реакции возникают диастереомеры, которые различаются физическими свойствами. Асимметрический синтез при этом может контролироваться как термодинамическими, так и кинетическими факторами. При термодинамически контролируемом асимметрическом синтезе соотношение образующихся диастереомеров определяется различием в энергии конечных состояний. А в кинетически контролируемом асимметрическом синтезе асимметрическое наведение осуществляется благодаря разным значениям энергий переходных состояний, а значит скоростью реакций их образования.
В настоящее время существует множество работ по асимметрическому диастереоселёктивному синтезу аминокислот, которые обобщены в ряде ,обзорных публикаций.15 16 16 Мы же остановимся на рассмотрении лишь некоторых наиболее значимых из них.
Одним из универсальных методов 80-ых годов прошлого века является предложенный U, Schollkopf ом синтез аминокислот с использованием бис-лактимных эфиров 1, полученных из эфиров Val и Gly (схема I).18 При алкилйровании литиевой соли 2 образуется преимущественно ятранс-дизамещенное производное 3, при этом использование (5)-Val приводит к аминокислоте (7?)-конфигурации.
Кроме алкилирования бислактимные эфиры использовались и в других реакциях: так, в присутствии комплекса CuBr Me2S литиевая соль 2 вступает в реакцию 1,4-присоединения к а,/ непредельными карбонильными соединениями.18 Так же 2 трансметалируют ClTi(NEt2)3 и далее используют.получившееся соединение в альдольных 19,20 тт с реакциях. При этом для повышения стереоселективности реакции используют добавки комплексов Cu(I) и Ti(IV). В некоторых случаях эти реакции позволяют получить такие аминокислоты, которые невозможно получить с использованием реакций алкилирования, в частности, когда алкилирующий агент неактивен или недоступен. Несмотря на то, что метод U. Schollkopfa. позволяет получать разнообразные полифункциональные аминокислоты с высокой энантиоселективностью, химический выход продуктов обычно низок (19-42%). Кроме того условия выделения аминокислоты и избавления от хирального индуктора для каждого субстрата подбираются отдельно.21
Другой подход к синтезу а-аминокислот с использованием камфорсултама в качестве хирального вспомогательного реагента для диастереослелективного алкилирования глициниминов 4 (R=SMe) предложил W. Oppolzer. Депротонирование 4 и последующее алкилирование йодидами или бромидами в присутствии НМРА позволяет синтезировать 5 с высокими диастереоселективностью и выходами (схема 2).2 После очистки выделения чистого диастереомера 5 и его последующего гидролиза выделяется аминокислота 6,
Эффективными субстратами для асимметрического синтеза аминокислот являются основания Шиффа полученные из эфиров глицина и хиральных кетонов. Среди них -глициновые имины на основе (1R9 47?)-камфоры 7 (схема З).25 26 После алкилирования этих иминов с применением LDA в качестве основания для получения карбаниона, с последующим гидролизом продуктов алкилирования 8 выделяют (7?)-аминокислоты.27,28 При этом значительное влияние на стереоселективность процесса алкилирования оказывает то, какой сложный эфир исходного синтона . использовался. В ряду используемых эфиров были /??/?еш-бутиловые, г/г/кло-гексильные, а также хиральные эфиры (+) и (-) ментола. При этом максимальное асимметрическое наведение, продукта 9 было получено с использованием (+)-ментилово х эфира (ее 85%). В то же время при использовании (-)-ментилового эфира ее продукта не превышало 3%.
Оригинальный метод «самовоспроизводящейся» хиральности, был предложен D. Seebach oM. В основе метода лежит алкилирование хирального циклического карбаниона, полученного действием литиевых оснований (LDA, BuLi) на промежуточный аминоацеталь, синтезированный конденсацией оптически чистых аминокислот с пивалоиловым альдегидом. Общая схема на примере синтеза замещенных пролинов приведена на схеме 5. При образовании циклического соединения (13) хиральный центр при углеродном атоме аминокислоты индуцирует селективное образование нового асимметрического центра, в результате чего получают один диастереомер. Под действием основания происходит отрыв а-протона и образуется хиральный енолят (14). При этом исходный асимметрический центр аминокислоты исчезает. Далее атака электрофилом избирательно проходит с е-стороны хирального енолята, и новый заместитель у углеродного атома аминокислотного фрагмента всегда вступает в /т/раяс-положение по отношению к /wpem-бутильной группе. Энантиомерная чистота полученных данным методом аминокислот составляет 90-98%.
Необходимо подчеркнуть, что кроме ряда преимуществ экспериментального типа (простая методика алкилирования, не требующая использования сильных оснований, и инертной атмосферы), структура используемых комплексов обеспечивает высокую стереоселективность в процессе алкилирования. Благодаря тому, что центральный атом металла в комплексах имеет плоско-квадратную геометрию, хелатные кольца искажаются, и фенильная группа А -бензилпролинового фрагмента экранирует аминокислотный фрагмент со стороны re плоскости основания Шиффа, делая /-сторону плоскости более доступной для атаки алкилирующими агентами.
Катализаторы асимметрического алкилирования на основе природных алкалоидов семейства Cinchona
МФК включает образование ионных пар, в которых анион и катион образуют тесную ионную пару. В этом случае хиральный катион катализатора может индуцировать асимметрическое наведение в реакциях прохиральных анионов, находящихся в его окружении. Необходимым условием такого эффекта является достаточно тесное взаимодействие аниона и катиона предпочтительно в одной из нескольких возможных конформаций. Высокая подвижность аниона по отношению к катиону в образующейся раздельной ионной паре препятствует этому эффекту. Именно поэтому использование четвертичных аммониевых солей с хиральным центром в углеродном скелете, малоперспёктивно, если только анион=катионное взаимодействие не усиливается дополнительной полярной группой, способной образовывать водородную связь.
Первые работы в области асимметрического МФК алкилирования были малоэффективными: оптическая чистота полученных продуктов была низкая (6-19%). Именно по этой причине реакции асимметрического МФК алкилирования были на некоторое время забыты. Прорыв в области асимметрического МФК алкилирования наступил в,-1984 г с появлением работы U-H. Dolling г.,51 где была показана высокая эффективность хиральных четвертичных аммониевых солей, полученных модификацией природных : алкалоидов семейства Cinchona, в качестве катализаторов для асимметрического". межфазного алкилирования. После этой публикации появились серии работ по 12 14 58 59 применению хиральных катализаторов ониевого типа в асимметрическом синтезе. 2.3. Катализаторы асимметрического алкилирования на основе природных алкалоидов семейства Cinchona
Первыми эффективными катализаторами асимметрического межфазного алкилирования были четвертичные аммониевые соли на основе алкалоидов семейства Cinchona. Катализаторы получались алкилированием аминогруппы природных алкалоидов, и нашли широкое применение, благодаря их доступности и циклическому (жесткофиксированному) пространственному строению.
При использовании 30% водной NaOH осадка в виде соли енолята не образуется условиях реакции анионом субстрата. Предпочтительное алкилирование енолята с одной из сторон плоскости карбаниона протекает при стерическом контроле хиральным катионом катализатора и за счет эффективного экранирования одной стороны плоскости карбаниона. Кроме того, в образовавшейся тесной ионной паре постулируется и дополнительное взаимодействие, за счет образования межмолекулярной водородной связи. Интересно, что использование другого диастереомера катализатора - производного цинхонидина, приводит к продукту алкилирования с ее лишь 76%. Рассмотрение пространственных моделей использованных катализаторов указывает на то, что предпочтительной является конформация цинхонина, где винильная группа экранирует гидроксильную группу катализатора, оставляя ее доступной для образования водородных связей только с одной стороны.
Изучения изменений энантиоселективности в реакциях катализируемых различными бёнзиЛЦинхОНйнами, Отличающимися лишь заместителями при бёнзильном фрагменте, показали, что катализаторы с электроиоакцептОрными заместителями повышают энантиоселективность алкилирования. Гамметовская зависимость log eeieeo (ее стереоселсктивность при катализе замещенными бензилцинхонинами, еео стереосёлективность в случае катализа бензилцинхонином) от с показала, что константа реакции р равна 0.21. Положительное значение последней можно объяснить, тем, что электроноакцепторные группы уменьшают электронную плотность в ароматическом ядре бензильной гуппы при атоме четвертичного азота, тем самым взаимодействие с электронно-обогащенным анионом енолята усиливается. В конечном итоге это стабилизирует ионную пару в конформации приводящей (+)-метилированному продукту.
Таким образом, детальное изучение механизма асимметрического МФК алкилиро-вания позволило выявить ряд очень существенных моментов механизма алкилирования. Проявление катализатором цинхонинового типа высокой стереодиференцирующей способности в реакциях алкилирования, послужило толчком к дальнейшему развитию области асимметрического МФК.
Асимметрическое алкилирование в присутствии катализатора межфазного переноса 34 (рисунок 5) проводили и при использовании других циклических субстратов. Так, W. Nerincks иМ. Vandewale провели алкилирование 7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-1#-нафталин-2-она 34 1-5-дибромопентаном в двухфазной системе (бензол/50% NaOH).63 Выход конечного продукта составил 74%, а ее 70%. Рисунок 5. Структура 7-метокси-Ьметил-3,4-дигидро-1//-нафталин-2-она (34)
Переломный момент в области асимметрического алкилирования в условиях МФК наступил в 1989 г, когда O Donnell и сотр. предложили использовать ациклическое основание Шиффа - третбутиловой эфир 2,2-дифенилэтилиденамино уксусной кислоты (субстрат O DormelPs), в качестве субстрата (см схему 16). В настоящеіе время субстрат O Donneira. является «эталонным» соединением и успешно применяется в качестве исходного синтона многими лабораториями для оценки эффективности катализаторов в асимметрическом межфазном алкилировании.
Общая схема механизма предложенная М. J. O Donnell QM и сотр. включает в себя те же 3 основные стадии: 1) депротонирование субстрата, 2) последующие перенос карбаниона в органическую фазу в виде ионной пары с хиральным четвертичным аммониевым катионом катализатора, 3) алкилирование.
В ходе реакции возможны побочные нежелательные процессы. Так как субстрат Q DonnelUb содержит вторичный атом углерода, и, следовательно, моноалкилированный продукт все еще остается СН-кислотой, то возможны и рацемизация и повторное алкилирование. Однако, вследствие меньшей кислотности моноалкилированного продукта (рКсубстрата=18.7? рКпредукта г в для R Me и 23.2 для Е=В п в-ДМСО) 8 ни один из процессов не вносит существенного вклада в результат.
Подробное рассмотрение процесса рацемизации было проведено при изучении механизма действия катализатора. С этой целью было синтезировано энантиомерно чистое основание Шиффа /?7/?ет-бутилового эфира (5)-фен-илаланина [(5)-37] и исследована его рацемизация в условиях реакции. Оказалось, что в условиях реакции (в СН2СІ2/50% NaOH, в присутствии катализатора и алкилирующего агента) рацемизации субстрата (S)-31 не происходит. Однако в отсутствие галоидного алкила частично рацемизованный продукт образуется (схема 17). При этом процент рацемизации составляет 72%. Особенностью данного процесса состоит в том, что примерно через 2 ч рацемизация прекращается и дальнейшей потери оптической активности не происходит.
Получение комплексов Ni (Н) оснований Шиффа хиральных реагентов с аминокислотами
Синтезы комплексов Ni(II) оснований Шиффа аланина и глицина с хиральными реагентами проводились по ранее разработанной методике (схеме 28).44 По этой методике были осуществлены синтезы комплексов на основе (S)-CPB и (S)-POFPB с выходами 80%. Также был синтезирован комплекс Ni-(S)-CFsBPB-Ala.
При попытке получить комплексы Ni(II) аланина и глицина с (S)-FPB, аналогично тому как происходит при получение yV-замещенного бензилбромида, из-за нуклеофильного замещения одного из атомов фтора в ароматическом кольце были выделены комплексы ( )-#-(2-бензоилфенил)-1-(4-метокситетрафторбензил)пирролйдил-2-карбоксамида [(S)-MOFPB]. Содержащие незамещенный реагент комплексы Ni-(S)-FPB-Ala и Ni-(S)-FPB-Gly удалось выделить в малых количествах (20%. и 4% соответственно) и то лишь при проведении синтеза в Рг ОН. ./
При получении комплексов Ni(II) оснований Шиффа аланина получается смесь диастереомерных комплексов. Так как синтез комплекса осуществляется в сильно основной среде (MeONa/MeOH, 64С), то эпимеризация аминокислотного фрагмента происходит быстро и при этом соотношение диастереомерных комплексов отражает термодинамическое равновесие между ними. Для разных комплексов соотношения диастереомеров определены.методом Н ЯМР. На рисунке 20 приведена структура Ni-(S)-CPB-(S)-Ala определенная-, методом рентгеноструктурного анализа . Необходимо отметить некоторые существенные структурные особенности этого комплекса. Дихлорбензильная группа более эффективно экранирует координационную плоскость комплекса - торсионный угол Ni-N(15)-C(26)-С(27) составляет -50 , угол Ni-N(15)-C(26) 108 , тогда как для комплексов с незамещенной бензильной группой эти величины обычно составляет -57 , ПО" соответственно. Кроме этого расстояние между Ni-C(27) в (S)-CPB составляет 2.992(5) А (что меньше суммы вандервальсовых радиусов), тогда как для комплексов (S)-BPB эта величина равна 3.2 А. По-видимому, имеет место слабое взаимодействие между атомом Ni и дихлорбензилной группой, дополнительно стабилизирующее «эндо» конформацию комплекса с дихлорбензильной группой фиксированной над центральным атомом Ni и. уменьшающее расстояние между Ni-C(27) в комплексах (S)-CPB.
В результате выяснилось, что NU(S)-FPB-Gly, Ni ($yMQFFB=Gly и Nh($) POFPB= Gly чрезвычайно активны и дают преимущественно продукты, бисалкилирования, Поскольку атом фтора проявляет сильный электроноакцепторный эффект, действуя при этом даже на расстоянии, оттягивая электроны от центрального иона металла (не создавая при этом дополнительных стерических взаимодействий), то в результате электронная плотность на реакционном центре аминокислотного фрагмента сильно уменьшается. В конечном итоге это приводит к увеличению СН-кислотности аминокислотного фрагмента, в том числе и в моноалкилированном комплексе, чем и объясняется проявленная комплексами активность и образование бисалкилированного продукта (таблица 5).
В то же время, Ni-(S)-CPB-Gly в тех же условиях дает продукт только моноалкилйрования. Реакция, за ходом, которой следили методом ТСХ по исчезновению пятна исходного комплекса, протекает за 8-9 мин. Однако, оптическая чистота, выделенного после разложения комплекса, a-Phe не превышала 86% (таблица 5, оп. 4). Диастереоселективность реакции алкилирования Ni-(S)-CPB-Gly ВпВг в ТГФ составляла 75% (таблица 5, оп. 5). Высокой стереоселективнрсти удалось достичь лишь, дополнительно эпимеризуя образующуюся в ходе реакции смесь диастереомеров (таблица 5, оп. 6). Для этого специально по окончанию реакции добавляли небольшое количество 4N MeONa. Под действием основания в протонной среде устанавливается термодинамическое равновесие. И если при проведении реакции в условиях кинетического контроля соотношение диастереомеров [(S,S)/(S,R)], согласно данным 1Н ЯМР-спектроскопии, не превышает 6/1 (таблица 5, on. 4), то при реализации термодинамического контроля предпочтение одного диастереомера над другим достигает 31/1 (таблица 5, оп 7).
Кроме BnBr в реакции алкилирования Ni-(S)-CPB-Gty использовали СНзІ (таблица 5, оп 7, 8). Соотношение диастереомеров (S,S)/(S,R) в условиях кинетического контроля составило 7/1, а в условиях термодинамического контроля составило 27/1.
Следует подчеркнуть, что алкилирование Ni-(S)-CPB-Gly (включая стадию эпимеризации) проходит быстро 8-20мин, и с высокой диастереоселективностью, что очень важно для осуществления синтеза меченых изотопами аминокислот. Следует отметить, что предложенная методика синтеза аминокислот с использованием комплексов Ni(II) оснований Шиффа Gly и хирального реагента (S)-CPB была применена для синтеза 18Р-меченного ДОФА, применяемого в ПЭТ диагностике.119
. Таким образом, на примере реакции алкилирования Ni-(S)-CPB-Gly была показана принципиальная возможность быстрого синтеза сс-аминокислот с высокой стереоселективностью. В тоже время реакция алкилирования комплексов Ni(II) на основе фторсодержащих реагентов приводит к синтезу а,а-дизамещенных аминокислот.
х,а-Дизамещенные аминокислоты, в частности сс-метил-а-аминокислоты, являются важными синтетическими веществами. Синтезу таких небелковых аминокислот уделяется особое внимание,120 так как эти соединения используют как аналоги природных аминокислот для внедрения в пептиды, таким образом, модифицируя их фармакологические свойства. Кроме того, они входят в состав и многих других фармацевтических препаратов.
Коплексы Ni(II) оснований Шиффа хиральных реагентов с Ala в присутствии оснований алкилируются алкилгалогенидами с образованием смесей диастереомерных комплексов ос-метил-а-аминокислот. При алкилировании комплексов аланина бромистым бензилом и этилом образуются комплексы аминокислот, не содержащих а -протонов - а -метилфенилаланин и а-метил-а=аминомасля!шя кислота (таблица 6), и соответственно не эпимёризующихся в условиях реакции. Таким образом, соотношение (S,S)-/(S,R) комплексов или энантиомерная чистота а-метил-а-аминокислот выделенных из этих комплексов определяется относительной скоростью атаки алкилирующего агента на ге-или si- стороны карбаниона, и данные таблицы 6 иллюстрируют кинетическую стереоселективность при синтезе аминокислот. Для сравнения в таблице приведены также результаты алкилирования комплекса Ni-(S)-BPB-Afa.
Различные субстраты для асимметрического МФК алкилирования
Синтезированный ряд катализаторов мы использовали в модельной реакции алкилирования первоначально выбранного субстрата 54. Чтобы наглядно убедиться в эффективности полученных катализаторов и расширить область их применения, было решено использовать их в реакциях алкилирования и других субстратов.
Из рассмотренных в литературном обзоре работ по межфазному алкилированию видно, что основное предпочтение в выборе субстрата большинство авторов отдают трет-бугяповому эфиру 2,2-дифенилэтилиденамино уксусной кислоты 36 (субстрат О Donne 1Гв). Учитывая это, мы также решили использовать саленовые комплексы, проявившие высокую стереоселективность, в реакции алкилирования этого субстрата в стандартных условиях, применяемых для хиральных четвертичных аммониевых солей.
В результате мы показали, что комплекс Cu(II) . 65, проявивший высокую стереоселективность в реакции алкилирования основания Шиффа 54, также эффективно катализирует и алкилирование субстрата О Donnel/ в, (схема 38), Наблюдающаяся асимметрическая индукция в этой реакции составила 86%, а химический выход аминокислоты 83%.
В числе использованных нами катализаторов в реакции алкилирования субстрата O Donnell a, был комплекс Си(П) на основе дифенилэтилендиамина и салицилового альдегида (129). Катализируемая этим комплексом реакция протекает с полной конверсией исходного субстрата и с энантиоселективностью 40%.
Так же в этой реакции были использованы комплексы Cu(TI) и Ni(II) с (17?,27?)-[Д -бис(2!-гидрокси-4 -метоксибензилиден)]-1,2-диаминоциклогексаном (104 и 105 соответственно). Однако как эффективность, так селективность катализа этими комплексами оказалась не высокой.
В ряд субстратов был включен также и г/зепропиловый эфир 2-(2,2-бисметилсуфанил-этилиденамино)пропионовой кислоты (144). Алкилирование этого субстрата так же приводит к а-аминокислотам. При использовании комплексов 65 и 129 в реакции алкилирования 144 бензилбромидом образуется а-метилфенилаланин с энантиомерным избытком 76% и 42% соответственно.
Однако эффективность катализаторов при использовании этого субстрата достаточно низкая, и химический выход продукта не превышает 10%. Комплексы же Ni(II) вовсе не проявляют каталитической активности в реакции алкилирования субстрата 144.
С целью создания новых легкодоступных и относительно дешевых субстратов, и Одновременного изучения взаимосвязи структуры субстрата и энантиоселекгивности процесса алкилирования, катализируемого саленовыми комплексами, нами были предложены модифицированные основания Шиффа аминокислот. Синтезированные основания Шиффа 144-146 являются кристаллическими веществами, что облегчает юс применение.
При использовании субстрата 145, на основе салицилового альдегида, появляется возможность дополнительной координации субстрата с катализатором, что могло бы привести к повышению энантиоселективность процесса алкилирования. Однако, как выяснилось, алкилирования основание Шиффа 145 протекает даже в отсутствии катализатора и за короткое время (1ч). Из-за проявленной чрезвычайно высокой активности данного субстрата, дальнейшее исследования с ним не проводились. Надеясь повысить энантиоселективность алкилирования, ведением объемных заместителей в молекулу субстрата, мы синтезировали основания Шиффа 146 и 147. Субстраты были синтезированы из мзопропиловых эфиров аланина и глицина при конденсации с 9-антраценкарбальдегидом. Катализируемые комплексом 65, реакции межфазного алкилирования этих субстратов, протекают с высоким химическими выходами ( 90%) и за 1,5ч. Однако, вопреки нашим ожиданиям, добиться повышения энантиоселективности при этом не удалось, а наоборот: асимметрическое наведение при алкилировании аланинового субстрата (146) составила 6%, алкилирование же глицинового субстрата (147) протекает с образованием рацемического продукта.
Получив такие неожиданные результаты, мы решили проверить эффективность катализаторов на основе цинхонидина (бензилцинхонидиния бромид и катализатор Corey, см. лит. обзор, стр 30) в реакции алкилирования субстратов 146 и 147. Как выяснилось, бензилцинхонйдиний бромид проявил высокую активность в плане химического выхода (90%) в реакции алкилирования основанрїй Шиффа и аланина и глицина. Однако, как и в случае катализа комплексом 65 в процесса алкилирования глицинового субстрата (147) образуется рацемический продукт, а при алкилировании аланинового производного (146) наблюдаемая энантиоселективность составляет 10%. Наряду с этим, при использовании катализатора Corey (38), который также содержит антраценильную группу реакции алкилирования не идут. Таким образом, предложенные новые субстраты оказались не удобными для энантиоселективного межфазного алкилирования, катализируемого как комплексами саленового типа, так и хиральными четвертичными аммониевыми солями.
