Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Особенности стереохимии реакции 1,3-диполярного циклоприсо единения нитронов с соединениями, содержащими кратную связь углерод-углерод. (Литературный обзор) 10
1.1. Хиральные нитроны 13
1.1.1. Ациклические хиральные нитроны 13
1.1.2. Циклические хиральные нитроны 21
1.2. Хиральные диполярофилы 26
1.3. Катализ 1,3-диполярного циклоприсоединения 31
1.4. Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение 39
1.5. Циклоприсоединение алкинов 51
Глава 2. Синтез нитроксильных радикалов ряда имидазолина - рН-чувствительных спиновых зондов 55
2.1. Синтез новых производных 4Н-имидазол-3-оксида - предшественников рН-чувствительных нитроксильных радикалов 55
2.2. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 4Н-имидазол-3-оксидов с различными диполярофилами 64
2.3. Использование последовательности циклоприсоединение - раскрытие цикла — окисление аминогруппы в синтезе рН-чувствительного нитроксильного радикала 75
Глава 3. Получение нитроксильных радикалов пирролидинового ряда 80
3.1. Синтез оптически активного (38,48)-3,4-дитретбутокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол-1-оксида 80
3.2. Взаимодействие нитронов ряда (38,48)-3,4-дитретбутокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол-1-оксида с бутен-З-олом-1 в условиях СВЧ-излучения 81
3.3. Синтез нитроксильных радикалов ряда пирролидина с использованием реакции внутримолекулярного 1,3-диполярного циклоприсоединения 87
3.3.1. Синтез 2\2'-диметил-сішро[іщклопентан-1,5,-ітирролидин]-2-карбальдегид-1 '-оксила 87
3.3.2. Синтез (18,2^3'8,4,8,5'8,2"К)-дисішро[(2-гидроксиметил)циклопентан- 1,2'-(3', 4'- дитретбутокси)пирролидин-5 *, 1 "-(2"-гидроксиметил)циклопентан]- Г- оксила 93
Заключение 107
Экспериментальная часть 108
Выводы 136
Благодарности 138
Литература 139
- Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение
- Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 4Н-имидазол-3-оксидов с различными диполярофилами
- Использование последовательности циклоприсоединение - раскрытие цикла — окисление аминогруппы в синтезе рН-чувствительного нитроксильного радикала
- Взаимодействие нитронов ряда (38,48)-3,4-дитретбутокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол-1-оксида с бутен-З-олом-1 в условиях СВЧ-излучения
Введение к работе
К нитроксильным радикалам относятся химические соединения, содержащие N-o группу, состоящую из атомов азота и кислорода с неспаренным электроном.
Небольшие молекулы нитроксильных радикалов (HP) с легко варьируемой структурой и простым ЭПР-спектром, чувствительным к различным параметрам окружения, представляют собой уникальный набор молекулярных зондов (инструментов) для исследования сложных молекулярных систем. Важнейшей областью применения таких зондов является биофизика, где нитроксильные радикалы используются для изучения с помощью спектроскопии ЭПР строения и механизмов взаимодействия сложных биомолекул и исследования процессов жизнедеятельности клеток. Наличие неспаренного электрона позволяет использовать HP и в ЯМР-томографии в качестве т.н. контрастирующих агентов, ускоряющих спиновую релаксацию, что позволяет усилить сигнал и увеличить разрешение. Другое направление применения HP в биологии связано с их свободно-радикальной природой и, следовательно, способностью к одноэлектронному окислению и восстановлению. Из-за этой особенности HP чрезвычайно легко взаимодействуют с активными радикалами, образующимися в результате протекания различных окислительных процессов в живых системах. Благодаря этому HP блокируют развитие цепных радикальных процессов с участием активных форм кислорода (АФК), с которыми связывают развитие различных патологий. Реагируя с активными радикалами, HP могут образовывать устойчивые аддукты, либо претерпевать одноэлектронное восстановление или окисление с образованием производных гидроксиламина или оксоаммониевого катиона, соответственно. Последний быстро превращается в гидроксиламин, реагируя с органическими соединениями. Гидроксиламины, в свою очередь, способны реагировать с АФК, при этом регенерируются HP. Совокупность этих процессов обусловливает высокую антиоксидантную активность HP. Показано, что HP, подобно природному ферменту супероксиддисмутазе, катализируют диспропорционирование супероксидного радикала, являющегося основным источником всех АФК в организме.
Ещё один механизм антиоксидантного действия HP связан с их способностью тушить триплетные состояния за счёт спинового обмена. Под действием света некоторые соединения, являющиеся естественными компонентами живых тканей, способны переходить в возбуждённые триплетные состояния, отличающиеся повышенной реакционной способностью. Такие фотовозбуждённые молекулы способны вызьшать необратимые химические повреждения и способствовать повышению концентрации АФК. Показано, что HP облегчают переход фотовозбуждённых молекул в основное состояние. На этом основано использование HP в качестве компонентов светозащитных составов [1,2].
Недостатком нитроксильных спиновых зондов является их быстрое восстановление в тканях живых организмов [3]. Восстановителями являются как низкомолекулярные клеточные антиоксиданты (прежде всего, аскорбат), так и ферментативные системы. Первичными продуктами восстановления HP в биологических образцах являются гидроксиламины. Последние являются диамагнитными соединениями и не могут быть зарегистрированы с помощью ЭПР или использоваться в качестве контрастирующих агентов. Вследствие реакции гидроксиламинов с постоянно образующимися АФК, в живых тканях наблюдается некое равновесие между HP и продуктами их восстановления - гидроксиламинами. Однако, для подавляющего большинства HP это равновесие сдвинуто в сторону образования соответствующих гидроксиламинов, что затрудняет использование HP в медико-биологических исследованиях с использованием магнитного резонанса.
Возможность восстановления HP оказывает негативное влияние и на перспективы фармакологического применения HP. В ходе экспериментов на клеточных культурах, где восстановление HP проходит не так быстро, показано, что физиологическая активность HP и гидроксиламинов может существенно различаться [4]. Например, HP являются активными радиопротекторами, а гидроксиламины - нет. Переход к измерениям in vivo нередко нивелирует различия в активности HP и гидроксиламинов, при этом полезные свойства теряются.
Попытки найти решение проблемы устойчивости HP в биологических объектах неоднократно предпринимались различными группами исследователей. Для этого предложено использовать биодеградирующие полимеры [5], заключение HP во внутренние полости липосом [6,7] или микрокапсул [8], комплексы или ковалентные соединения с циклодекстринами [9], кукурбит[п]урилами [10] и др. Упомянутые методы лишь несколько увеличивают время жизни HP в биологических объектах, при этом ограничивают контакт спинового зонда с исследуемой средой и могут менять динамику спинового зонда, что затрудняет интерпретацию спектров.
Эффективное решение указанной проблемы лежит через изменение структуры HP. Установлено, что увеличение объема заместителей вблизи нитроксильного центра заметно затрудняет его восстановление аскорбатом и другими биогенными восстановителями [11].
Поиск эффективных методов синтеза HP с объемными заместителями вблизи радикального центра, обеспечивающими повышенную устойчивость к восстановлению, является важной и актуальной задачей.
Одной из самых мощных методологий, используемых в органическом синтезе, является методология, основанная на реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов, в частности, к этиленовой связи [12-17]. Последовательность 1,3-диполярное циклоприсоединение - раскрытие изоксазолидинового цикла предоставляет уникальные возможности для стереоселективного введения заместителей к а-атому углерода нитронной группы, при этом возможно многократное повторение этой последовательности, что может быть использовано для получения пространственно-затруднённых аминов (гидроксиламинов).
В литературе имеется всего две работы, где авторы использовали последовательность реакций 1,3-диполярное циклоприсоединение - раскрытие изоксазолидинового цикла для построения нитроксильного центра [18, 19]. Однако авторы не ставили перед собой задачу получения устойчивого к восстановлению HP.
Целью диссертационной работы было исследование возможности использования реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения для получения HP с повышенной устойчивостью к восстановлению биогенными восстановителями, в том числе HP с рН-зависимым спектром ЭПР.
В качестве исходных соединений были выбраны циклические нитроны -производные 4#-имидазол-3-оксида, как наиболее перспективные для получения рН-чувствительных HP, и оптически активный нитрон пирролинового ряда для синтеза пространственно затрудненных нитроксидов, устойчивых к восстановлению аскорбатом.
В результате проведенных исследований был получен ряд новых производных 4//-имидазол-3-оксида с различными по характеру заместителями в положениях 2 и 5. Был предложен новый способ проведения стадии нитрозирования 5-метил-4Я-имидазол-3-оксидов, позволяющий проводить реакцию при комнатной температуре с приемлемым выходом соответствующих оксимов. Было показано, что 5-циано-4//-имидазол-3-оксиды способны вступать в реакцию замещения нитрильной группы не только с такими нуклеофилами как диметиламин и пирролидин, но и с веществами с гораздо меньшей нуклеофильностью, такими как анилин, л-нитроанилин и 4-(диметиламино)анилин.
В результате проведённых исследований предложена новая оригинальная последовательность превращений, позволяющая конструировать HP с объёмными спироциклическими фрагментами у сс-атомов углерода нитроксильной группы. Для этого к а-атому углерода нитронной группы посредством конденсации или через присоединение реактива Гринъяра вводится заместитель, содержащий диполярофильный фрагмент (С=С - связь) на спейсере определённой длины. Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение в таком алкенилнитроне приводит к образованию трициклического производного. Последующее селективное раскрытие изоксазолидинового цикла приводит к образованию у атома азота спиро-циклического фрагмента. Последующее окисление полученных аминов позволяет с хорошими выходами получать HP, которые обладают повышенной устойчивостью к восстановлению.
Следует отметить, что для восстановительного раскрытия изоксазолидинового цикла впервые использована система Ti(0-/Pr)4/EtMgBr, которая в мягких условиях с высокими выходами позволяет селективно раскрывать изоксазолидиновый цикл с образованием 1,3-аминоспиртов.
Показано, что при использовании оптически активных нитронов с трет-бутокси группами вблизи реакционного центра, реакция присоединения реактива Гриньяра и реакция внутримолекулярного 1,3-диполярного циклоприсоединения проходят стереоспецифично.
В литературном обзоре рассмотрены некоторые аспекты стереоселективности в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения различных алкенов и алкинов к нитронам.
Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение
Помимо региоизомерии, в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения важное значение имеет проблема стереоизомерии. При взаимодействии нитрона и алкена можно ожидать образование четырех стереоизомеров (схема 2).
Для обозначения различных вариантов атаки удобно использовать экзи/эндо-и с7/н/а//шм-номенклатуры. Взаимодействие диполя и диполярофила, проходящее через переходное состояние, в котором обе молекулы находятся на максимальном удалении друг от друга в пространстве, называется экзо-. Если атака алкена происходит с тыльной стороны по отношению к заместителю R в диполе, то получающийся циклоаддукт получает в названии приставку син- (Схема 3).
Как правило, региоселективность контролируется граничными орбиталями диполя и диполярофила. В зависимости от природы реагирующих веществ, реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения были классифицированы по трем типам в зависимости от того, является ли преобладающим взаимодействие между ВЗМО диполя и НСМО диполярофила, либо наоборот, НСМО диполя и ВЗМО диполярофила, либо оба эти взаимодействия одинаково существенны [24]. Энергия ВЗМО повышается донорными заместителями как в молекуле диполя, так и диполярофила, энергия НСМО понижается акцепторными заместителями в обоих случаях [25,26]. Модель, использующая представления о граничных молекулярных орбиталях, часто объясняет экспериментальные данные по региоселективности в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения.
Почти все монозамещенные алкены, которые в качестве заместителей содержат донорные или малоакцепторные группировки, при взаимодействии с нитронами дают в качестве основного продукта 5-замещенные изоксазолидины, то есть реакция протекает с высокой региоселективностью [27-30].
Увеличение акцепторности заместителя в монозамещенном алкене приводит к снижению региоселективности процесса [27], хотя следует отметить, что основными продуктами реакции и в этом случае являются 5-замещенные изоксазолидины. 4-Замещенные изоксазолидины являются минорными продуктами [31-33]. К диполярофилам с акцепторными заместителями можно отнести следующие монозамещенные алкены: акрилонитрил, эфиры акриловой кислоты, метилвинилкетон. Сильноакцепторные заместители в диполярофиле могут привести к полному изменению ориентации в реакции циклоприсоединения. Так, нитроэтилен и фенилвинилсульфон с любыми нитронами дают только 4-замещенные изоксазолидины [34]. Такое направление реакции может быть объяснено с точки зрения взаимодействия граничных орбиталей и является выразительной демонстрацией существенности взаимодействия такого рода.
При взаимодействии 1,1-дизамещенных алкенов с нитронами преимущественно образуются 5,5-дизамещенные изоксазолидины. Сохраняется тенденция, которую можно наблюдать для монозамещенных алкенов: донорные и малоакцепторные заместители в 1,1-дизамещенных алкенах определяют высокую региоселективность образования 5,5-дизамещенных изоксазолидинов [35,36]. При увеличении акцепторности заместителей в алкене региоселективность может снижаться. Описаны только отдельные случаи образования 4,4-дизамещенных изоксазолидинов [37].
Присутствие кислот Льюиса в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения изменяет коэффициенты и энергии граничных орбиталей реагентов, что неизбежно приводит к изменению скорости и селективности процесса. Присутствие комплексов кислот Льюиса с хиральными лигандами в качестве катализаторов позволяет контролировать регио-, диастерео- и энантиоселективность реакции. Не стоит забывать и о стерическом факторе, который может оказывать существенное влияние на стереоселективность реакции [38].
Поскольку циклоприсоединение может приводить к сложным смесям продуктов, в последние годы пристальное внимание уделяется поиску путей повышения стереоселективности процесса. Асимметрическое 1,3-диполярное циклоприсоединение стало одним из самых широко используемых инструментов для синтеза энантиомерно-чистых пятичленных гетероциклов - всего за одну стадию можно ввести до четырех хиральных атомов в определенной конфигурации. А широчайший круг возможных заместителей в диполе и диполярофиле делает эту реакцию незаменимой в получении синтонов на пути к сложным молекулам. Желаемая энантиоселективность может достигаться использованием изначально хирального 1,3-диполя, либо хирального диполярофила, либо оптически активного катализатора, что открывает практически безграничные возможности для химиков-синтетиков. В литературе имеются обзоры, посвященные различным аспектам использования реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения [21,39-44].
В настоящем обзоре рассмотрены особенности стереохимии реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов к соединениям, содержащим кратную углерод-углеродную связь.
Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 4Н-имидазол-3-оксидов с различными диполярофилами
Как правило, наилучший выход соответствующих оксимов достигается при использовании в качестве основания раствора изопропилата натрия в изопропиловом спирте. Для получения оксима 296 в качестве основания был использован раствор метилата натрия в метаноле, поскольку исходный нитрон имеет ограниченную растворимость в изопропаноле. Наилучший выход оксима 293 наблюдается при использовании триэтиламина в качестве основания.
Поскольку получить чистые образцы нитронов 281 и 282 (R=Me, Et) не удалось, а при окислении имидазолина 267 в соответствующий нитрон получается широкий набор не поддающихся идентификации соединений, для получения соответствующих оксимов 289-291 был использован другой метод. В литературе имеются сведения о получении 4,4-диметил-4Я-имидазол-5-карбальдоксим-3 оксида 289 при обработке 1-гидрокси-5,5-диметил-2,5-дигидроимидазол-3-оксида 280 амилнитритом в жидком аммиаке в присутствии амида натрия (схема 84) [142]. Нам не удалось воспроизвести эту методику, очевидно, содержащую ошибку, но в тех же условиях соединение 267 с высоким выходом превращается в оксим 289. Дальнейшие исследования показали, что для осуществления данного превращения нет необходимости использовать такое сильное основание, как амид натрия. Реакция проходит в присутствии этилата натрия или триэтиламина. В последнем случае реакцию можно проводить при комнатной температуре, а в качестве нитрозирующего агента удобнее использовать изопропилнитрит. Обработка соединений 267-269 3-4 кратным избытком изопропилнитрита в присутствии каталитического количества триэтиламина приводит к соответствующим оксимам 289-291.
Считается, что окисление гидроксиламинов в нитроны молсет проходить через стадии образования нитроксильных радикалов [14, 143, см. далее Гл. 3]. Изопропилнитрит выступает в качестве мягкого окислителя и нитрозирующего агента (схема 84).
В начале реакции, по-видимому, происходит образование нитроксильного радикала 279 с Р-атомом водорода, который претерпевает характерное для этого класса соединений диспропорционирование, что приводит к накоплению в реакционной массе 4#-имидазол-3-оксида (схема 84). Окисление соединений 267-269 в соответствующие 4//-имидазол-3 -оксиды сопровождается активным выделением оксида азота NO и разогревом реакционной массы. При этом часть реагента (изопропилнитрита) уносится выделяющимся газом. Для уменьшения потерь реагента в начале реакции изопропилнитрит прибавляли небольшими порциями, а после прекращения выделения N0 добавляли ещё эквивалент изопропилнитрита.
В ИК-спектрах оксимов 289-296 наблюдаются широкие интенсивные полосы колебания водородно-связанной оксимной группы при 3700-3000 см"1. Появление длинноволновых максимумов поглощения в УФ-спектрах в области 360-400 нм свидетельствует об увеличении сопряженной системы. В спектре ЯМР !Н вместо сигналов протонов метильной группы наблюдаются сигналы альдоксимного протона группы CH=N-OH в области 8 м.д. Обработка полученных оксимов 289-296 шра-толуолсульфохлоридом в присутствии триэтиламина гладко приводит к образованию соответствующих нитрилов 297-304 (схема 85). Следует отметить, что наличие гидроксильной группы в оксиме 293 не осложняет процесса, и во всех случаях соответствующие нитрилы получаются с высокими выходами. Характерной спектральной особенностью соединений 297 304, в сравнении с другими производными 4#-имидазол-3-оксида, например оксимами, является значительный сдвиг сигнала иминного атома углерода (С-5) в спектрах ЯМР 13С в сильное поле (см. Приложение 2). Ранее уже отмечалось подобное влияние акцепторных заместителей в ряду производных 4#-имидазол-3-оксида [144]. Известно, что взаимодействие 4-циано-2,5-дигидроимидазолов с нуклеофильными реагентами, в зависимости, от условий может протекать по-разному, приводя либо к продуктам нуклеофильного присоединения по атому углерода нитрильной группы, либо к ее замещению [145]. Эффективное сопряжение нитрильной группы с акцепторной системой кратных связей в 4//-имидазол-3-оксидах обуславливает высокую реакционную способность этих производных к атаке нуклеофильным агентом положения 5 в гетероцикле [146]. Можно было ожидать, что такое взаимодействие с аминами будет проходить с замещением нитрильной группы. Как правило, реакция проходит без осложнений и завершается за несколько часов. Даже такие слабые нуклеофилы, как анилин, способны вступать в реакцию замещения с образованием соответствующих продуктов. Обработка растворов нитрилов 297-304 в хлороформе различными аминами приводит исключительно к продуктам замещения 305-316 (схема 86).
Использование последовательности циклоприсоединение - раскрытие цикла — окисление аминогруппы в синтезе рН-чувствительного нитроксильного радикала
Обработка циклоаддукта 357 раствором м-хлорнадбензойной кислоты в хлористом метилене гладко приводит к образованию альдонитрона 358 в качестве единственного продукта. В спектре ЯМР !Н соединения 358 появляется сигнал в слабом поле с химическим сдвигом 6.88 м.д. и интенсивностью Ш, что соответствует сигналу атома водорода альдонитронной группы. К тому лее в спектре ЯМР 13С появляется сигнал атома углерода при 135.68 м.д., что также соответствует альдонитрону. Интересно отметить, что протоны в положениях 3 и 4 гетероцикла 358 имеют близкую к Нитрон 358 нулевой КССВ друг с другом, с атомами водорода нитронной группы и протоном в положении 5 гетероцикла, поскольку геометрия гетероцикла и расположение соответствующих С-Н связей близки к планарному. Для отнесения сигналов атомов углерода и водорода были записаны двумерные спектры 1Н-1Ъ1 и 13С-!Н корреляций. Анализ полученных данных позволил сделать следующие отнесения: мультиплет в области 4.16-4.21 м.д. в спектре соответствует сигналу атома водорода группы СН-ОН (С - 68.06 м.д. в спектре ЯМР С); триплет при 3.99 м.д. с КССВ 7.2 Гц - атом водорода в положении 5 гетероцикла с расщеплением на соседней СНг-группе заместителя (С - 77.44 м.д. в спектре ЯМР С); мультиплет в области 3.80-3.84 - сигнал от протонов концевой СН2ОН (С9 - 61.52 в спектре ЯМР 13С). Интересно отметить, что атомы водорода в положении 8 проявляются в виде двух мультиплетов с интенсивностями Ш каждый в области 1.60-1.79 м.д., а водороды в положении 6 - в виде одного мультиплета с интенсивностью 2Н в области 1.99-2.03 м.д. В спектре 13С ЯМР: С6 - 39.71 м.д., С8 - 38.26 м.д.
Присоединение второй молекулы бутен-З-ола-1 к нитрону 358 в условиях микроволнового синтеза проходит более селективно, чем взаимодействие бутен-З-ола-1 и нитрона 356. Контроль с помощью ТСХ показал присутствие в реакционной массе только следовых количеств одного побочного продукта, по-видимому, диастереомера 359а (ср. [162] (схема 107).
Схема 107 Повышение стереоселективности связано, по-видимому, с увеличением стерических затруднений при взаимодействии бутенола с нитроном 358. В спектре ЯМР Н полученного циклоаддукта 359 не наблюдаются сигналы в относительно слабом поле, что свидетельствует об отсутствии атомов водорода при зр2-гибридных атомах углерода. Сравнение спектров циклоаддукта 359 со спектральными характеристиками циклоаддукта 357, а также данные микроанализа позволили с уверенностью утверждать, что образовавшееся соединение имеет структуру 359 (см. Приложение 1, 2). По аналогии с циклоадцуктом 357 сигналы метиленовои группы в положении 3 имеют хим.сдвиги 2.11 и 2.29 м.д., в то время как сигналы метиловых протонов сдвинуты в слабое поле. На основании данных спектра ЯМР Н-СОБУ, мультиплет в области 3.46-3.56 м.д. соответствует сигналу протона в положении За, поскольку имеется расщепление на протонах метиленового фрагмента в положении 3 и на протоне в положении 4. Кроме того, аналогичный атом в ранее описанном изоксазолидине 357 имеет хим. сдвиг 3.49 м.д. Метиновые протоны в положениях 2 и 2 наблюдаются в виде двух мультиплетов сложной формы в области 4.16-4.28 и 4.31-4.42 м.д. с интегральными интенсивностями Ш каждый. Спектр Н- корреляции показал наличие взаимодействия между сигналами СНг-группьт в положении 3 и мультиплетом в более слабом поле. Мультиплет в области 4.16-4.28 м.д. имеет взаимодействие только с сильнопольными компонентами спектра в области 1.5-2.0 м.д., что позволило сделать следующие отнесения: 4.16-4.28 -сигнал атома водорода в положении 2 , 4.31-4.42 м.д. - метиновый протон в положении 2. В описанном ранее изоксазолидине 357 аналогичный атом водорода имел хим.сдвиг 4.41 м.д. Сигналы атомов водорода в положениях 4, 5, 2" и 4 имеют хим.сдвиги в области 3.4-3.7 м.д. в виде двух мультигшетов общей интегральной интенсивностью 6Н, что не позволило сделать точное отнесение всех сигналов с указанием всех КССВ. Спектр ЯМР С циклоаддукта 359 содержит сигналы атомов углерода пирролидиново-изоксазолидиновой системы с хим. сдвигами, аналогичными описанному циклоаддукту 357 и 4 сигнала бутандиольного заместителя (см. Приложение 2).
Обработка раствора изоксазолидина 359 м-хлорнадбензойной кислотой, как и в случае с изоксазолидином 357, гладко приводит к нитрону 360 в качестве единственного продукта. Этот факт подтверждает правильность установленного строения 359, поскольку если бы циклоаддукт 359 иное пространственное расположение атомов, следовало бы ожидать образования двух изомерных нитронов (схема 108):
Об образовании соединения 360 свидетельствует появление сигнала атома углерода при 146.3 м.д. в спектре ЯМР С, что соответствует атому углерода кето-нитронной группы. Сигналы метиловых протонов в положениях 7 и 11 (см. Рис. 8) имеют сложное расщепление в спектре ЯМР !Н в области 4.11-4.18 и 4.19-4.25 м.д. Имеются также два мультиплета, форма которых и хим. сдвиги (2.55 и 2.73 м.д.) соответствуют сигналам протонов в положении 10.
Взаимодействие нитронов ряда (38,48)-3,4-дитретбутокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол-1-оксида с бутен-З-олом-1 в условиях СВЧ-излучения
ИК спектры записаны на спектрометре Bruker Vector 22 FT-IR в КВг при концентрации 1:150 или в тонком слое. УФ спектры записаны на приборе HP Agilent 8453 в EtOH (10"4 М растворы в этиловом спирте). Спектры ЯМР записаны сотрудниками Лаборатории физических методов исследования НИОХ СО РАН. Спектры ЯМР Н записаны на спектрометрах Bruker АС 200 (200.132 МГц), AV 300 (300.132 МГц), AV 400 (400.134 МГц), AV-600 (600.305 МГц) в 5-Ю % растворах в CDCb при 300К. В качестве внутреннего стандарта использовали сигнал растворителя. Спектры ЯМР 13С записаны на спектрометрах Bruker AM 400 (100.614 МГц), АС 200 (50.323 МГц), AV 300 (75.467 МГц), AV-600 (150.945 МГц) при температуре ЗООК. В качестве внутреннего стандарта использовали сигнал растворителя. Спектры ЭПР записаны на спектрометре Bruker ER-200D-SRC. Температуры плавления определены на микронагревательном столике Кофлера. Элементный анализ синтезированных соединений бьш выполнен в Лаборатории микроанализа НИОХ. Рентгеноструктурный анализ проведен в Лаборатории физических методов исследования НИОХ СО РАН.
Эксперименты с использованием СВЧ-излучения проводились с использованием систем микроволнового синтеза СЕМ Discover LabMate и СЕМ Discover S-class.
Контроль за ходом реакции осуществлялся с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках Sorbfil UV-254 (элюент - хлороформ, диэтиловый эфир, гексан, этилацетат, четыреххлористый углерод, метанол). Для очистки полученных веществ использовали методы перекристаллизации и колоночной хроматографии (силикагель для колоночной хроматографии Kieselgel 60, "Merck").
Исходные соединения были приобретены у Sigma-Aldrich, Acros Organics, Alfa Aesar, предприятий химпрома России, либо синтезированы непосредственно в лаборатории с использованием опубликованных в открытой печати методик. 1-Гидрокси-4,5,5-триметил-2,5-дигидроимидазол (267). К охлажденному до +10С раствору 10 г (65 ммоль) З-гидроксиамино-З-метилбутанона-2 гидрохлорида (266а) в 10 мл метанола при перемешивании приливали 10 мл 38%-ного водного раствора формальдегида (130 ммоль) и 15 мл 25%-ного водного раствора аммиака. Наблюдался разогрев смеси до 50С. После охлаждения реакционной массы с помощью ледяной бани до 20С, смесь оставляли на 2.5 ч, а затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Влажный остаток растирали с 50 мл пропан-2-ола, осадок отфильтровывали, раствор упаривали при пониженном давлении. Процедуру повторяли 2-3 раза, после чего реакционную массу выдерживали в вакууме для удаления остатков воды и растворителя. Продукт растворяли в этилацетате и высушивали над MgSC»4. Раствор упаривали при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывали из гексана.
1-Гидрокси-2,4,5,5-тетраметил-2,5-дигидроимидазол (268). Аналогичным образом из 266а получили 268, используя в качестве реагента раствор эквимольного количества ацетальдегида, полученный продуванием газообразного ацетальдегида в 10 мл метанола. Через 3 ч после смешивания реагентов метанол упаривали при пониженном давлении. Соединение 268 экстрагировали хлороформом, экстракт высушивали MgS04. Хлороформ упаривали при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывали из гексана.
1-Гидрокси-4,5,5-триметил-2-этил-2,5-дигидроимидазол (269). К раствору 5.6 г (37 ммоль) З-гидроксиамино-З-метилбутанона-2 гидрохлорида (266а) в 10 мл метанола, прибавляли 8 мл 25% водного NH3, приливали 3 мл пропионового альдегида. С помощью ледяной бани охлаждали до 10С. Через 2 часа раствор упаривали при пониженном давлении. Экстрагировали бензолом (4 50 мл). Органическую фазу высушивали над MgSC«4, раствор упаривали при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывали из гексана.
1-Гидрокси-4,5,5-триметил-2-фенил-2,5-дигидроимидазол (270). К 6.0 г (39 ммоль) З-гидроксиамино-З-метилбутанона-2 гидрохлорида (266а) прибавляли 41 ммоль бензальдегида, 20 мл этилового спирта и, при перемешивании на магнитной мешалке при комнатной температуре, 10 мл 25% водного раствора NH3. Через 1 час помещали реакционную смесь охлаждали до 0С и выдерживали 1 час. Отфильтровывали выпавший осадок, промывали смесью ЕЮН:Н20 (1:1). Твердый остаток высушивали на воздухе. Перекристаллизовывали из гексана 1-Гидрокси-4,5,5-триметил-2-(4-нитрофенил)-2,5-дигидроимидазол (271).
К раствору 15.3 г (100 ммоль) З-гидроксиамино-З-метилбутанона-2 гидрохлорида (266а) в 30 мл метанола при комнатной температуре при перемешивании на магнитной мешалке прибавляли 2.5 мл 25% водного раствора NH3 и 12.2 г (100 ммоль) 2-гидроксибензальдегида. Образовавшуюся суспензию перемешивали 5 ч, после чего реакционную массу помещали в холодильник (0 С) на 10-12 ч. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, затем 50%-ным метанолом, высушивали на воздухе и перекристаллизовывали из этилацетата.
1-Гидрокси-4,5,5-триметил-2-(2-аллилоксифенил)-2,5-дигидроимидазол
(272). К раствору 5.0 г (33 ммоль) З-гидроксиамино-З-метилбутанона-2 гидрохлорида (266а) в 20 мл этанола при комнатной температуре прибавляли при перемешивании 9 мл 25% водного раствора NH3 и 5.2 г (32 ммоль) 2-аллилоксибензальдегида. Образовавшуюся суспензию перемешивали 3 ч, после чего реакционную массу помещали в холодильник (0 С) на 24 ч. Вьшавший осадок отфильтровывали, промывали 50%-ным водным этанолом. Высушивали на воздухе. Перекристаллизовывали из смеси гексан-этилацетат (1:1).
1-Гидрокси-4,5,5-триметил-2-(2-пропаргилоксифенил)-2,5-дигидроимидазол (273). К раствору 4.8 г (31 ммоль) З-гидроксиамино-3-метилбутанона-2 гидрохлорида (266а) в 17 мл этанола прибавляли при комнатной температуре при перемешивании 8.5 мл 25% водного раствора NH3 и 5.0 г (31 ммоль) 2-пропаргилоксибензальдегида. Образовавшуюся суспензию перемешивали 3 ч, после чего реакционную массу помещали в холодильник (О С) на 24 ч. Раствор упаривали при пониженном давлении. Далее использовали без дополнительной очистки (см. 286).
1-Гидрокси-4-фенил-5,5-триметил-2-этил-2,5-дигидроимидазол (274). К раствору 5.0 г (23 ммоль) гидрохлорида 1,2-гидроксиаминокетона 2666 в 20 мл этанола при комнатной температуре при перемешивании прибавляли 9 мл 25%-ного водного раствора NH3 и 1.3 г (23 ммоль) пропионового альдегида. Через 2 часа наблюдали выпадение мелкого кристаллического осадка. После выдерживания реакционной смеси при 0С в течение 12 часов, выпавшие бесцветные кристаллы отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром. Без дополнительной очистки использовали для получения 287.
![Соли 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Н,2Н,3Н,4Н-пирано[4,3-d]пиримидиния. Синтез и реакции с нуклеофилами](/i/i/4302/402003.png "Соли 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Н,2Н,3Н,4Н-пирано[4,3-d]пиримидиния. Синтез и реакции с нуклеофилами Коструб Владимир Владимирович")
