Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ. Химия нитроксилъных радикалов (IIP) интенсивно изучается в последние годы, что связано с большой практической значимостью этих соединений для решения различных научных задач с применением спектроскопии ЭПР. Чувствительность спектров ЭПР этих соединений к ближайшему окружению нитроксильной группы, ее подвижности и рН среды делает использование стабильных HP весьма информативным методом исследования структуры и динамики макромолекул в молекулярной биологии, биохимии, биофизике, химии полимеров. В связи с этим, разработка методов синтеза стабильных HP и изучение реакционной способности этих соединений представляется актуальной задачей.
Особое место в химии HP занимают производные имидазолина, что связано с уникальной стабильностью этого типа HP и широкими возможностями введения различных функциональных групп в состав молекулы. Наиболее перспективными синтонами функциональнозамещенных HP являются производные 3-имидазолин-З-оксида, в составе молекул которых наряду с нитроксильной группой находится нитронная группа. Можно было полагать, что использование этих соединений в реакциях 1,3-диполярного циклоприсое-дпнения позволит синтезировать различные функционально-замещенные производные стабильных HP.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Целью настоящей работы является изучение взаимодействия парамагнитного альдонитрона - 2,2,5,5-тетраметил-З-имидазолин-З-оксид-1-оксила в сравнении с некоторыми его диамагнитными аналогами с широким кругом диполярофилов, содержащих в составе молекулы кратные связи С=С, C=N или c=s, для установления круга аддендов и стереохимии реакции, а также синтеза новых гетероциклических HP, которые могли бы найти применение в молекулярной биологии и биофизике.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые изучено поведение стабильного HP в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения. Показано, что парамагнитный альдонитрон способен вступать в реакции циклоприсоединения в качестве 1,3-диполя с алкенами с образованием производных изоксазолидина, причем эта реакция, как правило, протекает с высокой регио- и стерео-селективностью, в случае же акрилонитрила снижается регио- и стерео-селективность реакции. Обнаружено заметное снижение селективности в случае парамагнитного альдонитрона по сравнению с диамагнитными аналогами, которое не может быть объяснено зарядовым влиянием нитроксильной группы. Показано, что при взаимодзйствии парамагнитного альдонитрона с гатерокумуленами - изоцианатамк - образуются цикдоаддукта - производные оксэдиазолидинона, которые легко превращаются в парамагнитные ами-дины при действии нуклеофильных агентов. В реакцию циклоприссединения удается вводить как ароматические, так и алифатические, в том числе и
функционально-замещенные изоцианаты и диизоцианаты, что позволяет синтезировать амидины с различной величиной рК и липофильностью, содержащие дополнительные функциональные группы в составе молекулы. Эти соединения предложено использовать в качестве спиновых зондов с рН-зависимым спектром ЭПР. Показано, что взаимодействие с диизоцианатами может протекать как по одной, так и по обеим изоцианатным группам. Реакционная способность изоцианатной группы продуктов моноциклоприсоеди-нения позволила использовать эти соединения для модификации биологических молекул. Таким образом, был синтезирован ряд спиновых рН-зондов и меток, в том числе и макромолекулярных, которые нашли применение при измерении кислотности среды в биологических микрообъектах в диапазоне от 4.5 до 7.2, что явилось основой для развития метода рН-чувствительных спиновых меток и зондов. При изучении взаимодействия парамагнитного альдонитрона с изотиоцианатами, содержащими в составе молекулы связи C=N и c=s, найдено, что присоединение проходит исключительно по связи c=s, с образованием парамагнитного тиоамида. При окислении тиоамида Образуется бирадикал - дисульфид, который способен вступать в реакцию тиол-дасульфидного обмена с рядом тиолов.
ПРАКТИЧЕСКОЕ. ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. Результатом изучения реакции цикло-присоеданения парамагнитного альдонитрона и свойств образующихся цйк-лоаддуктов явилось, в частности, создание широкого круга спиновых . меток и Зондов' с рН-зависимым спектром ЭПР, многие из которых нашли применение в молекулярной биологии и биохимии. Некоторые из этих соединений являются модифицированными биогенными молекулами (холестерин, глицин). Показано, что с помощью синтезированных рН-чувствительных HP может быть получена количественная информация (константы скоростей, энергии активации, величины изотопного эффекта) для реакций протонного обмена. Некоторые из этих соединений использованы для изучения механизмов переноса протонов через модельные фосфолипидные мембраны. Синтезированный бирадикал-дисульфид оказался полезным для изучения реакций тиол-дисульфидного обмена. Использование этой реакции в биофизике и молекулярной биологии явилось весьма перспективным методом определения концентрации высоко- и низкомолекулярных тиолов в биологических объектах, включая ткани и клетки живых организмов. Показано, что парамагнитный альдонитрон может быть использован в качестве спиновой метки нового типа, которую удается вводить в состав молекулы По кратным связям С=С по схеме циклоприсоединения. Следует отметить, что применение этой реакции'имеет очевидные достоинства,' связанные с фиксацией радикального фрагмента сразу, по двум центрам,, что позволяет исключить собственное движение радикала. Результаты работы отражены в обзоре Храмцова в.В., Вайнера Л.М. Усп. химии. - 1988. - Т. LVII. с. 1440-
1446 и В монографиях: Volodarsky L.B., Reznikov V.A., Ovcharenko V.I. Synthetic Chemistry of Stable Nitroxides. Boca Raton, GRC Press. 1994. 225 p. И Khramtsov V. V., Weiner L. M. In: Imidazoline nitroxides Applications. Volodarsky L.B. (Ed) Florida. ORC Press. - 1988. - V. 2. - P. 70-73-
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на IV Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (г. Новосибирск, 1987 г.), Международной конференции по нитроксильным радикалам (г. Новосибирск, 1989 г.), viu Европейском симпозиуме по органической химии (Испания, г. Барселона, 1993 г.).
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 8 статей, 6 тезисов докладов на конференциях, получено авторское свидетельство.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ, диссертация состоит из введения, обзора литературных данных, трех глав общих итогов работы, главы* описания экспериментальных методик, выводов и списка цитируемой литературы (168 наименований). Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц и I рисунок.
![Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов](/i/i/4428/49019.png "Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов Куликова Лариса Николаевна")
![Получение и свойства новых производных тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазина](/i/i/4333/300923.png "Получение и свойства новых производных тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазина Медведский Николай Леонидович")