Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературных данных 7
1. Кольчато-цепная таутомерия шестичленных 1,3-N,N- и 1,3-14,0- гетероциклов 7
1.1. Общие представления о кольчато-цепной таутомерии 7
1.2. Шестичленные 1,3-N,N- и 1,3-Ы,0-гетероциклы - продукты реакции 1,3-диаминов и 3-аминоспиртов с монокарбонильными соединениями 9
1.2.1. Гексагидропиримидины 9
1.2.2. Конденсированные аналоги гексагидропиримидинов 13
1.2.3 Тетрагидро-1,3-оксазины 16
1.2.4. Конденсированные аналоги тетрагидро-1,3-оксазинов 18
1.2.5. Многокомпонентные таутомерные равновесия продуктов реакций аминодиолов и диаминодиолов с монокарбонильными соединениями 23
1.3. Шестичленные 1,3-N,N- и 1,3-Ы,0-гетероциклы - продукты реакции 1,3-диаминов и 3-аминоспиртов с 1,3-дикарбонильными соединениями 24
1.3.1. Общие сведения о взаимодействии аминов с 1,3-дикарбонильными соединениями 24
1.3.2. Данные о таутомерных равновесиях у продуктов реакций 1,3-диаминов и 3-аминоспиртов с 1,3-дикарбонильными соединениями 28
1.4. Продукты реакций 1,3-диаминов и 3-аминоспиртов с соединениями, содержащими латентную карбонильную группу 29
1.4.1. Реакции с альдозами 29
1.4.2. Реакции с другими соединениями, содержащими латентную карбонильную группу 31
1.5. Данные о продуктах реакций ароматических opwo-аминоамидов с моно- и 1,3-дикарбонильными соединениями 33
1.5.1. Продукты реакций антраниламида 33
1.5.2. Продукты реакций 2-аминобензолсульфонамида 35
ГЛАВА 2. Взаимодействие некоторых несимметричных алифатических диаминов и ароматических 0/>/я0-аминоамидов с моно- и 1,3-дикарбонильными соединениями (обсуждение результатов) 38
2.1. Реакция бутан-1,3-диамина и 2-метилпентан-2,4-диамина с монокарбонильными соединениями 38
2.1.1. Реакция бутан- 1,3-диамина с ароматическими альдегидами 39
2.1.2. Реакция 2-метилпентан-2,4-диамина с ароматическими альдегидами 46
2.2. Продукты реакции ароматических ор/ио-аминоамидов с ароматическими альдегидами 48
2.3. Взаимодействие ароматических opwo-аминоамидов с 1,3-дикарбонильными соединениями 55
2.3.1. Продукты реакции антраниламида с 1,3-дикарбонильными соединениями 55
2.3.2. Продукты реакции 2-аминобензолсульфонамида с 1,3-дикарбонильными соединениями. Кольчато-цепная таутомерия в растворах 2-(3-оксоалк-1 -ениламино)бензолсульфонамидов 60
2.3.2.1. Реакция с 1,3-кетоальдегидами 61
2.3.2.2. Реакция с 1,3-дикетонами 70
2.3.2.3. Реакция 2-аминобензолсульфонамида с 1,3-кето-эфирами 72
2.4. Взаимодействие бутан-1,3-диамина и 2-метилпентан-2,4-диамина с 1,3-дикарбонильными соединениями 74
2.4.1. Реакция с 1,3-кетоальдегидами и кольчато-цепная таутомерия в растворах 2-ацилалкилзамещенных гексагидро-пиримидинов 75
2.4.2. Реакция бутан-1,3-диамина и 2-метилпентан-2,4-диамина с 1,3-дикетонами, 1,3-кетоэфирамии 1,3-кетоамидами 96
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 100
3.1. Условия спектральных измерений и анализов 100
3.2. Синтез и очистка исходных соединений 101
3.3 Синтез 2-арил-4-метилгексагидропиримидинов 4а-з 105
3.4 Синтез 2-арил-4,4,6-триметилгексагидропиримидинов 5а-з 108
3.5. Взаимодействие антранил амида с ароматическими альдегидами 110
3.6. Синтез 3-арил-4#-2,3-дигидробензо-1,2,4-тиадиазин-1,1-диоксидовП 113
3.7. Синтез замещенныхТчГ-(3-оксопроп-1-енил)антраниламидов 18 и 19 и М-(3-оксопроп-1-енил)бензолсульфонамидов 29а,б,г-е,
ЗОа-е, 34-37 113
3.8. Синтез эфиров 2-(4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2-ил)уксус-ных кислот 20-22 и 2-(2Н,4Н-1,1-диоксобензо-1,2,4-тиадиазин-3-ил)-уксусных кислот 31-33 123
3.9. Реакция бутан-1,3-диамина и 2-метилпентан-2,4-диамина с 1,3-кетоальдегидами 126
3.10. Синтез 1-(3-оксопроп-1-ениламино)-3-аминопропанов 48-54 136
Выводы 139
Список используемой литературы 141
- Конденсированные аналоги гексагидропиримидинов
- Данные о продуктах реакций ароматических opwo-аминоамидов с моно- и 1,3-дикарбонильными соединениями
- Продукты реакции ароматических ор/ио-аминоамидов с ароматическими альдегидами
- Взаимодействие антранил амида с ароматическими альдегидами
Введение к работе
Актуальность темы. Взаимодействие карбонильных соединений с алифатическими 1,3-диамипами может служить, в зависимости от структуры реагентов, способом синтеза как мопо- и бмс-иминов, так и гексагидропиримидинов. Эти реакции активно изучаются в последнее время в связи со способностью гексагидропиримидинов существовать в виде кольчато-цепных таутомерньгх смесей, в которых линейной формой является люно-имин. К настоящему времени, однако, не было зафиксировано ни одного примера таутомерньгх равновесий в гексагидропиримидинах с участием, наряду с циклической, двух линейных форм за счет реакции по разным атомам азота. Обнаружение систем, обладающих таким свойством, несомненно актуально в связи с изучением фундаментальной проблемы органической химии - явления кольчато-цепной таутомерии.
Ранее были выделены как линейные, так и циклические продукты, полученные из антраниламида и карбонильных соединений. Однако вопрос о возможности кольчато-цепного и линейно-кольчато-линейного равновесия между ними также оставался до конца не выясненным. Выявление наличия таких равновесий для производных 2-аминобензол-сульфонамида и антраниламида представляло особый интерес и актуальность и с другой точки зрения, т.к. циклические продукты реакции 2-аминобензолсульфонамида с монокарбонильными соединениями - 2#-3,4-дигидробензотиазин-1,1-диоксиды -обладают достаточно высокой биологической активностью. Они проявляют диуретические свойства и являются потенциальными аллостерическими модуляторами AMPA-Kainate-рецепторов.
Цель настоящего исследования состояла в синтезе производных гексагидропири-мндина, способных образовывать линейно-кольчато-линейные таутомерные системы с участием региоизомерньгх линейных таутомеров, а также в изучении возможности кольчато-цепных и линейно-кольчато-линейных таутомерньгх равновесий для продуктов реакций 2-аминобензолсульфонамида и антраниламида с карбонильными соединениями.
Задачи диссертационной работы состояли в:
- исследовании реакций несимметричных алифатических 1,3-диаминов - бутан-1,3-
диамина и 2-метиллентан-2,4-диамина - с моно- и 1,3-дикарбонильными соединениями;
- исследовании реакций ароматических cpmo-аминоамидов - 2-аминобензол
сульфонамида и антраниламида - с моно- и 1,3-дикарбонильными соединениями;
- определении строения полученных соединений и установлении влияния среды и
внешних условий, а также особенностей структуры продуктов реакций на положение
таутомерньгх равновесий.
Научная новизна работы:
впервые описано явление линейно-кольчато-линейной и линейно-линейной таутомерии с участием двух региоизомерньгх линейных форм на примере продуктов реакции несимметричных алифатических 1,3-диаминов с карбонильными соединениями;
впервые обнаружена кольчато-цепная таутомерия для продуктов реакции ароматических o/wo-аминоамидов с карбонильными соединениями - в случае взаимодействия 2-аминобензолсульфонамида с 1,3-кетоальдегидами и 1,3-дикетонами, причем равновесие устанавливается необычно медленно;
- систематически изучены реакции антраниламида с моно- и 1,3-дикарбонильными
соединениями и показано, что в отличие от своего сульфоаналога, эти производные не
образуют таутомерньгх смесей в растворах. В зависимости от природы карбонильной
компоненты они существуют в виде соответствующих иминов, енаминов или
тетрагидрохиназолинонов. Показано, что при подкислении или нагревании растворов 2-
(бензилиденимино)антраниламиды необратимо циклизуются в соответствующие тетра-
гидрохиназолин-4-оны.
Практическая значимость. Определено преимущественное направление взаимодействия несимметричных алифатических 1,3-диаминов, антраниламида и орто-аминобензолсульфонамида с моно- и 1,3-дикарбонильными соединениями. Установ-
ленные закономерности конфигурационных,, кольчато-цепных и линейно-кольчато-линейных таутомерных равновесий имеют значение для развития представлений о кольчато-цепной таутомерии в ряду функционально замещенных иминов.
Обнаруженная способность потенциально биологически активных производных 2-аминобензолсульфонамнда к кольчато-цепной таутомерии имеет важное значение при изучении возможности их применения в качестве лекарственных средств.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Молодежной конференции по оргЕЛической химии (Санкт-Петербург, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию проф. А.Н. Коста (Москва, 2005) и Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейлынтейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и тезисы 4 докладов.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 153 стр. машинописного текста. Она состоит из литературного обзора, обсуждения собственных результатов исследования, экспериментальной части, 5 выводов, списка литературы из 125 источников, содержит 43 таблицы и 41 рисунок. Литературный обзор посвящен обсуждению известных примеров кольчато-цепной и кольчато-линейно-кольчатой таутомерии и реакции простейших диаминов и арилдиаминов с карбонильными соединениями. Во второй части рассматриваются результаты исследований взаимодействий 1,3-диаминов и ароматических cpmo-аминоамидов с моно- и 1,3-дикарбонильными соединениями. В экспериментальной части представлены методики проведения реакций взаимодействия диаминов и ароматических ерото-аминоамидов с карбонильными соединениями, синтеза новых соединений, их физические и спектральные характеристики.
Конденсированные аналоги гексагидропиримидинов
В недавних систематических исследованиях Фюлопа и Лазара с сотр. [31,32] подробно изучалось влияние двух факторов: замещенности при атоме азота и структуры соединяющего звена на положение кольчато-цепного равновесия для N-замещенных 2-арилгексагидропиримидинов XI, 2-арил-тетрагидрохиназолинов XII и 2-арилдекагидрохиназолинов XIII. Авторы обнаружили, что наличие метильного заместителя при атоме азота (R = СН3) полностью сдвигает положение таутомерного равновесия в сторону циклических форм. Так, ни в одном случае для N-метилзамещенных гетероциклов XI-XIII не было обнаружено присутствия линейных форм. Наличие разветвленного изопропильного заместителя у атома азота (R = /-Рг) во всех случаях уменьшало стабильность циклической формы и способствовало возникновению кольчато-цепного таутомерного равновесия. Фенильный заместитель при атоме азота сдвигал равновесие в сторону линейных форм в еще большей степени. Таким образом, стабильность циклической формы N-замещенных соединений XI-XIII возрастала в ряду примерах можно также проследить влияние на положение равновесия структуры звена, соединяющего атомы азота. Так, при наличии одинаковых заместителей при атоме азота и в бензольном кольце доля циклической формы возрастает в ряду гексагидропиримидины цис-дека-гидрохиназолины т/?я«с-декагидрохиназолины тетрагидрохиназолины, т.е. присутствие аннелированного насыщенного и, в большей степени, бензольного кольца сдвигает положение кольчато-цепного равновесия в сторону цикла.
Интересно, что для декагидрохиназолинов XIII положение равновесия существенно зависит от способа сочленения колец. Для всех N-замещенных гетероциклов XI-XIII было изучено влияние электронных свойств заместителя в бензольном кольце на положение кольчато-цепного равновесия и получены соответствующие уравнения: Анализ многочисленных данных позволил авторам сделать вывод, что, в отличие от 1,3-К,0-гетероциклов, величина р - параметр реакции, показывающий ее «чувствительность» к электронным эффектам заместителей - не является характеристикой собственно гетероцикла, как это наблюдалось для 1,3-Ы,0-гетероциклов [33] (см. далее). Значение р для исследованного ряда зависит от заместителя при атоме азота. Кроме того, свободный член в уравнениях Гаммета для серий структурно близких гетероциклов (например, 2-арилзамещенные гексагидропиримидины - декагидрохиназолины -тетрагидрохиназолины) служит показателем стабильности циклической формы: чем он больше, тем более стабильным является цикл данного типа среди сравниваемых таким образом серий. Авторами был введен показатель стабильности цикла уравнения Гаммета в изучаемой серии, а К0 -свободный член в уравнении Гаммета для самой «простой» серии соединений (в приведенном примере - для гексагидропиримидинов). Положительное значение с указывает на большую стабильность циклических форм изучаемой системы по сравнению с «простейшим» представителем. Также в группе Фюлопа и Лазара были изучены кольчато-цепное и конформационное равновесия в более сложных конденсированных аналогах гексагидропиримидина - 4-арил-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Я-пиримидо[6,1-а]изохинолинах XIV [34]. Было установлено, что при наличии метальных заместителей в 1 -} соединяющем атомы азота звене (R или R = СНз) равновесие, как и следовало ожидать, нацело сдвинуто в сторону циклических форм XIVB и XIVB\ Существенное влияние на положение равновесия оказывают заместители в положении 6: незамещенные соединения имеют циклическое строение, а при R3 = СН3, R4 = Н - полностью линейное. При R3 = Н, R4 = СН3 наблюдалась кольчато-цепная таутомерия.
Логарифм константы кольчато-цепного равновесия и в этом случае подчиняется уравнению Гаммета. Столь существенное влияние замещения в положении 6 на строение соединений XIV авторы объясняют пространственными причинами и проводят аналогии между соединениями XIV (R4 = СН3) и XII (R = /-Рг). Разветвленность заместителя при атоме азота (как в XII, изопропильный заместитель, так и в XIV, замещенность в 6-м положении) стабилизирует линейную форму по сравнению с неразветвленным заместителем: соединения XIV R3 = R4 = Н и XIIR = СН3 полностью циклические. N-незамещенные тетрагидрохиназолины XV - продукты реакции 2-аминометиланилина с рядом алифатических и ароматических альдегидов и кетонов - подробно изучались в работе [35]. Эти соединения интересны тем, что в них впервые возникала возможность одновременного образования двух региоизомерных линейных форм А и А по двум разным атомам азота. Однако, по-видимому, вследствие значительной разницы в химических свойствах атомов азота, такая возможность не реализовалась, и в кольчато-цепном таутомерном равновесии наблюдалась только одна линейная форма Этот факт примечателен тем, что по данным квантово-химических расчетов для соединений XV, образование любой из линейных форм одинаково невыгодно, и соединения должны были поэтому существовать только в циклической форме [36]. Для производных шрл-замещенных бензальдегидов (R = Н, R = пара-замещенный Ph) наблюдалась линейная зависимость логарифма константы равновесия XV от ст+-константы заместителя (см. уравнение 1), а кроме того, линейная зависимость от с+ и химического сдвига атома азота связи C=N, сопряжённой с ароматической я-системой. В ранних работах отмечалось [37, 38], что в реакциях конденсации 3-аминопропанола с карбонильными соединениями образуются либо основания Шиффа, либо тетрагидро-1,3-оксазины, либо смеси обоих изомеров. В настоящее время таутомерия в ряду у-гидроксиалкилиминов изучена достаточно подробно [9, 32, 39, 40]. На многочисленных объектах было показано, что, как и в ранее рассмотренных случаях, таутомерное равновесие управляется несколькими факторами: размером и степенью замещенности образующегося кольца; природой нуклеофильной функции, участвующей в присоединении по кратной связи, и полярностью растворителя. Как недавно показал Фюлоп и др., систематически изучившие методами РЖ и ЯМР спектроскопии кольчато-цепное равновесие структурно замещенных у-гидроксипропилиминов [41], кольчато-цепное равновесие имин XVIA - тетрагидро-1,3-оксазин XVIB имеет значительную тенденцию
Данные о продуктах реакций ароматических opwo-аминоамидов с моно- и 1,3-дикарбонильными соединениями
Антраниламид - давно известное соединение, свойства которого хорошо изучены. Его производные с ароматическими альдегидами были описаны Смитом в 1957 году [87], который отмечал, что продукты линейного строения, N-арилиденантраниламиды LIA, легко изомеризуются в 1,2,3,4-тетрагидро-2-арил-4-оксохиназолины LIB. Отмечалась также склонность этих веществ к окислению. Однако в более поздней работе [88] авторы на основании УФ-спектров обсуждают таутомерное равновесие между линейной LIA и циклической LIB формами. В работах [36, 89] приведены данные квантово-химических расчетов (MNDO/2), показывающие, что циклическая хиназолиноновая форма является термодинамически более выгодной как для продуктов реакции антраниламида с ароматическими альдегидами, так и с Р-дикарбонильными соединениями. Однако имеются примеры, которые показывают, что данный метод расчетов не всегда применим к таутомерным равновесиям (см., например, [35]). Производные 2-аминобензолсульфонамида также хорошо изучены. В конце 50-х годов были синтезированы серии 2-замещенных 1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксидов и дигидробензотиадиазин-1,1-диоксидов [101, 102, 103], и были изучены их диуретические свойства. Отмечалось, что самый простой способ их получения - взаимодействие 2-аминобензолсульфонамида с альдегидами или ацеталями. Циклическая структура продуктов реакции подтверждена ИК-спектрами [102]. В присутствии щелочей образовывались бензотиазин-1,1-диоксиды, проявляющие высокую биологическую активность. Их структура была установлена после длительных дискуссий в работе [104] как 4Н, а не 2Н-изомер. Продукты взаимодействия 2-аминобензолсульфонамида с Р-дикарбо-нильными соединениями также проявили разнообразную биологическую активность: кардиоваскулярную [105], диуретическую [106-108], антигипер-тензивную [108], антибактериальную [109], против карбоноангидразы красных кровяных клеток [ПО]. Однако их строение не всегда определялось корректно.
Например, в работах [108, 111] на основании ИК и УФ спектров им приписывалась иминная структура. В работах [112, 113] изучались продукты реакции 2-аминобензолсульфонамида с 1,3-кетоэфирами. Авторы рассматривали возможность образования иминной LIIIA и енаминной LIIIB структур и на основании Важность вопроса о реальном строении 2,3-дигидрохиназолинонов подчёркивается наличием разнообразных применений этих соединений в промышленности и медицине. Замещенные 2,3-дигидрохиназолиноны могут служить составными частями красок, чувствительных к давлению и температуре [90]. Они также могут использоваться в качестве флюоресцентных меток для энзимов при их количественном анализе [91]. В работе [92] сообщалось, что 2-(4"-N,N-диметиламинофенил)-2,3-дигидрохиназолин-4-он обладает высокими электролюминесцентными свойствами и может использоваться как эмигрирующий слой для зелено-желтого свечения. Установлено, что 2-замещенные 2,3-дигидро-4(1Н)-хиназолиноны проявляют противораковую [93, 94], антитуморную [94-96], антибактериальную [97], антигельминтную [97] и диуретическую активность [98, 99], а также ингибируют полимеризацию тубулина [93]. Продукты взаимодействия антраниламида с Р-кетоальдегидами были запатентованы как ингибиторы трансферазы, которые могут быть использованы для лечения нейрофибробластом [100]. Этим продуктам авторы приписывали циклическую структуру. Таутомерные равновесия в ряду других opmo-замещенных производных амида бензойной кислоты описаны только для одного типа производных: opwo-ацилзамещенных ароматических амидов. Обычно они более стабильны в линейной, чем в циклической форме, однако кольчато-цепное равновесие было обнаружено для соединения LII, в котором устойчивость циклической формы повышена введением объемного заместителя [10]: Возможность образования циклических изомеров авторами не рассматривалась. С помощью методик комбинаторной химии были исследованы 5 -алкилбензотиазины и обнаружена возможность их использования как модуляторов АМРА-рецепторов [114] (АМРА, а-амино-2,3-дигидро-5-метил-З-оксо-4-изоксазолпропановая кислота). Селективные к ней рецепторы в обычных условиях характеризуются быстрой потерей чувствительности. Недавно была синтезирована серия 3,4-дигидро-2#-1,2,4-бензотиа-диазин-1,1-диоксидов с целью изучения их свойств как потенциальных модуляторов AMPA/Kainate-рецепторов [115, 116]. В ходе исследований авторы [115] с помощью ВЭЖХ выделяли чистые энантиомеры, но довольно быстро происходила их рацемизация. Кольчато-цепная таутомерия в ряду 1,2,4-бензотиазинов не описана. Суммируя вышеизложенное, следует отметить, что способность к существованию в виде кольчато-цепных таутомерных смесей - одно из основных свойств шестичленных 1,3-N,N- и 1,3-НО-гетероциклов.
Для таких гетероциклов, обычно получаемых реакцией бифункциональных нуклеофилов с карбонильными соединениями, наблюдается кольчато-цепная таутомерия, а у продуктов реакций трифункциональных нуклеофилов с карбонильными соединениями - кольчато-линейно-кольчатая таутомерия. При этом в случаях, когда нуклеофильность двух реагирующих групп сравнима между собой (т.е. при использовании диамина в качестве бифункционального нуклеофила), принципиально возможно участие в таутомерном равновесии двух региоизомерных линейных форм. Однако такая линейно-кольчато-линейная таутомерия, возможная в 1,3-N,N-гетероциклах, ранее не была описана. Интересно также и изучение возможности кольчато-цепной таутомерии у производных ароматических opwo-аминоамидов, являющихся примером бифункциональных Ы,Ы-нуклеофилов с химически различными нуклеофиль ными центрами. Продукты их взаимодействий с карбонильными соединениями существуют как в линейной, так и в циклической форме, вопрос о равновесии между которыми либо не рассматривался (для производных 2-аминобензолсульфонамида), либо до конца не ясен (в случае производных антраниламида). Учитывая высокую биологическую активность и лекарственные свойства указанных веществ, новая информация о кольчато-цепных таутомерных равновесиях в их растворах представляется очень важной.
Продукты реакции ароматических ор/ио-аминоамидов с ароматическими альдегидами
Ранее сообщалось об образовании как линейных, так и циклических продуктов взаимодействия антраниламида 7 с ароматическими альдегидами 3 (схема 4). Указывалось, что циклическая форма является термодинамически более выгодной (метод MNDO, [89]), однако вопрос о возможности таутомерных равновесий оставался невыясненным. Чтобы выяснить, возникает ли таутомерное равновесие в продуктах реакции антраниламида с ароматическими альдегидами, были проведены реакции с альдегидами, имеющими сильный электронодонорный (Ы(СНз)2, о+ = -1,70) и сильный электроноакцепторный (NO2, а+ = +0,79) заместители. Мы воспроизвели эксперимент
Лесселя [36], описанный для других ароматических альдегидов, с и-нитробензальдегидом и обнаружили, что при сплавлении его с антраниламидом в течение 15 мин при 120 С образуется не только циклический 2-(4 -нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин Юз, как утверждал автор, но и линейный 2-(4 -нитробензилиденимино)-антраниламид 9з, имеющий тот же индекс удерживания (Rf = 0,33, эфир : бензол = 2 : 1), но дающий голубое свечение при облучении ультрафиолетом. Дальнейшая перекристаллизация продукта из этанола приводит к необратимой циклизации, продукты которой и описал Лессель. Чистый 2-(4 -нитробензилиденимино)антраниламид 9з был получен в виде тяжелых желтых призм с т.пл. 191 С при сливании горячих этанольных растворов антраниламида и w-нитробензальдегида (по методике [87], выход 79%). При кипячении в этаноле, а также при перекристаллизации из него происходит быстрая необратимая циклизация, приводящая к образованию 2-(4 -нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолина Юз (выход 80%, т.пл. 330 С с разложением, светло-желтые кристаллы). При нагревании 9з в апротонных растворителях (ДМСО) наблюдалась циклизация, которая проходила полностью при 80 С за 3 часа. Циклизацию существенно ускоряло присутствие следов кислоты; наблюдалось также окисление. Нагревание продукта циклизации приводило также к окислению вещества. Реакция антраниламида с 4-диметиламинобензальдегидом, проведенная в кипящем метаноле в течение 4.5 часов, приводила к образованию смеси двух видов кристаллов: желтых кубических (линейная форма 96, рис. 5, 6, 15%, т.пл. 192 С) и белых пластинчатых (циклическая форма 106, рис.7, 8, 50%, т.пл. 228 С). Интересно, что желтые кристаллы не описанного ранее 2-(4-диметиламинобензилиденимино)антраниламида 96 обладают двойной точкой плавления [10]: если продолжать нагрев вещества выше точки плавления, то при температуре около 198 С происходит изомеризация в тетрагидрохиназолиновое производное 106 и кристаллизация расплава.
Образовавшаяся кольчатая форма затем плавится при 228 С. В отличие от соединения 9з, при нагревании раствора 2-(4-диметил-аминобензилиденимино)антраниламида 96 в ДМСО в течение 3-х часов до 80 С циклизации не наблюдалось; она происходила только при подкислении раствора. Таким образом, реакция антраниламида с ароматическими альдегидами, имеющими в бензольном кольце как донорный, так и акцепторный заместитель, приводит к образованию (арилиденимино)антран ил амидов, являющимися продуктами кинетического контроля. Далее эти продукты необратимо циклизуются в соответствующие продукты термодинамического контроля. Различие в свойствах продуктов, имеющих донорный и акцепторный заместитель, выражается в скорости циклизации в апротонных растворителях: для производных с акцепторными заместителями циклизация происходит быстрее. Равновесия между линейной и циклической формами не наблюдается. Отметим, что по классификации Болдуина [5] наблюдаемая циклизация, как и обратимая циклизация продуктов взаимодействия алифатических диаминов 1 и 2 с монокарбонильными соединениями, относится к выгодным 6-эндо-триг-процессам. В спектрах ЯМР характеристическими сигналами циклических форм являются резонансные сигналы Н-3 (5.64 для 106 и 5.91 м.д. для Юз) и С-3 (66.70 для 106 и 65.27 м.д. для Юз). Для линейных форм характеристическими являются сигналы CH=N-rpynnbi: 8.42 (96) и 8.72 (9з) в спектрах ЯМР Н и 161.31 (96) и 167.47 м.д. (9з) в спектрах ЯМР 13С. Спектры соединений 96,3 и 106,3 приведены в экспериментальной части. Сведения о том, что продукты реакции 2-аминобензолсульфонамида 8 с ароматическими альдегидами имели только циклическое строение 11 (схема 5), независимо от характера заместителя в ароматическом ядре, полностью подтвердились (получены реакцией в метаноле при комнатной температуре, выходы 55-85%).
Взаимодействие антранил амида с ароматическими альдегидами
Взаимодействие антраниламида с «яра-диметиламинобензальдеги-дом. 3 ммоль антраниламида растворяют в 4 мл сухого метанола и добавляют к раствору 3 ммоль и-диметиламинобензальдегида в 4 мл сухого метанола. Реакционную смесь кипятят 5 часов. При охлаждении смеси выпадают кристаллы двух типов: тяжелые желтые кубические кристаллы (линейная форма 96) тонкие белые пластинки (кольчатая форма 106). Смесь кристаллов разделяют вручную. желтые кубические кристаллы, т.пл. 192 С. МСВР: Ci6H16N30 (М - Н)+ вычислено 266.1293, найдено 266.1288. Спектр ЯМР Н Выход 50%, белые пластинки, т.пл. 228 С. МСВР: C16H17N3O М+ вычислено 267.1372, найдено 267.1359. Спектр ЯМР Н (S, DMSO-fif6): 2.90 (6Н, s, N(CH3)2), 5.64 (Ш, с, Н-2), 6.66 (1Н, т, J56 = J67 = 7.3, Н-6), 6.71 (2Н, д, Jry = 8.7, Н-3 , Н-5 ), 6.73 (1Н, м, Н-8), 6.92 (1Н, уш.с, NH), 7.22 (1Н, дт, J1% = J67 = 7.7, J15= 1.3, Н-7), 7.30 (2Н, д, Зтъ = 8.8, Н-2 , Н-6 ), 7.61 (1Н, д, J56= 6.8, Н-5), 8.07 (1H,NH). Спектр ЯМР 13С (S, CDC13): 40.21 (N(CH3)2), 66.70 (СН), 111.97 (С-3 , С-5 ), 114.43 (С-8), 115.08 (С-4а), 117.00 (С-6), 127.39 (С-5), 127.79 (С-2 , С-6 ), 128.62 (С-Г), 133.20 (С-7), 148.29 (С-8а), 150.74 (С-4 ), 163.92 (СО). 2-(4 -Нитробензилиденимино)антраниламид 9з получен по методике [87] при сливании горячих этанольных растворов антраниламида и п-нитробензальдегида. При охлаждении продукт выпадал из раствора в виде тяжелых желтых призм с т.пл. 191С, совпадающей с литературной [87]. ЯМР Н (S, DMS04): 7.24 (1Н, д, J34= 7.8, Н-3), 7.36 (1Н, т, JA5 = J56= 7.9, Н-5),
Общая методика. Раствор 2 ммоль 2-аминобензолсульфонамида в 5 мл сухого метанола добавляют к раствору 2 ммоль ароматического альдегида в 2 мл сухого метанола. Реакция проходила при комнатной температуре за несколько часов (контроль ТСХ). Растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают из метанола. 3-(2 -гидроксифенил)-4#-2,3-дигидробензо-1,2,4-тиазиндиоксид Па. Выход 56%, белые кристаллы, т.пл. 155 С. МСВР: C13H12N2O3S М+ вычислено 276.0569, найдено 276.0566. ЯМР-спектры см. табл. 24 и 25. 3-(4 -диметиламинофенил)-4Я-2,3-Дигидробензо-1,2,4-тиазиндиоксид Пб. Выход 70%, белые кристаллы. Т.пл. 140.5 С совпадает с литературной [115]. ЯМР-спектры см. табл. 24 и 25. 3-(4 -нитрофенил)-4//-2,3-дигидробензо-1,2,4-тиазиндиоксид Из. Выход 85%, желтые кристаллы. Т.пл. 233 С совпадает с литературной [115]. ЯМР-спектры см. табл. 24 и 25. мл сухого метанола добавляют х раствору 2 ммоль аминоамида в 5 мл сухого метанола. Выпавшие через несколько дней кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола. 1Ч-(3-оксо-3-фенил-с/5-проп-1-енил)антраниламид 18. Выход 45%, желтые кристаллы, т.пл. 199 С. МСВР: C16H14N2O2 М+ вычислено 266.1055, найдено 266.1047. ЯМР Н (S, DMSO-d6): 6.13 (1Н, d, JCn-cu = 8.0, СН-СО), 7.10 (1Н, т, J56 = ./45 = 7.2, Н-5), 7.45-7.65 (6Н, м, Н-3, Н-4, Н-3\ Н-4 , Н-5 , NH из NH2), 7.71 (1Н, д, J5b= 7.6, Н-6), 7.80 (1H, дд, JCH-CH= 8,0, JCH-NH= 12.6, CH-NH), 7.96 (2H, д, J2 -3= 7.2, H-2 , H-6 ), 8.09 (1H, уш. с, NH из NH2), 13.09 (1H, Д, NH-CH= 12.8, NH). Спектр ЯМР ,3C {8, CDC13): 94.54 (CH-CO), 115.09 (C-3), 121.42 (C-l), 121.86 (C-5), 127.06 (C-2 ,6 ), 128.44 (C-3 , C-5 ), 128.85 (C-6), 131.51 (C-4 ), 132.07 (C-4), 138.80 (С-Г), 140.46 (C-2), 143.54 (CH-NH), 169.47 (CO-NH2), 188.32 (CO-Ph). К-(3-оксо-3-фенил-/т«5-проп-1-енил)антраниламид (trans-18).
Содержание 16%, найденные сигналы: спектр ЯМР !Н (5, DMSQ-db): 6,75 (1Н, д, JCH-CH=12,4, СН-СО), 7,05 (Ш, м, Н-5), 8,23 (1Н, т, «/CH-CH=./CH-NI.=13,0, CH-NH), 8,29 (1Н, уш.с, NH из NH2), 11,49 (1Н, д, Jm.CH=l3,2, NH). Спектр ЯМР 13С (S, (DMS04): 100,06 (СН-СО), 142,59 (CH-NH), 170,55 (CO-NH2), 187,58 (CO-Ph). К-(1-метил-3-оксо-3-фенил-ш-проп-1-енил)антраниламид 19. Выход 60%, светло-желтые кристаллы, т.пл. 160 С. МСВР: Ci7Hi6N202 М+" вычислено 280,1212, найдено 280,1208. Спектр ЯМР Н (S, DMS0-4): 3.00 (ЗН, с, СН3), 6.06 (1Н, с, СН-СО), 7.29 (1Н, дт, J56 = J45 = 7.2, J35 = 1.0, Н-5), 7.39 (Ш, д, J34= 8.0, Н-3), 7.45-7.51 (5Н, м, Н-4, Н-3 , Н-4 , Н-5 , NH из NH2), 7.54 (1Н, дд, J56= 7.5, J46= 1.5, Н-6), 7.91 (ЗН, м, Н-2 ,6 , NH из NH2), 12.88 (1Н, с, NH). ЯМР ,3С (S, (DMSO-J6): 20.08 (СН3), 94.45 (СН-СО), 125.13 (С-5), 126.16 (С-3), 126.78 (С-2 ,6 ), 127.05 (С-6), 128.25 (С-3 ,5 ), 128.98 (С-4), 130.90 (С-4 ), 131.52 (С-1), 136.06 (С-2), 139.41 (С-Г), 160.95 (=С-СН3), 168.82 (CO-NH2), 186.53 (CO-Ph). Выходы и физические свойства 4 -замещенных 2-(3-оксо-3-фенил-проп-1-ениламиио)бензолсульфонамидов 29а,б,г-е представлены в табл. 26, спектры ЯМР Н и 13С ис-форм Az- в табл. 27 и 28, транс-форм АЕ- в табл. 29, циклических форм В (4 -замещенных 3-(2-фенил-2-оксоэтил)-2Я,4Я-бензотиадиазин-1,1-диоксидов) - в табл. 30 и 31. Выходы и физические свойства 4 -замещенных 2-(1-метил-3-оксо-3-фенилпроп-1-ениламино)бензолсульфонамидов ЗОа-е представлены в табл. 26, их спектры ЯМР Н и 13С - в табл. 32 и 33, циклических форм (4 -замещенных
