Содержание к диссертации
Введение
1. Присощинение аминонитренов по кратным связям углерод - уіяерод 11
1.1. Общая характеристика аминонитренов и методов их генерации 11
1.2. Присоединение аминонитренов по изолированным двойным связям углерод - углерод 18
1.3. Присоединение аминонитренов по сопряженным двойным углерод-углеродным связям 26
1.4. Реакции аминонитренов с ароматическими и гетероароматическими соединениями 36
1.5. Присоединение аминонитренов по тройной углерод-углеродной связи 41
2. Обсуждение результатов 44
2.1. Присоединение фталимидонитрена к стиролам и инденам. Синтез и свойства 1-фталимидоазиридинов 44
2.1.1. Реакция фталимидонитрена с ядернозамещенными стиролами 44
2.1.2. Взаимодействие фталимидонитрена с метилзаме-щенными стиролами 53
2.1.3. Присоединение фталимидонитрена к инденам 58
2.1.4. Свойства 1-фталимидоазиридинов 65
2.2. Конкурентные реакции присоединения фталимидонитрена к стиролам и инденам 69
2.2.1. Влияние электронных факторов на присоединение фталимидонитрена к стиролам и инденам 71
2.2.2. Стерические факторы и вторичные орбитальные взаимодействия в реакции фталимидонитрена со стиролами и инденами 78
3. Экспериментальная часть 86
3.1. Синтез исходных соединений 86
3.2. Присоединение фталимидонитрена к ядернозаме-щенным стиролам 91
3.3. Взаимодействие фталимидонитрена с метилзаме-щенными стиролами 97
3.4. Присоединение фталимидонитрена к инденам 101
3.5. Конкурентные реакции 104
Выводы 120
- Присоединение аминонитренов по изолированным двойным связям углерод - углерод
- Реакции аминонитренов с ароматическими и гетероароматическими соединениями
- Конкурентные реакции присоединения фталимидонитрена к стиролам и инденам
- Присоединение фталимидонитрена к ядернозаме-щенным стиролам
Введение к работе
Современная органическая химия характеризуется постоянным и все более усиливающимся вниманием к нестойким частицам, возникающим на промежуточных стадиях химических реакций. Их исследование позволяет выявить общие закономерности, казалось бы, совершенно различных процессов, помогает систематизировать огромный объем химических знаний, дает возможность предсказывать и находить все новые и новые превращения. Стали уже самостоятельными такие дисциплины, как химия карбкатионов, карбанионов, свободных радикалов. В последнее время все более интенсивно изучаются нейтральные секстетные промежуточные частицы -. карбе-ны и яитрены. Их превращения представляют значительный интерес с практической точки зрения - прежде всего, для синтеза многочисленных карбо- и гетероциклических соединений, особенно с малыми циклами. Концепция о промежуточном образовании карбенов Важна, например, для понимания химизма такого важного процесса, как метатезис углеводородов при переработке нефти. С другой стороны, необходимость адекватного описания реакций карбенов и нит-ренов во многом стимулирует развитие современной теоретической органической химии.
Разные типы секстетных промежуточных частиц исследованы весьма неодинаково. Наиболее изучена и продолжает интенсивно разрабатываться химия карбенов - это дисциплина насчитывает уже более 30 лет и также постепенно превращается в традиционный раздел органической химии. Гораздо меньше внимания уделялось азотистым аналогам карбенов - нитренам и, в частности, амино-нитренам, где секстетяыи атом азота соседствует с другим атомом азота:
:n-ki:
Є
Между тем такие частицы играют видную роль в химии производных гидразияа /I/, а их изучение стимулируется большой важностью этого класса органических веществ. Поэтому не случайно, что в последние годы объем публикаций в этой области постоянно растет.
Среди многочисленных превращений аминонитренов особое место занимает их реакция о ненасыщенными соединениями, которая приводит к образованию простейших трехчленных азотистых гетероцик-лов - Н-амияоазиридияов - или продуктов их дальнейших превращений:
R2N-N:
+
\ /"
"\
N NR
продукты -»- раскрытия цикла
Эта реакция, типичная прежде всего для ациламинонитренов, представляет значительный препаративный интерес как метод синтеза производных Н-аминоазиридина, других азотистых гетероцик-лов, и поэтому в последние 10-15 лет изучалась на широком круге объектов (см.главу I настоящей работы). Однако многие ее существенные аспекты до сих пор остаются неясными.
Это, в первую очередь, вопрос о влиянии на ход реакции электронных факторов. Литературные данные здесь достаточно противоречивы. Так, отмечалось, что в реакцию охотно вступают как нуклеофильные олефины (алкилэтилены, виниловые эфиры и т.д.), так и субстраты, содержащие при двойной связи электроноакцепторные группы ( cL% ^-непредельные карбонильные соединения, трихлорэтилен и т.п.) Д, с.134-135/. На примере взаимодействия типичного и наиболее изученного ацил^аминонитрена - фталимидо-нитрена (її) - с несколькими сериями ядернозамещенных 6-нитро-стиролов и производных коричной кислоты, дополнительно содержащих при кратной связи сильные электроноакцепторные группы, было показано, что при переходе от акцепторных заместителей в ароматическом ядре субстрата к донорным препаративный выход продуктов присоединения падает, и на этом основании был сделан вывод о том, что фталимидонитрен (П) проявляет в данной серии нуклео-фильные свойства /2/.
N-N: = PN-N-. / \
ЗДеСЬ И ДААЄЄ Ph l{ Ph
Ї. Ж
Однако для другого аминонитрена - (3,5-дифенил-1, 2, 4-триазол-4-ил) нитрена (Ш) на примере ядернозамещенных стиролов, напротив, было установлено, что присоединение носит электрофильный характер /3/.
Между тем электронное строение аминонитреяов (П) и (Ш) весьма сходно - в обоих случаях неподеленная пара центрального, "аминного", атома азота в большой степени делокализована вслед-
ствие сопряжения с заместителями, что понижает ее способность к взаимодействию с вакантной рг-орбиталью секстетного атома азота, т.е. уменьшает вклад диполярной резонансной структуры (1б). Поэтому столь резкое различие в поведении этих частиц непонятно.
Вопрос о влиянии стерических факторов на присоединение ациламинонитренов по кратным связям С-С до сих пор не был предметом специального рассмотрения.
Поэтому представлялось целесообразным провести исследование роли электронных и стерических факторов в реакции присоединения аминонитренов к связи С = С на примере взаимодействия фталимидонитрена (И) с рядом непредельных субстратов (ІУ), (У) и (УТ). Выбор именно фталимидонитрена обусловлен, во-первых, тем, что это - наиболее изученный в реакциях с олефинами аминонитрен, и мы в своей работе могли опираться на обширный массив литературных данных и аналогий. Во-вторых, этот аминонитрен может быть легко генерирован различными способами (окисление N-аминофталимида, термолиз или фотолиз некоторых аддуктов фталимидонитрена), что позволяет варьировать условия реакции присоединения, а исходные вещества легко доступны и сравнительно дешевы. Наконец, в продуктах реакции - 1-фталимидоазиридинах -фталоильную группу можно легко удалить, что открывает возможность перехода к Й-аминоазиридинам и, далее, к их производным.
X~f~ \
Х=Н, n-МеО, п-Ме, м-Ме, м-МеО; п-С М-СЄ, n-Br; n-N02; m-N02
г\
/
пИ-*-3
Ядернозамещеняые стиролы (ІУ) являются традиционными, наиболее удобными и доступными объектами для выяснения роли электронных факторов в самых разнообразных реакциях олефиновой группировки. Для того чтобы оценить влияние на реакцию присоединения фталимидонитрена по связи С = С стерических факторов, в первую очередь, конформации сопряженной системы субстрата, наж были взяты метилзамещенные стиролы (У) и индеяы (У1). В метил-замещенных по двойной связи стиролах (У) оС- или цис- ^-метиль-ные группы вызывают скручивание молекулы по формально простой связи С - С вследствие их стерического отталкивания от орто-про-тояов фенильного кольца; в инденах (УІ), напротив, закреплена плоская конформавдя сопряженной системы.
Относительная реакционная способность непредельных соединений изучалась методом конкурентных реакций, который дает более объективную характеристику активности субстратов, чем простое сравнение выходов продуктов.
Первую главу настоящей работы составляет обзор литературы, где систематизированы сведения о присоединении аминонитренов по кратным связям углерод-углерод, появившиеся до середины 1984 года.
Изложение результатов работы начинается с обсуждения препаративных аспектов взаимодействия фталимидонитрена со стиролами и инденами. Показано, что первоначальными продуктами присоединения фталимидонитрена к этим субстратам во всех случаях являются 1-фталимидоазиридины. Однако в случае 4-метокси- и oL-метилстиролов, а также 3-метилиядеяа они легко реагируют с такими нуклеофилами, как уксусная кислота, вода и 3-метилин-ден соответственно, с образованием продуктов раскрытия трехчленного цикла. Поэтому в реакциях с oU-метилстиролом и 3-метилин-деяом выделить П-фталимидоазиридины нам не удалось. Остальные, более устойчивые 1-фталимидоазиридины были получены в индивидуальном состоянии и охарактеризованы данными спектров ПМР и масс-спектров.
Из кинетических данных следует, что вопреки мнению французских авторов /2/, фталимидонитрен (П) проявляет явные электро-фильные свойства. Величина реакционной константы ставит его в ряд с такими секстетными электрофилами, как дигалокарбеяы. Однако, в отличие от дигалокарбенов, в переходном состоянии реакции присоединения на "бензильном" ( оО к ароматическому ядру) атоме углерода избыточный положительный заряд не локализуется.
Определяющую роль при взаимодействии фталимидонитрена с производными стирола играют вторичные орбитальные взаимодействия. Их нарушение, например вследствие скручивания стирольного фрагмента по формально простой связи С-С, приводит к резкому уменьшению реакционной способности субстратов.
В экспериментальной части даны методики синтезов всех впервые полученных соединений, в основном производных Ы-аминоазири-дина и продуктов раскрытия трехчленного цикла. В приложении приведены полные масс-спектры 1-фталимидоазиридинов.
Основные результаты работы опубликованы в статьях /4, 5/ и доложены на конференции молодых ученых химического факультета Московского университета в феврале 1984 года.
- II -
I. ПРИСОЕДИНЕНИЕ АМИНОНИТРЕНОВ ПО КРАТНЫМ СВЯЗЯМ УГЛЕРОД-УГЛЕРОД (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)х)
I.I. Общая характеристика аминонитренов и методов их генерации
Время жизни аминонитренов обычно очень невелико - в подавляющем большинстве случаев это лишь нестабильные промежуточные частицы, поэтому до недавнего времени никаких надежных прямых доказательств их существования не было. Лишь в 1978-1982 гг. удалось зафиксировать первые относительно устойчивые диалкил-амияонитрены (і-ІУ)х /7-9/, а в 1984 году подвилось сообщение о еще более стабильных алкилацшгаминонитренах (У) ДО/:
ф в
е
-\
ф
N=N
сіЄ-Ж
ф в N=N
R = Ph, R'»Me(); R = Ph, R'=H(8).
Исчерпывающая библиография ранних работ по химии аминонитренов содержится в обзоре /6/, литература, вышедшая до 1977 года, освещена в монографии Д/.
ant Л
В этой главе использована самостоятельная нумерация соединений.
Энергия активации распада нитренов (l-Ш) составляет 71-84 кДж/моль (17-20 ккал/моль) (они устойчивы при температуре не выше -78), нитрена (ІУ) - 54-63 кДж/моль (13-15 ккал/моль), а нитрены (Уа, б) уже стабильны при комнатной температуре в течение нескольких дней (EQ„_ разложения составляет I04-I2I кДж/моль). Замечательная устойчивость нитренов (1-Уа,б), по-видимому, связана с тем, что из-за отсутствия о-(С)-Н-атомов они не способны вступать в диазен-гидразояную перегруппировку /I, 0.129-132/36 , а объемистые ^-заместители могут препятствовать также их димеризапии в тетразены Eg^-H^-HI^»
До получения стабильных аминонитренов единственным источником сведений об их структуре оставались данные квантовохимиче-ских расчетов. Последний неэмпирический расчет простейшего аминонитреяа Е^Я-Й: относительно новым методом обобщенных валентных связей с учетом конфигурационного взаимодействия позволил надежно показать, что основное состояние этой частицы -синглетное, причем первое триплетное состояние выше по энергии на 63 кДж/моль (15 ккал/моль) /11/,
Как показывает расчет, неподеленная пара аминного атома азота должна быть сильно делокализована, т.е. полярная структура с двойной связью азот-азот іуі?= "К9 вносит большой вклад в
Такая перегруппировка нитрена (Ув), например, с высоким выходом дает соответствующий гидразон ДО/:
О II
75% k^N
- ІЗ -
основное состояние. В полном согласии с этим выводом находятся спектральные характеристики стабильных нитренов (l-ІУ) и (Уб). Так, максимумы их полос поглощения, отвечающих п-1Г*-переходу, лежат в области 500-540 нм (в-^18-20 для (l-ІУ) и 854-95 для нитреяа Уб) /7-Ю/, причем длина волны, соответствующая переходу между нулевыми колебательными уровнями (Х0.о), составляет 570-610 нм; это очень хорошо согласуется с рассчитанной для п- *ГҐ*-перехода в аминонитрене iyi-8: Х0-о 580 нм ДІ/. В LLK спектрах нитренов (l-ІУ) в области 1600 см"1 обнаруживается сильное поглощение, причем методом изотопного замещения ( її) было показано, что полосы 1595 (I) и 1638 (П) см"1 отвечают валентным колебаниям связи азот-азот. Эти результаты также подтверждают существенно двойной характер связи между атомами азота.
Присоединение аминонитренов по изолированным двойным связям углерод - углерод
Эту реакцию проводят, как правило, в инертных легколетучих растворителях - хлористом метилене, хлороформе, бензоле, метаноле и т.д. в присутствии 34-5-кратного избытка олефина (ПХ). Выходы аддуктов в среднем составляют 40-60 %, однако иногда достигают и 95 %. При увеличении избытка олефина выход продуктов присоединения заметно повышается (например, с цис-и транс-бутенами-2 в реакции фталимидонитрена с 19 и 36 % при пятикратном избытке олефинов Д5/ до 55 % в случае десятикратного избытка Дб/). Получающиеся азиридины довольно часто нестабильны, и в условиях реакции или при выделении и очистке разлагаются с раскрытием азиридинового цикла (разделіЗ). Поэтому аминонитрены в этих реакциях стараются генерировать при температурах, достаточно низких для того, чтобы свести к минимуму побочные процессы, а при выделении продуктов соблюдают необходимые предосторожности. Примечательна полная стереоспецифичность присоединения аминонитренов, генерируемых как в реакциях окисления Д5, 16/, так ІЧЦ и термически ДЗ, 14/ и даже фотохимически, к связи С = С. Если постулаты Скелла о стереохимии присоединения по кратным связям карбенов распространяются и на аминояитрены, то можно считать, что аминонитрены реагируют с двойной связью исключительно в синглетном состоянии. Это находится в соответствии с результатами последнего неэмпирического расчета простейшего амияонитре-на EUH-S:, согласно которым основное состояние этой частицы -синглет ДІ/. Поэтому присоединение аминонитренов по связи С = С можно рассматривать как согласованный процесс типа [if % + a s (ил 1 [іг % + со2s ). Аналогичная реакция карбенов разрешена по симметрии лишь в случае нелинейного (1Ґ ) хелетропного подхода карбена к двойной связи Д7/, для аминонитренов, в принципе, разрешены как линейный (& ), так и нелинейный процессы Д8/. Расчет потенциальной поверхности реакции простейшего аминонитрена с этиленом для линейного пути подхода, выполненный полуэмпирическим методом МГЩП, показывает, что здесь аминонитрен выступает как слабый электрофил, причем Е акт реакции весьма велика - 103 кДж/моль, вероятно, из-за большого отрицательного заряда на концевом атоме азота Д8/. Однако в работе Д8/ заранее предполагалось, что сближение реагентов идет с сохранением плоскости симметрии (Cs )» т.е. реализуется именно линейный хелетропный процесс, хотя существует и другая возможность - нелинейный подход яитрена к этилену. К тому же известно, что в применении к производным гидразина полуэмпирические методы не слишком надежны.
Но, тем не менее, результаты проведенного в нашей лаборатории неэмпирического расчета этой модельной реакции с полной оптимизацией геометрии также указывает на сохранение симметрии Gs реагирующей системы даже в переходном состоянии и подтверждают вывод о слабой элект-рофильности простейшего аминонитрена и высоком барьере актива- ции Д9/. Однозначной связи между выходом азиридинов и строением нит-ренов и олефинов нет. Можно лишь отметить, что терминальные алкены здесь малоактивны. Так, например, октен-1 образует с нитреном (УП) аддукт лишь с 12 % выходом /20/. Реакция, по-видимому, не очень чувствительна к стерическим препятствиям: 2,4,4-триметилпентея-2 (ХЕХ, R1 = Тс = Me, R3 = -b-Bu) дает 1-фталимидоазиридия с выходом 61 % (при пятикратном избытке олефина) Д5/, а триметилэтилея - с выходом 57 % (соотношение Ы-аминофталимид - олефин 1:1) /2/. Однако в литературе отсутствуют сведения об аддуктах аминонитренов с тетраалкил-илй тетра-арило яефинами. Препаративная ценность рассматриваемой реакции увеличивается тем, что фталоильную группировку в 1-фталимидоазиридинах можно легко удалить. При этом получаются потенциально биологически активные и весьма реакционоспособные Н-аминоазиридины (XX), уже нашедшие применение, например для синтеза труднодоступных ацетиленовых кетонов (ХП) /21/: Выше уже отмечалось, что примеров межмолекулярного присоединения диалкиламинояитренов к олефинам в литературе нет, и это согласуется с высокими значениями энергии активации, полученными для модельного процесса - присоединения простейшего аминояи-трена Е -Н: к этилену - в результате полу эмпирического Д8/ и неэмпирического расчета Л9/. Однако как в аминонитрене, получающемся из эндо-адцукта (ХХУІа), так и в нитрене (ХХШ) геометрия молекулы такова, что секстетный атом азота оказывается в непосредственной близости от связи С = С, и это, по-видимому, способствует внутримолекулярному замыканию второго азиридино-вого цикла.
Определяющая роль геометрических факторов подчеркивается тем, что при окислении гидразинов (ХХУТб) и (ХХУП), формально весьма сходных с (ХХУІа), внутримолекулярное присоединение уже не идет, а продуктов межмолекулярного присоединения по связи С = С не удалось получить ни при окислении гидразинов (ХХП), (ХХУІа, б) и (ХХУП), ни при окислении субстрата (ХХУШ) в присутствии циклогексена /22/: Жесткие ограничения геометрии переходного состояния во внутримолекулярном процессе могут приводить даже к изменению механизма реакции. Так, при изучении конкурентного присоединения аминоштренов по С = С -связи в системе (XXIX) было найдено, что для субстрата (ХПХа) азиридины (ХХХа и б) образуются в соотношении 1:1, хотя обычно терминальная связь С = 0 менее активна (см.выше). Реакция идет полностью стереоспецифично /23/. В то же время, как показывает окисление (ХЛХб), оі-метил-замещенная двойная связь оказывается несравненно активнее, чем незамещенная (и, значит, -метилзамещеяная), что уже не укладывается в традиционную схему симметричного согласованного присоединения. К тому же, для простейших ацилклических аналогов (ХНХб) картина обратная - по отношению к нитрену (УШ) транс-бутен-2 гораздо более активен, чем 2-метилпропен /23/. Полученные результаты авторы /23/ объясняют не полностью согласованным присоединением, идущим через семичлеяное переходное состояние (ХХХЕ) С частичным разделением зарядов. Сильнейшее влияние на ход реакции заместителя при атоме С в этом случае определяется его способностью стабилизировать возникающий в переходном состоянии положительный заряд. Хотя А С- связь Ср - Н образуется быстрее, чем связь с атомом С , но вследствие циклической структуры переходного состояния (XXXl) стереоспецифичность присоединения не должна нарушаться. Экстраполировать данный механизм, реализация которого обусловлена чисто стеричеокими причинами (симметричный подход связан с существенным напряжением), на другие реакции и, в частности, на межмолекулярное присоединение, нет оснований. Исследование внутримолекулярного присоединения в стереоизо-мерных субстратах (ХХХП) с более длинной, чем в (XXIX), боковой алкильной цепью показало, что реакция идет полностью стереоспе-цифично. Окисление (ХХХПа) дает единственный инвертомер транс-замещенного азиридина, а в случае (ХХХПб) реакционная смесь при комнатной температуре содержит оба инвертомера в сравнимых количествах /24/. (Подробнее конфигурационная устойчивость Н-ами-ноазиридинов и вопрос о соотношении инвертомеров обсуж даются в разделеі.3).
Реакции аминонитренов с ароматическими и гетероароматическими соединениями
Простейшие ароматические соединения - бензол, анизол - с аминонитренами не реагируют /40/. Однако при введении, как правило, двух сильных электронодонорных заместителей реакция становится возможной. Так, удалось осуществить присоединение фта-лимидонитрена к ароматическим соединениям (LI), активированным метокси-группами /40/: Рассмотрим теперь примеры внутримолекулярного присоединения по активированной связи С = С в бензольном кольце. Окисление соединения (ЬУП) в бензоле или хлороформе дает ацетат (ЫХа) /39/, при попытке перекристаллизации которого из метанола получено вещество (ЫХб) окисление (ЬУП) в метаноле сразу приводит к триметоксипроизводному (LIX6). Образование соединений (ЫХа, б) легко объяснить по аналогии с межмолекулярными реакциями присоединением яитрена по указанной на схеме двойной связи с образованием азаноркарадиена (ЪУШ) и последующим кис-лотнокатализируемым раскрытием азиридияового цикла метанолом или уксусной кислотой. Несколько неожиданным, однако, оказывается тот факт, что нитрен атакует именно эту двойную связь, а не ближайшую к метокси-группе, как это было в только что рассмотренных примерах. Субстраты (LXa) и (LX6) дают смеси аддуктов (LXIa) + (LXI6) и (LXTB) + (LXIr) соответственно, но из вещества (LXB) продукта присоединения вообще не образуется! Этот результат плохо укладывается в стандартную схему согласованного присоединения с промежуточным образованием 7-азаноркарадиена типа (ЬП). Поэтому авторы /38/ предлагают новый механизм, по существу - SE, согласно которому вакантная р-орбиталь нитрен-ного атома азота перекрывается с lf-орбиталью арила в сравнительно ненапряженном семичленном переходном состоянии (LXH), аналогичном переходному состоянию (ХХП): Положительный заряд ароматического ядра в (LXE) стабилизируется мета-метоксигруппами, но не орто-ипи. пара-, что и объясняет наблюдаемый ход реакции. Смена механизма в данном случае обусловлена, по-видимому, опять-таки чисто стерическими причинами. Присоединение фталимидонитрена к бензо[8]фурану (ЬХШа) и его 2-ацетилпроизводному (ЪЖб) приводит к азиридинам (ЪЛУа) и (ОТ) с выходом 50 и 89 % соответственно /14, 36/: Недавно описана реакция, которую трактуют как присоединение диалкиламинонитрена к эфиру ацетилендикарбоновой кислоты, иду щее, однако, по существенно иному механизму /46/. Было пока зано, что при обработке Н-аминопирролов (ЬХХУПа, б) избытком метилового эфира ацетилендикарбояовой кислоты в хлороформе при 25 получаются пжразолины (ЪХХУШа, б) с выходом 40 и 30 % со ответственно.
По мнению авторов /46/, наиболее вероятный механизм этого превращения включает "енового" типа реакцию ацетиленового соединения с промежуточно возникающим аминонитреном (LXXIX) и последующую циклизацию илида (LXXX) в пиразолин. Например: В работе использовали три метода генерации фталимидонитрена (П) - окисление Ы-аминофталимида тетраацетатом свинца, а также термолиз адцуктов нитреяа (П) с 2-ацетилбензо [ 8 ]-фура-ном и диметилсульфидом (схема І в главе I). Препаративные синтезы проводили в масштабе 5-Ю ммоль, как правило, по наиболее удобной методике Д5/, окисляя N-аминофталимид в присутствии двух-пятикратного избытка непредельного субстрата. В ряде опытов для нейтрализации выделяющейся при этом уксусной кислоты добавляли порошкообразный поташ. Продукты выделяли из реакционных смесей двумя способами - перекристаллизацией твердого остатка после отгонки растворителя (аддукты с ядернозамещенны-ми стиролами, транс-j -ме тиле тирол ом, инденом и 2-метилинденом) или с помощью колоночной хроматографии. 2.І.І. Реакция фталимидонитрена с ядернозамещенными стиролами Поскольку ранее в литературе было описано присоединение фталимидонитрена лишь к самому стиролу (ІУа) Д5, 21, 28/, первой стадией работы явилось изучение реакции на более широком круге объектов (ІУ6 - к) и характеристика получающихся 2-арил-1-фталимидоазиридинов (УП): Свойства полученных азиридинов (Уїї) даны в таблицах 2 и 3. Состав продуктов подтверждается данными элементного анализа (табл.2), строение - масс-спектрами (приложение) и спектрами IMP (табл.3), где кроме сигналов арильных и фталимидных протонов (последние дают симметричный мультиплет системы АА ВВ ОКОЛО 7.7 м.д.) наблюдаются два характерных мультиплета азиридино-вых протонов, образующих систему АВХ: бд= 2.7 - 2.8 (Н ), (Уь= 2.8 - 3.0 (Н), ?х = 3.5 - 3.7 м.д. (Н ). 2.5 Гц, цис8Г Стране 5 5 6 Гц Из табл.2 видно, что четкая тенденция изменения выходов азиридинов (УПа-и) в зависимости от заместителя в стироле (ІУ) отсутствует, и на этом основании невозможно сделать какой-либо определенный вывод о влиянии на изучаемую реакцию электронных факторов. К тому же необходимо отметить, что цифры выходов от опыта к опыту довольно сильно варьируют (в пределах 10 - 20 %). Вместе с тем присоединение нитрена (п) к ядернозамещенным стиролам обычно идет достаточно гладко, и этот метод может быть широко использован для синтеза 2-арил-1-фталимидоазиридинов. Единственным исключением является реакция с п-метоксисти-ролом (13$, где, согласно спектру IMP, соответствующий азири-дин (VIIк) в реакционной смеси отсутствует.
Анализ этой смеси методами спектроскопии IMP и ТСХ показал, что, кроме исходного олефина (1Ук), там содержится еще по крайней мере два вещества . При разделении смеси с помощью колоночной хроматографии на силикагеле вслед за п-метоксисти-ролом выходит продукт, в спектре IMP которого, кроме сигналов апетокси-группы, п-метоксифенильного заместителя и фталимид-ного фрагмента, видны два дублета ( $ 5.8 Гц) с химическими сдвигами 6.5 и 9.0 м.д. (соответствующие сигналы в спектре ЯМР-. С имеют химические сдвиги 75.4 и 157.8 м.д.). В совокупности с данными элементного анализа это указывает на структуру (IX). В описанных в литературе гидразонах Н-аминофталимида сходного строения (ХЬУШ в главе I) химический сдвиг протона группы СН = К- также лежит в области 9 м.д. /2/. Последним элюируется продукт, имеющий более сложный спектр IMP, где, кроме сигналов ацетокси- и фталимидной групп, а так- В нескольких опытах с низким выходом (макс.5 %) был также выделен 1-ацетокси-2-п-метоксифенилэтилацетат (X) - продукт окисления п-метоксистирола тетраацетатом свинца в уксусной кислоте /48/. же п-метоксифенильного заместителя видны два характерных муль-типлета системы АВХ: 0А= 3.32, 05= 3.48, 8Х= 5.80 м.д., Ум 13 АХ4.5, 3 .5 Гц, и уширенный синглет в области 5 м.д. (Ш). Такой спектр хорошо согласуется со структурой гидразиноацетата (УШ) - наиболее вероятного продукта раскрытия азиридина (УПк) уксусной кислотой. В соответствии с этой структурой находится и масс-спектр (раздел 3.2.2): самый интенсивный пик имеет т/г = 175 ( [PH-NH-CH ]+), присутствует также сильный пик с т/г = 137 ( [MeOCgH4CH = ОН]+); пика молекулярного иона нет, но зато есть пик с mfe 294 (М - АсОН). Однако было показано Дб/, что в сложных эфирах гидразино-спиртов типа (УШ) в присутствии уксусной кислоты возможна 1,3-мигравдя ацетильной группы между атомами кислорода и азота. Правда, равновесие достигается медленно и при температуре 100. Все же нельзя исключить, возможность такой перегруппировки, например, в системе напуска масс-спектрометра или под действием электронного удара. Поэтому для окончательных выводов необходимо рассмотреть альтернативную структуру1-п-метоксифенил-2-(П-ацетил-Ы-фталимидоамино)этанола (XI), а также, вообще говоря, варианты с другим расположением заместителей во фрагменте СВ СН - 2-п-метоксифенил-2-(2,2-фталоилгидразино)этилацетат (ХП) и 2-п-метоксифенил-2-(іі-ацетил-1і-фталимидоамино) этанол (Ж): Для выбора между ними обратимся к величинам химических сдвигов. В модельном соединении - диацетате фенилэтандиола-1,2 (ХІУ) метиновый протон дает сигнал при 0 5.95 м.д. (ОСЕм), что хорошо согласуется с наблюдаемым нами значением 0 5.80 м.д. (СДСЕд). Между тем, из литературы известно, что гидрокси- и Н-фталимидоаминяая группы дезэкранируют соседний метиловый протон на I - 1.5 м.д. слабее, чем ацетокси-группа Дб, 39, 47/. Поэтому в структурах (П) и (ХП) мы вправе были бы ожидать гораздо меньшего химического сдвига ОН-протона. Хорошая иллюстрация этому - фрагмент СН-СН в соединениях (ХУ), где для метоксиль-ного производного (ХУа) 0Сн(о) 4.09 и OCH(N) 3.43 м.д., но в ацетате (ХУб) ОСИ(ОАС) 5.65 м.д. (в СДСЕ-д) /39/.
Конкурентные реакции присоединения фталимидонитрена к стиролам и инденам
Результаты препаративных опытов дают основание полагать, что, несмотря на довольно широкий спектр выделенных продуктов, во всех случаях первичным актом является присоединение фталими-донитрена по связи С = С стирола или индена с образованием соответствующих Н-фталимидоазиридинов. Следовательно, речь идет об одной и той же реакции, и мы вправе сопоставлять активность различных объектов. В качестве меры реакционной способности субстратов мы взяли величины относительных констант скорости (it0TH ) присоединения фталимидонитрена, которые были получены методом конкурентных реакций. Из двух вариантов определения величия отн - по убыли субстратов или же по накоплению продуктов реакции - нам пришлось воспользоваться только первой возможностью. Это вызвано тем, что часто первоначально образующиеся аддукты уже в условиях реакции оказываются нестабильными. Реакционные смеси анализировали методом ГЖХ и рассчитывали величины tl0TH по убыли исходных олефинов по методике /51/ (см.раздел 5 в главе Ш). Такой способ расчета предполагает, что исходные олефины расходуются лишь по одному каналу - на взаимодействие с фтал-имидонитреном. Однако для ядернозамещенных стиролов в условиях, использованных для препаративного получения 2-арил-1-фтал-имидоазиридинов (УП) (окисление Н-аминофталимида тетраацетатом свинца при 0 С), в реакционных смесях были обнаружены заметные количества соответствующих арилацетиленов, идентифицированных хроматомасс-спектрометрически. Одной из причин их появления могло бы быть прямое окисление стиролов тетраацетатом свинца ; тогда расчет &отн по убыли стиролов становится уже Отметим, однако, что в холостых опытах (раствор пары стиролов с инертным стандартом и тетраацетатом свинца при 0 С) концентрация стиролов за время реакции (15-30 мин) практически не убывает, и арилацетилены в реакционной смеси не обнаруживаются. Поэтому не исключено, что они получаются уже в результате вторичных процессов, например при окислении тетраацетатом свинца К-фталимидоазиридияов или продуктов их превращений. некорректным. Поэтому мы несколько изменили условия проведения конкуретных реакций с тем, чтобы подавить образование арил-ацетиленов. Оказалось, что при понижении температуры до -12 С и медленном добавлении раствора тетраацетата свинца отношение концентраций арилацетилен/стирол, как правило, не превышало нескольких процентов, а иногда эта реакция не шла вообще.
Для того чтобы полностью избавиться от погрешностей определения &отн , связанных с побочным образованием арилацетиле-нов, использовали другой метод генерации фталимидонитрена -термолиз его аддукта с 2-ацетилбензо [ В J фураном при 80 С (схема I в главе П). На примере стирола и индена было показано, что, в согласии с литературными данными Д4/, такой способ генерации нитрена (п) также приводит к 1-фталимидоазиридинам (см.разделы I.I и 1.3). В холостых опытах (нагревание смеси стиролов и инертного стандарта при 80 С без источника фталимидонитрена) уменьшения концентрации исходных олефинов практически не наблюдалось. Единственным исключением был п-метокси-стирол (1Ук), поэтому определить для него величину п/ при отн. 80 нам не удалось. Численные значения величин %тн приведены в таблицах 8 и 9. 2.2.1. Влияние электронных факторов на присоединение фталимидонитрена к стиролам и инденам Из таблиц 8 и 9 видно, что для плоских субстратов, где, в первом приближении, стерическими эффектами можно пренебречь, реакция ускоряется при введении электронодонорных заместителей в ароматическое ядро (табл.8) или к двойной связи (пары стирол - транс- р-метилстирол, стирол - инден, инден -2-й 3-метилиндены), т.е. присоединение фталимидонитрена носит явно электрофильный характер. Это предполагает, что в переходном состоянии определяющим должно быть взаимодействие ВШО субстрата с НСМО нитрена (П), и мы вправе ожидать корреляции между энергиями ВШО плоских субстратов и их реакционной способностью. Энергии ВЗМО некоторых ядернозамещенных стиролов приведены в табл.8; из остальных плооких субстратов эти величины известны для транс- -метилстирола и индена (табл.9, соглас- Средние значения. Погрешность определения меньше 44 %. Таблица 9 Спектральные свойства, величины диэдральных углов (0) и относительные константы скорости присоединения фталимидо-нитрена ( бтн для метилстиРлов и инденов Обработка данных табл.8 по уравнению Гамме та также показывает, что фталймидонитрен в этой реакционной серии проявляет явные электрофильные свойства: реакционная константа отрицательна и имеет довольно большую абсолютную величину: (табл.Ю). При этом логарифмы относительных констант скорости при -12 С отлично коррелируют с 5"-константами заместителей в ароматическом ядре и лишь удовлетворительно - с -? -константами, а при 80 С наблюдается удовлетворительная корреляция с 3-константами и плохая - с GT-константами. Согласно критериям математической статистики /60/, различие в коэффициентах корреляции для наборов в"- и ( -констант при -12 С является статистически значимым с вероятностью не менее 90 %\ при 80 0 расхождение в коэффициентах корреляции статистически незначимо. Для других типичных электрофильных секстетных частиц -дигалокарбенов - лучшая корреляция чИ отн отмечается для С2Г+-конотант /61/. Связь %fe0TH# с +-константами означает, что в переходном, состоянии на "бензильном" ( OCJIO отношению к ароматическому ядру) атоме углерода возникает избыточный положительный заряд.
Тогда течение реакции должно ускоряться заместителями, способными избирательно стабилизировать этот заряд, в частности, еб-метильними группами. В связи с этим мы исследовали относительную реакционную способность 2-(УТб) и 3-метилинденов (Уїв), Введение метильных групп в жесткую мойкулу индена не сказывается на ее плоской конфигурации, так что в данном случае существенную роль играет лишь их положительный, индуктивный эффект, В первом приближении можно считать, что метильные группы в положении 2 и 3 создают одинаковые стерические препятствия подходу нитрена к двойной связи. Если в переходном состоянии отсутствует заметное разделение зарядов, то мы вправе ожидать близкой реакционной способности этих ияденов. Напротив, если реакция протекает через переходное состояние с избыточным положительным зарядом на "бензильном" атоме углерода, то 3-метилинден (УТв) должен быть активнее. Так, например, в реакции с другим секстетным электрофи-лом - дихлоркарбеном - об-метилстирол оказывается.при 0 С в 4,5 раза активнее, чем транс- р-метилстирол /62/. Величина&отн для 2-метшшндеяа приведена в табл.9, но определить точное значение отн для 3-метилиядена оказалось затруднительно. В разделе 2.1,3 было показано, что при окислении К-аминофталимида в присутствии 3-метилиндена при О С образуется аддукт нитрена (tl) с двумя молекулами этого олефина. Если такая же реакция идет и при термолизе аддукта фталимидо-нитрена с 2-ацетилбензо [Ь ] фураном (80), то рассчитанное по убыли субстрата (Уїв) значениеотн = 4.8 будет в два раза завышено (нас интересует величина&отн# только для первой стадии). С другой стороны, не исключено, что часть первичного продукта присоединения - азиридина (ХХШв) - распадается далее по другим путям, без участия второй молекулы индена. Поэтому мы можем оценить здесь 4v0TH лишь следующим образом: 2.4 4 Лотн (Уїв) 44.8 (табл.9). Однако в любом случае величина /К0ТН для 3-метилиндеяа (УТв) гораздо меньше, чем для 2-метилиндена (У1б). Поэтому можно считать, что в переходном состоянии реакции присоединения фталими-донитрена на "бензильном" атоме углерода нет существенного избыточного положительного заряда, и лучшая корреляция Wv0TH с ( -константами не случайна.
Присоединение фталимидонитрена к ядернозаме-щенным стиролам
В 15 мл сухого перегнанного хлористого метилена суспендируют 810 мг (5 ммоль) 1-аминофталимида, затем добавляют 25 ммоль стирола (1Уа - и) и 3 г (22 ммоль) тонкорастертого поташа. Охлавдая ледяной водой до 0 - 5 С, в течение 15 минут при перемешивании прибавляют небольшими порциями 2.44 г (5,5 ммоль) сухого тетраацетата свинца, после чего перемешивают еще полчаса при той же температуре. Затем фильтруют через небольшое количество силикагеля, осадок на фильтре и в колбе промывают хлористым метиленом до обесцвечивания фильтрата. Растворитель отгоняют в вакууме (20 - 30 мм рт.ст.) при 18 - 25 С. Остаток чаще всего кристаллизуется. Его перекристаллизовывают из смеси хлороформ-гексан (УПж - из спирта с добавкой хлороформа) и получают чистые, по данным ТСХ и спектроскопии IMP, продукты (УПа - и), (табл.2 и 3), имеющие величины Rj. 0.3-0.4. Для получения удовлетворительных элементных анализов, как правило, необходимы повторные перекристаллизации препаратов из смеси хлороформ-гексан или спирта. Оптимизации выходов азиридинов (УПа - и) не проводили. Спектры ПМР аддуктов (УПа - и) приведены в табл.3, а масс-спектры - в приложении. Спектр ШР- С соединения (УПг) (Ом.д,): В опытах с п-метоксистиролом по описанной выше методике (раздел 3.2.1) при упаривании реакционной смеси твердого остатка не образуется, и по данным спектроскопии БМР 2-п-метоксифе- нил-1-фталимидоазиридин (УПк) в ней отсутствует, так как в спектре нет характерных сигналов азиридиновых протонов в области б 2.7 - 3.0 и 3.5 - 3.7 м.д. Анализ этой реакционной смеси с помощью ТСХ показал наличие в ней кроме исходного стирола по крайней мере трех веществ с Р,р 0,4 (следы), 0.25 и 0 - ОД. Они были выделены с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - бензол, затем смесь бензол-этилаце-тат увеличивающейся полярности от соотношения 9:1 до 1:1) Продукт с Р 0.4, идентифицированный как І-ацетокси-2-п-метоксифенилэтилацетат (X), выделен не во всех опытах: максимальный выход - около 5 % (на тетраацетат свинца) - достигается в том случае, если проводить реакцию при комнатной температуре без поташа и быстро прибавлять окислитель. Т.пл. 50 С (из водного спирта). Лит. т. пл. 49 - 50 С (петролейний эфир) /48/. Спектр БМР (60 МГц, ССЬ4, $ м.д.) : 1.97 с (6Н, ОСОМе); 2.97 д (2Н J 6 Гц, 0). 3.77 с (ЗН, ОМе), 6.80 т ( % 6 Гц, СН), 6.88 д ( % 9 Гц, На_ ), 7.20 д ( 9 Гц, Н ), суммарная ин тенсивность трех последних сигналов - 5Н. Дальнейшее элюирова- ние дает гидразон (IX), получающийся после упаривания соответ ствующих фракций в виде желтого масла, краснеющего при раство рении в дейтерохлороформе, "Rj. 0.25.
Выход чистого по данным спектроскопии IMP вещества - 22 % в расчете на Н-аминофталимид и 44 % - на тетраацетат свинца. Растворение продукта (IX) в спирте с последующим медленным испарением растворителя дает кристаллы с т. пл. 68 - 70 С. Найдено, %: С 63,15, 63.18 , Н 4,86, -4.78; И 7.32, 7.42 . (1 . Вычислено, %: С 64.77, Н 4.58, Н 7.95. Спектр ПМР (80 МГц, СДС3, 8 м.д.):2.16 с (ЗН, ОСОМе), 3.76 с (ЗН, ОМе), 6.43 д (IH, 5.8 Гц, СН(о)), Среднее для двух образцов из разных опытов (шесть навесок) ; сходимость определений хорошая, но содержание углерода всегда занижено в среднем на 3 % вне зависимости от числа перекристаллизации из спирта при постоянной т. пл. 135ДО, 134/5, 132/8, 130/25, I2I/7, 120/5, 109/6, 105/7, 104Д9 (С6її4С0+), 102/7, 91 А. 77Д4, 76Д8, 50/7, 44ДІ, 43/28 (МеСО+). 2-п-метокеифенил-І-фталимидоазиридин (УПк). Раствор 1,3 г (5,8 ммоль) ?, 5-ДИМЄтші-Н-фталимидоеульфими-да и 2,3 г (17 ммоль) п-метоксистирола в 50 мл хлороформа с добавлением небольшого количества гидрохинона кипятили 5 часов с обратным холодильником, пропуская через реакционную смесь слабый ток азота. Затем растворитель тщательно отогнали в вакууме при комнатной: температуре, а остаток при охлаждении осторожно обработали гексаном или четыреххлористым углеродом. Выпавшие кристаллы (383 мг, 22 % в расчете на чистый продукт) отфильтровали и промыли гексаном. По данным масс-спектрометрии и спектроскопии IMP полученное твердое вещество, хорошо растворимое в дейтерохлороформе, представляло собой азиридин (УПк), по-видимому, с примесью фталимида - побочного продукта разложения исходного сульфимида ДЗ/. Спектр IMP азиридина (УПк) дан в табл.3, а масс-спектр - в приложении. Основная масса примесей может быть удалена обработкой твердого вещества хлороформом, в котором они плохо растворимы. Упаривание полученного раствора позволяет получить более чистый азиридин (УПк), который, однако, нестабилен: при нагревании разлагается, темнеет (т. пл. определить поэтому невозможно); разложение вещества происходит и на силикагеле: на пластинках в системе бензол-этилацетат, 9:1 отсутствует пятно о Pi, 0,3-0,4, характерным для других 2-арил-1.-фталими-доазиридинов, в частности для изомерного 2-м-метоксифеяил-1-фталимидоазиридина (УПг) (есть лишь пятно на старте).
Попытка перекристаллизовать аддукт (УПк) из спирта была также неудачной - вещество не кристаллизовалось, а тщательное удаление растворителя дало масло, масса которого была больше, чем масса вещества, взятого для перекристаллизации ( на 15 %). Спектр ШР полученного продукта соответствует структуре n-MeO- T ) -CH-CH2--NH-NP 0СН2СН3 (80 МГц, СДСВ3, & м.д.): 1.06 т (ЗН, 7 Гц, 0). 3,34 кв (2Н, 7 Гц, 0). 3.74 с (ЗН, ОМе), 6,86 д (2Н, 9 Гц, Нар#), 7.16 д (2Н, -9 Гц, Нар#), 7.75 м (4Н, М ВВ , фтали-мидные протоны); система АВХ : 8А 3.01, 8Ь 3.38 (CHg-її), 8Х 4.53 М.Д. (СН-0), 3 4 Гц, &х9Гц, 12.5 Гц. 3.2.3. 2-Фенил-1-(одкяопентилиденашно)-азиридин (ХХЛІ) І-Амино-2-фенилазиридин получен по методы /21/. В смесь 800 мл пентана, 200 мл гидразин-гидрата и 20 мл воды внесли 21 г (80 ммоль) 2-фенил-1-фталимидоазиридина (УШа). Полученную суспензию перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Затем органический слой елили, а водный экстрагировали 200 мл пентана. Объединенные органические вытяжки высушили поташом, затем пеятан отогнали в вакууме ( 100 мм рт.ст.) при комнатной температуре. Получили 3,6 г (27 ммоль, 34 %) бесцветного масла, которое, по данным спектроскопии ПМР, представляет чистый І-амино-2-фенилазиридин. Спектр ПМР идентичен приведенному в литературе /21/ (60 МГц, СДСЕд, 8 м.д.) : 1,87, 1.93, 2.02 (в сумме 2 Н, соотношение интенсивноетей 1:1:2, CHg); 2,57 дд (IH, 4.8 и 8 Гц, СН), 3.77 с (2Н, 1), 7.53 с (5Н, Нар#). Продукт неустойчив - медленно разлагается (вспенивается) уже при -10 С. 2,3 г (27 ммоль) щклопентанона смешали при комнатной температуре с 3,6 г (27 ммоль) І-амино-2-фенилазиридина, растворенного в 30 мл бензола. К смеси добавили небольшое количество безводного хлористого кальция и оставили на ночь при температуре +5 С. Затем осушитель отделили, растворитель отогнали в вакууме водоструйного насоса (20 - 30 мм рт.ст.) при комнатной температуре ( 20 С), а остаток выдержали 2 часа при температуре +50 С и давлении примерно 5 мм рт.ст. Получили 4,5 г желтого масла (85 % в расчете на гидразон (ЮН)). R-f. =0.50 (эфир), Л 1.5537. Найдено, %г С 77.45, 77.68; Н 8.22, 8.46, И 14.08, 14.II. Сізїїіб%« Вычислено, %: С 77.96, Н 8.05; Я 13.99. Спектр ШР (100 МГц, СДС&3, S м.д.) : 1.5 - 1.7 м (4Н, CHf), 2.1 - 2.5 м (сф, 2.19 д (Н, f 4.5 Гц), 2.35 д
