Поведение аренов в реакциях с нитроалканами в полифосфорной кислоте Аксенов, Николай Александрович

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Методы аминирования аренов путем С-Н функ ционализации (литературный обзор) 11

1.1. Классические многостадийные методы аминирования 13

1.2. Аминирование с помощью металлоорганических соединений 19

1.3. Аминирование аренов с помощью SNH-npoueccoB 26

1.4. Прямое электрофильное аминирование аренов 30

1.4.1. Гидроксиламин и его производные в качестве реагентов для электрофильного аминирования аренов 30

1.4.2 Галогенамины как реагенты для электрофильного аминирования аренов 37

1.4.3. Азидоводородная кислота и азиды как реагенты для электрофильного аминирования аренов 40

1.4.4. Иные реагенты электрофильного аминирования... 54

Глава 2. Обсуждение результатов 59

2.1. Реакции первичных нитросоединений с аренами в полифосфорной кислоте 61

2.1.1. Новый метод прямого электрофильного ацетами-дирования и аминирования аренов 62

2.1.2. Прямое электрофильное аминирование аренов 72

2.1.3. Особенности реакции индолов с нитроэтаном в среде полифосфорной кислоты

3 2.1.4. Особенности реакции анилинов с нитроэтаном в среде полифосфорной кислоты 81

2.1.5. Новый метод синтеза бензоксазолов 87

2.1.6. Новый метод синтеза изатинов 93

2.2. Реакции нитрометана с аренами в полифосфорной кислоте 98

2.2.1. Новый метод прямого карбамоилирования аренов. 98

2.2.2. Новый метод прямого карбоксилирования аренов. 105

2.3. Реакции аренов и вторичных нитроалканов в полифосфорной кислоте 108

Глава 3. Экспериментальная часть 115

Выводы 126

Список литературы 1

• Прямое электрофильное аминирование аренов
• Галогенамины как реагенты для электрофильного аминирования аренов
• Прямое электрофильное аминирование аренов
• Реакции нитрометана с аренами в полифосфорной кислоте

Введение к работе

Актуальность проблемы. Ароматические амины и их производные являются важными интермедиатами в синтезе различных веществ, которые широко применяются во многих сферах человеческой деятельности, некоторые из производных анилидов сами представляют коммерческий интерес. Это, например, фармацевтические препараты, такие как парацетамол, лидо- каин, а также различные красители и пигменты, промежуточные продукты, например, ацетоацетанилид.

Наиболее важным подходом к синтезу таких соединений является С-Н - функционализация. Это связано с тем, что такие методы позволяют в одну стадию получить в молекуле необходимую функциональную группу, не требуя предварительного введения галогена или других заместителей. Это также важно с точки зрения «зеленой химии», которая за последние годы стала приобретать все большее значение. В литературе имеется большое количество работ, посвященных методам прямого нуклеофильного аминирования, в первую очередь, электронодефицитных гетероциклических соединений. Стандартными способами электрофильного аминирования в настоящее время остаются двухстадийные процессы. Это синтетические последовательности: нитрования и восстановления введённой в молекулу субстрата нитро- группы, ацилирования и последующей перегруппировки Шмидта или Бек- мана, азосочетания и последующего восстановления азосоединений. Одностадийные процессы электрофильного аминирование тоже известны, хотя распространены значительно меньше. Среди них следует отметить весьма широко используемые в последние годы процессы катализируемого палладием арилирования аминов с С-Н активацией. Эти методы позволяют провести аминирование аренов с прекрасным выходом, используя каталитические количества дорогостоящего палладия, их недостатком является необходимость наличия заместителя в о-положении относительно входящей аминогруппы, и, как следствие, процессы, в основном, применимы для реализации внутримолекулярных реакций. Так же интересны методы, созданные на основе реакции азидов в присутствие кислотных катализаторов, но они тоже имеют ряд недостатков и ограничений, среди которых следует отметить низкую региоселективность в случае монозамещенных бензолов, токсичность и взрывоопасность азидоводородной кислоты и т.д. Некоторые недостатки удалось исключить, используя в качестве аминирующего реагента азид натрия в полифосфорной кислоте (ПФК). В первую очередь, это касается вопросов региоселективности, с монозамещенными бензолами реакция протекает исключительно в и-положение. Но метод существенно сокращает число ароматических соединений, которые можно вовлекать в этот процесс. Вследствие того, что в основе реакции лежит реакция азосочетания азида

ПФК с ароматическим субстратом, реакция ограничена теми производными бензола, которые вступают в реакцию азосочетания. Кроме того, остаются проблемы, связанные с безопасностью работы в кислых средах с NaN₃.

В поисках нового метода аминирования аренов мы обратили внимание на алифатические нитросоединения, которые являются важными реагентами для синтеза различных органических соединений: аминов (реакция восстановления), карбонильных соединений (реакция Нефа), р-замещенных нитро- алканов (реакция Михаэля), а,Р-непредельных соединений (реакции Генри), синтез фуранов и пирролов и т.д. Многие из этих реакций основаны на легкости образования под действием оснований анионов нитроновых кислот. Но если синтетический потенциал таких анионов изучен достаточно хорошо, имеется всего три работы, в которых в качестве реагента используются про- тонированные нитроновые кислоты, и полностью отсутствуют сведения о реакциях их фосфорилированных производных, хотя применение таких производных могло лечь в основу методов прямого электрофильного аминиро- вания. Поэтому настоящая работа посвящена созданию методов прямого электрофильного аминирования аренов и гетероциклических соединений на основе алифатических нитросоединений.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009-2013 годы" (грант № 2010-1.2.1-102-020-013) и при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 10-03-00193а, 13-03-003004а).

Цель работы: исследование поведения нитрометана, первичных и вторичных нитросоединений в реакциях с аренами в полифосфорной кислоте. Разработка методов прямого электрофильного аминирования, карбамоили- рования и аннелирования азотсодержащих гетероциклов на их основе. Задачи исследования.

1. Исследование реакции аренов с нитроэтаном и другими первичными нит- росоединениями и создание методов электрофильного ацетамидирования и аминирования на ее основе.

2. Определение направления реакции 2- и 3- замещенных индолов с нитро- этаном в ПФК.

3. Разработка метода синтеза бензоксазолов на основе реакции фенолов с первичными нитросоединениями в ПФК.

4. Определение направления реакции аренов с нитроуксусным эфиром и ме- тазоновой кислотой в ПФК, и создание на ее основе метода синтеза изатинов.

5. Установление направления реакции аренов с нитрометаном в ПФК и создание методов карбамоилирования и карбоксилирования на ее основе.

6. Исследование реакции аренов с вторичными нитросоединениями в ПФК.

7. Определение структуры и особенностей строения полученных веществ.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость.

Для прямого электрофильного ацетамидирования и аминирования найдена новая система реагентов - первичные нитросоединения в полифосфорной кислоте, работающая на основе последовательности ацилирования и перегруппировки Бекмана. Используя эту систему реагентов, разработаны методы синтеза: ацетанилидов, анилинов и 5-аминоиндолов.

Показано, что с фенолами, либо пара-замещенными, либо имеющие заместители, ориентирующие ацетамидирование в орто-положение по отношению к гидроксигруппе, реакция с первичными нитросоединениями в ПФК приводит к бензоксазолам.

Установлено, что в реакциях с нитроуксусным эфиром и метазоновой кислотой в ПФК арены с донорными заместителями образуют изатины. На основании этого был разработан метод синтеза данных гетероциклических соединений.

Определено, что в отличие от других аренов, реакция анилинов с нитро- этаном в ПФК протекает не в кольцо, а по атому азота аминогруппы и приводит к анилидам ацетогидроксамовой кислоты.

Показано, что реакция 2-нитропропана с аренами в ПФК включает два последовательных алкилирования и 1,2-сдвиг арильной группы, в результате чего образуются диариламины. Основываясь на этом, был разработан новый метод синтеза диариламинов из аренов.

Выяснено, что реакция аренов с нитрометаном в ПФК приводит к продуктам прямого электрофильного карбамоилирования аренов, на основании чего был разработан метод синтеза бензамидов из аренов. Если в ходе обработки реакционной смеси осуществить гидролиз бензамидов, используя нитрит натрия, то образуются замещенные бензойные кислоты. Процесс суммарно протекает как прямое карбоксилирование аренов.

Методология и методы. Для выполнения работы применялись современные физико-химические методы анализа, а также классические методы синтетической органической химии. На защиту выносятся.

7. 1. Метод ацетамидирования и аминирования аренов первичными нитроалка- нами в ПФК.

   2. Неизвестный ранее способ получения амидов гидроксамовых кислот.

   3. Новый метод синтеза 5-аминоиндолов.

   4. Новый метод синтеза бензоксазолов.

   5. Новый метод синтеза изатинов.

   6. Способ карбамоилирования и карбоксилирования аренов нитрометаном в ПФК.

   7. Метод синтеза диариламинов реакцией аренов с 2-нитропропаном в ПФК.

   Достоверность полученных результатов. Строение полученных соединении подтверждено с помощью ¹H, ¹³С ЯМР (в том числе COSY и HMQC) и ИК-спектроскопии, данными элементного анализа, для описанных веществ встречным синтезом.

   Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались на X международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Ростов-на-Дону, -2010 г), II —й и III —й международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» ( Пермь, 2010, 2012), международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» (Мисхор, -2010), III международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2010), XIV и XV молодежных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2011 и Уфа, 2012), I-ой и ), II-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011 и 2012), Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011), International International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds (Казань, 2011), XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург,

   7. 7. 1. , международной молодежной конференции «Катализ в органическом синтезе» (Новочеркасск, 2012), Всероссийской студенческой конференции с международным участием посвященной 50-тилетию факультета химии РГПУ им А.И. Герцена и 100-летию со дня рождения профессора В.В. Пери- калина «Химия и химическое образование XXI век» (Санкт-Петербург,

         2. , 54-57 научных конференциях преподавателей и студентов Ставропольского государственного университета, 2009-2012 г и научной конференции преподавателей и студентов Северо-Кавказского федерального университета «Университетская наука - региону» (Ставрополь, 2013). Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 5 статьях в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных результатов кандидатских и докторских диссертаций, 6 статьях в сборниках научных трудов и 16 тезисах докладов международных и всероссийских конференций.

         Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 166 страницах, иллюстрирована 99 схемами, 19 таблицами и 14 рисунками. Библиография содержит 273 литературные ссылки.

         Прямое электрофильное аминирование аренов

         Дифенилфосфоразид служит примером реагента на основе органического азида [51]. В этой реакции в качестве исходных соединений используются арилгалогениды, которые, в результате one pot процесса превращаются сначала в магнийорганические соединения, а, затем, фосфорилированный триазен с выходом до 91%. Последний, посредством солянокислого гидролиза может быть превращен в соль анилина (схема 14).

         Наиболее современным подходом к аминированию, включающему использование металлоорганических соединений, является катализируемая палладием С-Н функционализация [15]. Эта методология является весьма эффективной для внутримолекулярных процессов, что нашло достаточно широкое применение для построения гетероциклических колец. Такие процессы стали известны благодаря пионерским работам Познера [52, 53], Кумадо и Корью [54], Хека [55], Сузуки [56], Стилле [57].

         Синтез гетероциклических систем через палладий- катализируемое С-Н аминирование является развитием аминирования по Бух-вальду-Хартвигу [58-61]. Бухвальд и сотрудники сообщали о внутри-молекуляроном палладий-катализируемом аминировании М-ацетил-2-фениланилина с образованием карбазольного кольца, предположительно, через каталитический цикл Pd(0)/Pd(II) [62]. Авторы постулируют 2 возможных пути: через син- и анти- аминопалладирование с образованием изображенных на схеме интермедиатов, которые способны к Р-гидридному отщеплению с образованием карбазола (схема 15). Субстраты, содержащие как электронодонорные, так и акцепторные группы, вступают в реакцию, образуя продукты с отличными выходами. Достоинства этого превращения были продемонстрированы применением этого метода в синтезе нескольких природных карбазо-лов: миконина, миконидина, гликозинина [63, 64]. Впоследствии, было разработано несколько новых подходов к этой реакции[65-69], в том числе, и примеры, в которых не применялся катализ металлами [69].

         Для получения хороших выходов в реакционную смесь добавляли стехиометрические количества трифлата серебра и ацетата меди. Расщепление С-Н связи происходит как электрофильное палладиро-вание, поэтому арены с донорными заместителями легче вступают в эту реакцию. Полезность каталитических реакций, основанных на переходе Pd(II)/Pd(0), была продемонстрирована в синтезе гетероцик-лов, таких, как индолы, бензотиазолы, имидазолы, хинолины и фе-нантридиноны [71-75].

         В 2008 удалось разработать метод синтеза оксииндола с использованием внутримолекулярного С-Н аминирования [76] (схема 17). Этим методом был так же синтезирован ряд 8- и у-лактамов.

         Удалось реализовать внутримолекулярное С-Н аминирование фенетилтрифлата в присутствии окислителя [77-84], что позволило осуществить синтез функционализованного индолина [85] (схема 18). Эта работа является первым примером внутримолекулярного С-Н аминирования незамещенного фенетилтрифлата, однако, и замещен -24 ные производные дают отличные выходы. Теми же авторами была показана возможность использования одноэлектронного окислителя -Ce(S04)2 [86].

         Хартвиг и коллеги сообщали о новом методе синтеза индолов с использованием Pd(0)/Pd(II) катализа. Окислительное присоединение Pd(0)- регентов к О-ацетилоксимам дает промежуточное соединение, которое вступает в С-Н- активацию с образованием цикла, содержащего палладий. После восстановительного отщепления и таутомери-зации образуется индол с высоким выходом. Для реакции необходимы небольшие количества палладия, и нет необходимости использовать со-окислитель (схема 20) [90].

         Таким образом, за последнее время было изучено значительное количество процессов аминирования на основе каталитической С-Н функционализации с участием переходных металлов. Эта методология оказалась весьма эффективной в синтезе различных азотсодержащих гетероциклов.

         Рассматриваемое в этом разделе аминирование представляет собой еще один подход для регулирования региоселективностью -для обеспечения селективности замещения водорода на электронодо-норную группу можно поменять полярность реакции. Тогда, продукт, содержащий донорный заместитель, будет менее реакционноспособ-ным, чем исходное соединение. Ограничением метода является возможность использовать только тс-дефицитные гетероциклы или арены с электроноакцепторными группами. Такие процессы хорошо известны, опубликовано множество обзоров на эту тему, кроме того, эти процессы не очень связаны с обсуждаемыми в диссертации реакциями, потому мы не будем подробно на них останавливаться.

         С момента открытия реакции Чичибабина почти 100 лет назад она зарекомендовала себя как эффективный метод, но ограненный в применении из-за использования довольно жестких условий. Эта реакция детально обсуждалась в обзорах и монографии [91-93].

         Галогенамины как реагенты для электрофильного аминирования аренов

         В этом процессе ариламины образуются с выходами 35-45%. В реакции с монозамещенными бензолами о- и «-изомеры образуются приблизительно в одинаковых количествах.

         Опубликован целый ряд сообщений об электрохимических методах аминирования, например [172, 173] (схема 66).

         Работа [173] представляет электрохимическое аминирование с помощью гидроксиламина в серной кислоте и солей переходных металлов. Авторы работы постулируют цепной катион-радикальный механизм. С бензолом выход по току анилина в смеси с фенилендиами-нами может достигать 147%.

         Одним из самых современных реагентов для электрофильного аминирования аренов является эфир азодикарбоновой кислоты и подобных азосоединений [174, 175]. В работе [174] в качестве катализатора применяется 1пС13 на Si02 при термической или микроволновой активация (схема 67).

         Как субстраты использовались производные бензола и нафталина с донорными заместителями. При этом выход составил, соотве-ственно 60-80% и 68-92%о при термической и микроволновой активации.

         Если субстратом являются галогензамещенные фенолы с галогеном в иора-положении, то происходит миграция галогена в свободное о-положение. Это результат мясо-атаки в «-положение [175] (схема 68).

         Таким образом, в настоящее время в литературе представлены как многостадийные методы введения аминогруппы в ароматическое кольцо, так и прямое аминирование (амидирование) ароматических соединений. Многостадийные методы, включающие стадии нитрования и восстановления, азосочетания и восстановления, ацилирования и реакции Шмидта, ацилирования и перегруппировки Бекмана, хорошо изучены как в теоретическом, так и препаративном плане. Можно ожидать, что дальнейший прогресс в этой области будет связан с введением в практику новых нитрующих агентов.

         Методы прямого аминирования (амидирования) ароматических соединений относительно менее изучены как в теоретическом, так и в препаративном плане. Существенным недостатком таких методов является их малая позиционная селективность. Можно ожидать, что дальнейший прогресс в этой области будет связан с введением в практику новых аминирующих (амидирующих) электрофильных реагентов.

         Из литературы известно, что аци-формы нитросоединении 1 могут выступать как С-электрофилы, вступая в реакции с различными веществами, такими как вода (реакция Нефа [178, 179]), атом серы тиофенола [180], галогены [181], металлорганические соединения [182], ароматические соединения [23-25] (Схема 70).

         Нитрозосоединения 2 могут изомеризоваться в оксимы, либо димеризоваться и, теряя оксид азота, давать карбонильные соединения, например (Схема 71).

         Использующуюся в этих реакций аци-форму 1 можно получать действием на нитросоединения 3 щелочей, ацилирующих агентов и т.д. [183-186] (Схема 72).

         Реакции первичных нитросоединений с аренами в полифосфорной кислоте [5,188-212] В известных в литературе работах присоединение арена к аци-форме нитросоединения включало в себя, как правило, использование металл органических производных арена [182], либо очень сильных кислот, таких, как трифторсульфоновая кислота. Продуктами таких превращений являлись оксимы различных фенонов [23-25] (Схема 75).

         Основываясь на вышесказанном, мы предположили, что полифосфорная кислота идеально подходит для реализации реакций аре -62 нов 5 с нитросоединениями 3. Причем реакция не будет останавливаться на стадии образования кетоксима 6, так как хорошо известно, что такие оксимы в ПФК вступают в перегруппировку Бекмана. Поэтому ожидаемым результатом реакции будут анилиды 8 (Схема 76).

         Разработанный метод позволяет проводить реакцию в сравнительно мягких условиях. В качестве исходных соединений могут использоваться арены с двумя или одним донорным заместителем, например, 1,2- и 1,4-диметоксибензол, о-ксилол, фенол, анизол, толуол. При этом с выходом 65-92% образуются соответствующие ацетани-лиды. Если в качестве исходного арена использовать бензол, то реакцию следует проводить в запаянной ампуле, при этом с выходом 63% удалось получить ацетанилид.

         Арены, содержащие электроноакцепторные заместители, даже такие слабые, как галогены, не вступают в это превращение.

         Далее, мы показали, что и с другими первичными нитросоеди -64 нения реакция протекает аналогично. Так, в реакции анизола (5h) с нитробутаном (ЗЬ) выход 1Ч-(4-метоксифенил)бутирамида (8І) составил 83%, с Р" фенилнитроэтаном (Зс) - 81%. Следовательно, он практически не зависит от природы первичного нитропроизводного. Исключение составляют фенилнитрометаны, где выход, вероятно, снижается вследствие неоднозначности протекания перегруппировки Бекмана (Схема 78).

         Прямое электрофильное аминирование аренов

         Смесь 1 ммоль соответствующего индола 14а-е и 0.083 г (1.1 ммоль) нитроэтана в 2-3 г 80%-ой ПФК нагревают при 70-80 С при интенсивном перемешивании в течение 1 ч и затем 4 ч при 130-140 С (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Далее, выливают в 10 мл воды, нейтрализуют раствором аммиака, маточный раствор экстрагируют СН2С12 (10 X 30 мл). Растворитель упаривают, остаток очищают перекристаллизацией. Выход приведен в таблице 7.

         Физико-химические характеристики полученных соединений и данные элементного анализа представлены в табл. 7, ЯМР спектры в табл. 6.

         Смесь 1 ммоль соответствующего анилина 21a-d и 0.083 г (1.1 ммоль) нитроэтана в 2-3 г 86%-ой ПФК нагревают при интенсивном перемешивании в течение 5 ч при 100-105 С (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Далее, выливают в 20 мл воды, нейтрализуют раствором аммиака. При охлаждении из раствора кристаллизуется чистые искомые вещества. Их дополнительные количества можно извлечь хлористым метиленом. Выход приведен в таблице 8.

         Физико-химические характеристики полученных соединений и данные элементного анализа представлены в табл. 8, ЯМР спектры в табл. 9.

         Смесь 1 ммоль о-фенилендиамина 24а или о-аминофенола 24Ь соответственно и 1.2 ммоль соответствующего первичного нитросо-единения в 2-3 г 86%-ой ПФК нагревают при интенсивном перемешивании в течение 5 ч при 105-110 С (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Далее, выливают в 10 мл воды, нейтрализуют раствором аммиака, маточный раствор экстрагируют СН2С12 (5 X 30 мл). Растворитель упаривают, остаток очищают перекристаллизацией. Выход приведен в таблице 10.

         Физико-химические характеристики полученных соединений и данные элементного анализа представлены в табл. 10, ЯМР спектры в табл.11.

         Смесь 1 ммоль соответствующего фенола 29a-d и 1.2 ммоль соответствующего первичного нитросоединения в 2-3 г 86%-ой ПФК нагревают при 70-75 С при интенсивном перемешивании в течение 1 ч, затем 2 ч при 100-105 С и 4 ч при 115-120 С (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Далее, выливают в 10 мл воды, нейтрализуют раствором аммиака, маточный раствор экстрагируют СН2С12 (10 X 30 мл). Растворитель упаривают, остаток очищают флэш-хроматографией. Выход приведен в таблице 10.

         Физико-химические характеристики полученных соединений и данные элементного анализа представлены в табл. 10, ЯМР спектры в табл.11.

         Смесь 0.144 г (1 ммоль) 2-нафтола и 1.2 ммоль соответствующего первичного нитросоединения в 2-3 г 86%-ой ПФК нагревают при 70-75 С при интенсивном перемешивании в течение 1 ч, затем 2 ч при 100-105 С и 4 ч при 115-120 С (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Далее, выливают в 10 мл воды, раствор экстрагируют СН2С12 (10 X 30 мл). Остаток после упаривания хлористого метилена представляет собой ацетамид 33, который очищают перекристаллизацией. Водный раствор нейтрализуют раствором аммиака, экстрагируют СН2С12 (10 X 30 мл). Растворитель упаривают, остаток очищают флэш-хроматографией. Выход приведен в таблице 10.

         Физико-химические характеристики полученных соединений и данные элементного анализа представлены в табл. 10, ЯМР спектры в табл.11.

         Метод А. Смесь 1 ммоль соответствующего анилина 21а-с 0.16 г (1.2 ммоль) этилового эфира нитроуксусной кислоты в 2-3 г 86%-ой ПФК нагревают при интенсивном перемешивании в течение 5 ч при 105-110 С (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Далее, выливают в 10 мл воды, и кипятят 2 ч, охлаждают, маточный раствор экстрагируют СН2С12 (8 X 30 мл). Растворитель упаривают, остаток очищают флэш-хроматографией. Выход приведен в таблице 12.

         Метод В. Растворяют 1 ммоль соответствующего арена и 0.16 г (1.2 ммоль) этилового эфира нитроуксусной кислоты в 2-3 г ПФК. Реакционную смесь интенсивно перемешивают 3 ч при 100 С. Затем, температуру увеличивают до 150 С и перемешивание продолжают в течение еще 3 ч, следя по ТСХ. Далее, реакционную смесь выливают в 30 мл воды, нейтрализуют раствором аммиака и экстрагируют 3X50 мл хлороформа, который сушат, упаривают, остаток очищают флэш-хроматографией.

         Метод С. Растворяют 1 ммоль соответствующего арена и 0.13 г (1.2 ммоль) метазоновой кислоты 3f в 2-3 г ПФК, следя за тем, чтобы температура не поднималась выше 50 С. Реакционную смесь интенсивно перемешивают 3 ч при 100 С. Затем, температуру увеличивают до 150 С и перемешивание продолжают в течение еще 3 ч, следя по ТСХ. Далее, реакционную смесь выливают в 30 мл воды, нейтрализуют раствором аммиака и экстрагируют 3X50 мл хлороформа, который сушат, упаривают, остаток очищают флэш-хроматографией. ммоль соответствующего ароматического соединения 5а, с-е, g, h, j и 0.244 г (4 ммоль) нитрометана в 3-4 г 86%-ой ПФК нагревают при 90-95 С при интенсивном перемешивании в течение 8 ч (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Далее, выливают в 10 мл воды, нейтрализуют раствором аммиака, маточный раствор экстрагируют СН2С1г (10 X 30 мл). Растворитель упаривают, остаток очищают перекристаллизацией из воды. Выход приведен в таблице 15.

         Физико-химические характеристики полученных соединений и данные элементного анализа представлены в табл. 15, ЯМР спектры - в табл. 14.

         Смесь 1.08 г. анизола (1 ммоль) и 0.244 г (4 ммоль) нитрометана в 3-4 г 86%-ой ПФК нагревают при 90-95 С при интенсивном перемешивании в течение 7 ч (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Далее, 4-метоксибензонитрил отгоняют из реакционной смеси, собирая фракцию с т.кип. 200-260 С. 4-Метоксибензонитрил очищают перекристаллизацией из

         Смесь 1 ммоль соответствующего ароматического соединения 5а, с, е, h и 0.244 г (4 ммоль) нитрометана в 3-4 г 86%-ой ПФК нагревают при 90-95 С при интенсивном перемешивании в течение 8 ч (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Далее, выливают в 30 мл воды, охлаждают до 0 С, после чего, добавляют 0.069 г (1 ммоль) нитрита натрия. Перемешивание при этой температуре продолжают 15 мин, при этом выпадает соответствующая бензойная кислота. Раствор экстрагируют СН2С12 (10 X 30 мл). Растворитель упаривают, остаток очищают перекристаллизацией из воды. Выход приведен в таблице 16.

         Физико-химические характеристики полученных соединений и данные элементного анализа представлены в табл. 16, ЯМР спектры - в табл. 17. Смесь 2 ммоль соответствующего ароматического соединения 5а, b, d, h и 0.1 г (1.12 ммоль) 2-нитропропана в 2-3 г 80%-ой ПФК нагревают при 100-105 С при интенсивном перемешивании в течение 5 ч (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Далее, выливают в 30 мл воды, нейтрализуют раствором аммиака, маточный раствор экстрагируют петролейным эфиром (10 X 30 мл). Большую часть растворителя упаривают, из остатка выпадает при охлаждении чистое вещество. Для получения дополнительных количеств, водный раствор экстрагируют этилацетатом (3 X 50 мл), растворитель упаривают, остаток очищают перекристаллизацией из петролейного эфира. Выход приведен в таблице 18.

         Реакции нитрометана с аренами в полифосфорной кислоте

         При наличии в opmo-положении по отношении к аминогруппе анилина окси- или еще одной аминогруппы в результате реакции с нитроэтаном За и фенилнитрометаном 3d образуются бензоксазолы 27а,Ь и бензимидазолы 28а,b (Схема 87). Выход близок к количественному.

         Образующиеся после присоединения нитроалканов по амино -87 группе замещенного анилина N- гидрокси-ТУарил-ацетамидины 25a-d подвергаются внутримолекулярной нуклеофильной атаке. В результате замыкается пятичленный цикл, образуются соединения 26a-d, которые становятся ароматическими после отщепления гидроксилами-на. Недостатком метода является необходимость двойной функцио-нализации арена для замыкания гетерокольца.

         Бензооксазолы представляют собой важный класс гетероциклических соединений с широким спектром биологической активности. В качестве примеров можно привести: флюноксапрофен I, обладающий жаропонижающим [231] и противоревматическим действием [232], беноксапрофен II, обладающий обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием [233], также запатентованы соединения, обладающие противоаллергенной III [234], про-тиводиабетической IV [235] активностью, было обнаружено, что 2-алкилпроизводные V обладают антиконвульсивной [236] активностью.

         Как отмечалось выше, недостатком метода, представленного в предыдущем разделе, является необходимость двойной функционали-зации арена для замыкания гетерокольца. Поэтому представляло интерес разработать метод синтеза бензоксазолов, лишенный этого недостатка. Кроме того, реакция нитроэтана За с фенолом протекает в razpa-положение. В результате образуется парацетамол 5е, что объяснялось термодинамическим контролем. Очевидно, что при занятом пара-положении или если дополнительный заместитель будет ориентировать замещение в о/ то-положение к гидроксигруппе, ацетамино-группа вступает в opmo-положение фенола, что позволяет получить в соответствие с приведенной выше схемой ацетамидирования предшественники о- ацетаминофенолов 30, которые, как известно, могут циклизоваться в среде полифосфорной кислоты (Схема 89). гидроксигруппе - это первое ограничение метода. В реакцию не вступают фенолы с акцепторными заместителями, например, п-нитрофенол. Это второе ограничение метода. Реакцию удалось осуществить с 2-нафтолом (32), но основным продуктом оказался 6-ацетамидо-2-нафтол (33). Его выход составил 64%. Выход нафтокса-зола 34 составил только 21% (Схема 90).

         Полученный результат подтверждает предположение о термодинамическом контроле первой стадии реакции, так как соединение 33 является продуктом термодинамического контроля.

         Строение бензоксазолов Зіа-i и 27а,Ь, нафтоксазола 34, бензими-дазолов 28а,Ь, ацетамида 33 подтверждено с помощью данных Н С ЯМР спектроскопии (таблица 11). Элементный состав полученных соединений определялся с помощью элементного анализа (таблица 10). Спектр Н ЯМР 6-гидрокси-2-метилбензоксазола (31f) приведен на рисунке 9.

         В спектре ЯМР этого вещества, как это и должно быть, сигнал метильной группы при 2.52 м.д., уширенный синглет при 9.63 м.д., соответствующий сигналу протона ОН-группы. Наличие заместителя в положении 6 подтверждается наличием дублета с оргао-константой 7.40, дублета дублетов 6.77 и дублета с jwewa-константой 6.97 м.д.

         Изатины - важный класс гетероциклических соединений. Среди них найдены вещества, обладающие высокой биологической активностью, на их основе синтезируются красители, они являются важными интермедиатами в синтезе других гетероциклических соединений [247-249]. Это послужило причиной поиска новых путей получения таких соединений [250-257]. Наиболее легким путем к изатинам казалась реакция анилинов 21а-с с нитроуксусным эфиром (Зе). Не зависимо от того по какому из атомов углерода: карбонильной группы или аци-формы в этой реакции осуществляется первичная атака атомом азота аминогруппы, должен образоваться соответствующий изатин 39а-с (Схема 91).

         Все описанные методы для аннелирования пятичленного цикла используют функциональную группу в исходном арене. Методы, включающие аннелирование пятичленного цикла без участия такой группы, в литературе не встречаются. Поэтому, представляло интерес разработать альтернативный метод, не требующий предварительного введения аминогруппы. Превосходным кандидатом в качестве реагента для данного превращения с участием аренов является нитроук-сусная кислота, но она является малостабильной и в условиях реакции разлагается. Однако, ее можно заменить на ее более стабильное производное - нитроуксусный эфир Зе.

         Оказалось, что реакция замещенного бензола 5d, h, і и 1.2 экв. этилового эфира нитроуксусной кислоты (Зе) в ПФК сначала при 100 С в течение 3 ч, а затем при 150 С в течение 3 ч приводит к замещенным изатинам 39с-е с выходом 22-27%. Реакция, вероятно, включает превращение, протекающее по типу реакции Вильсмайера, с образованием оксимов 40а-с, которые при перегруппировке Бекмана образуют анилиды 41а-с. Образующиеся анилиды 41а-с вступают в реакцию внутримолекулярного ацилирования с образованием изатинов 39с-е (Схема 92).

         Еще одной удачной заменой нитроуксусной кислоты является оксим нитроуксусного альдегида (метазоновая кислота 3f), легко доступный из нитрометана 3g. В среде ПФК метазоновая кислота превращается в промежуточное соединение 42, стабильное до ПО С. Дальнейшее превращение протекает аналогично рассмотренной выше реакции с нитроуксусным эфиром. В результате образуются 5-замещенные изатины 39, выход которых составил 31-36% (Схема 93).

         Похожие диссертации на Поведение аренов в реакциях с нитроалканами в полифосфорной кислоте

         Поведение 2-замещенных индолов в реакциях с непредельными нитросоединениями в полифосфорной кислотеСмирнов, Александр Николаевич

         Синтез (мет)акриловых кислот реакцией перенитрилированияКобякова, Надежда Ксенофонтовна

         

         Полихлорэтиламиды сульфоновых кислот в реакциях C N-,O-,S-нуклеофилами и бинуклеофиламиПопов Александр Витальевич

         

         Эфиры сульфеновых кислот в реакциях электрофильного присоединенияМухина Ольга Анатольевна

         

         Синтез дикарбоновых кислот в реакциях окислительного сочетания и нуклеофильного замещения с участием енолят-анионов ацилатов литияЧанышева Алия Рафаэлевна

         

         Производные 1-фталимидоазиридин-2-карбоновой кислоты в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединенияУшков Александр Владимирович

         

         Гомолитические реакции карбоновых кислот и их производных. Применение в органическом синтезеОгибин, Ю.Н.

         

         Масс-спектрометрическое изучение мономолекулярных химических реакций, катализируемых кислотами и основаниямиСамгина Татьяна Юрьевна

         

         Трихлорэтилиден- и -этиламиды сульфоновых и карбоновых кислот в реакциях с аренами, гетаренами и полифункциональными нуклеофиламиАйзина Юлия Александровна

         Меркурирование 1-алкил-2-арилциклопропанов и превращения некоторых аддуктов реакции во фторсульфоновой кислотеГулов, Тоир Ёрович