Содержание к диссертации
Введение
1. Реакции амидополигалогеналкилирования ароматических, гетероциклических соединений и углерод-центрированных нуклеофилов (Литературный обзор) 12
1.1. Имины полигалогенальдегидов в реакциях С-амидоалкилирования 14
1.1.1. Имины полифторированных альдегидов и кетонов в реакциях С-амидоалкилирования 14
1.1.2. N-Ацил-, алкоксикарбонилимины полихлоральдегидов в реакциях С-амидоалкилирования гетероциклических соединения 17
1.1.3. N-Сульфонилимины полихлоральдегидов в реакциях С-амидоалкилирования 22
1.1.3.1. N-Сульфонилимины полихлоральдегидов в реакциях С-амидоалкилирования ациклических соединений 22
1.1.3.2. N-Сульфонилимины полихлоральдегидов в реакциях С-амидоалкилирования аренов 24
1.1.3.3. Сульфонилимины полихлоральдегидов в реакции С-амидоалкилирования гетероциклических соединений 29
1.2. Полихлоралкиламиды сульфоновых, карбоновых, карбаминовых кислот в реакциях С-амидоалкилирования 31
1.2.1. ЇЧ-(1-Гидрокси(алкокси-, амидо)-2-полихлоралкил)амиды карбоновых, карбаминовых, сульфоновых кислот в реакциях С-амидоалкилирования ароматических соединений 31
1.3. М-(2,2-Дихлорвинил)амид бензойной кислоты в реакции С-амидоалкилирования ароматических соединений 37
1.4. С-амидоалкилирование СН-кислот г\[-(1,2,2,2-тетрохлорэтил)амидами карбоновых кислот 37
2. Трихлорэтилиден- и -этиламиды сульфоновых и карбоновых кислот в реакциях с аренами, гетаренами и полифункциональными нуклеофилами (Обсуждение результатов) 39
2.1. Синтез ]Ч[-(2,2,2-трихлорэтилиден)- и Ы-(2,2,2-трихлорэтил)- амидов сульфоновых, карбаминовых и карбоновых кислот 40
2.1.1. Синтез НЫ-дихлорамидов, Н-(2,2,2-трихлорэтилиден)- и
>Ц2,2,2-трихлорэтил)амидов тиенилсульфокислот 41
2.1.1.1. Синтез ]ЧГ,Ы-дихлорамидов тиен-2-ил- и 5-хлортиен-2-илсульфокислот 42
2.1.1.2. М,1Ч-Дихлорамиды тиенилсульфокислот в реакциях с 1,2-ди- и трихлорэтиленом 43
2.1.1.3. Синтез N-( 1 -гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)амидов тиен-2- илсульфокислоты и 5-хлортиен-2-илсульфокислоты 45
2.1.2. Синтез аренсульфонилиминов и этоксикарбонилимина хлораля и их производных. Влияние на реакцию N,N-дихлорамидов с полигалогенэтенами ультразвукового облучения 50
2.1.3. Амид монохлоруксусной кислоты в реакции с аренсульфонилиминами хлораля 54
2.1.4. Синтез и свойства N-(1 -аренсульфонамидо-2,2,2-трихлорэтил)амидов тиокарбоновых кислот 57
2.1.4.1. Аренсульфонилимины хлораля в реакции с тиоацетамидом, тиомочевиной и N-ацетилтиомочевиной 57
2.1.4.2. Строение М-(1-аренсульфонамидо-2,2,2-трихлорэтил)амидов тиокарбоновых кислот по данным ИК спектроскопии и AMI 63
2.2. Трихлорэтилиден- и трихлорэтиламиды кислот в реакциях С-амидоалкилирования ароматических и гетероциклических соединений 71
2.2.1. N-Сульфонилимины хлораля в реакции С-амидоалкилирования функционально замещенных ароматических соединений 71
2.2.1.1. N-Аренсульфонилимины хлораля в реакции С-амидоалкилирования фенолов 72
2.2.1.2. Амидоалкилирование азолов аренсульфонилиминами хлораля 74
2.2.1.3. Взаимодействие аренсульфонилиминов хлораля с производными тиофена 83
2.2.1.4. Ы-(2,2,2-Трихлорэтилиден)амид 5-хлортиен-2-илсульфокислоты в реакциях С-амидоалкилирования ароматических соединений 85
2.2.2. Этоксикарбонилимин хлораля в реакциях С-амидоалкилирования ароматических и гетероциклических соединений 87
2.2.2.1. Этоксикарбонилимин хлораля в реакции С-амидоалкилирования бензола и его алкильных производных 88
2.2.2.2. Этоксикарбонилимин хлораля в реакции С-амидоалкилирования фенолов 89
2.2.2.3. Этоксикарбонилимин хлораля в реакции с азолами 90
2.3. Ы-(1-Гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)амиды кислот в реакциях С-амидоалкилирования ароматических соединений 95
2.3.1. М-(1-Гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)амиды ароматических сульфокислот как С-амидоалкилирующие агенты 95
2.3.2. ТЧ-(1-Гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)амиды тиен-2-илсульфокислоты и 5-хлортиен-2-илсульфокислоты в реакциях С-амидоалкилирования 97
2.3.3. М-(1-Гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)амиды этоксикарбоновой и уксусной кислот как С-амидоалкилирующие агенты 102
2.4. Гидролиз Н-(1-арил-2,2,2-трихлорэтил)амидов сульфоновых и карбоновых кислот 106
2.4.1. Гидролиз М-(1-арил-2,2,2-трихлорэтил)- сульфониламидов 106
2.4.2. г>[-(1-Арил-2,2,2-трихлорэтил)амиды этоксикарбоновой кислоты в условиях гидролиза 109
3. Методические подробности (Экспериментальная часть) 113
Выводы 126
Список использованных источников 129
- Имины полифторированных альдегидов и кетонов в реакциях С-амидоалкилирования
- Синтез аренсульфонилиминов и этоксикарбонилимина хлораля и их производных. Влияние на реакцию N,N-дихлорамидов с полигалогенэтенами ультразвукового облучения
- Этоксикарбонилимин хлораля в реакциях С-амидоалкилирования ароматических и гетероциклических соединений
- Гидролиз Н-(1-арил-2,2,2-трихлорэтил)амидов сульфоновых и карбоновых кислот
Введение к работе
Актуальность работы
Трихлорэтилиденамиды сульфоновых и карбоновых кислот являются
высокореакционными соединениями благодаря наличию в их структуре
азометиновой связи, активированной сильными электроноакцепторными
заместителями. Высокая электрофильность связи C=N в иминах позволила
широко использовать их в реакциях присоединения нуклеофилов, в качестве
универсальных амидоалкилирующих агентов для введения
амидополигалогеналкильной группы в разнообразные органические молекулы. Это в свою очередь способствовало интенсивному развитию химии труднодоступных полигалогеналкиламидов, содержащих в своей структуре фармакофорные группы - трихлорметильную, амидную, ароматическое или гетероциклическое кольцо. Взаимодействие полигалогенэтилиденамидов с различными органическими соединениями протекает нередко в мягких условиях, при которых другие алкилирующие агенты не активны.
Эти исследования получили интенсивное развитие благодаря открытой в Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН оригинальной реакции свободнорадикального взаимодействия 1,2-полигалогенэтенов с г4,М-дигалогенамидами различных кислот и разработанному на ее основе методу получения иминов полигалогенсодержащих альдегидов.
Вместе с тем широкие возможности химии галогенсодержащих азометинов и их производных для направленного синтеза новых соединений с практически ценными свойствами, в том числе с ожидаемой биологической активностью, использованы не в полной мере.
До настоящего времени не были известны полигалогенэтилиденамиды гетерилсульфоновых, в частности, тиенилсульфоновых кислот, которые возможно использовать для направленного синтеза биологически активных соединений тиофенового ряда.
Недостаточно изучена зависимость реакционной способности трихлорэтилиденамидов сульфоновых, карбоновых, алкоксикарбоновых кислот от характера заместителя при атоме азота.
Актуальным является сравнительное исследование амидоалкилирующей активности полигалогенэтиламидов различных кислот AcNHCH(Nuc)CHgl3, синтез которых возможен на основе иминов полигалогенальдегидов и нуклеофилов, в зависимости от природы заместителя Ас и нуклеофугной группы.
Мало исследованы возможности полигалогенэтиламидов сульфоновых и карбоновых кислот в реакциях гетероциклизации.
Особый интерес представляют процессы, связанные с трансформацией полигалогенметильного фрагмента как в галогенсодержащих иминах, так и в N-замещенных полигалогенэтиламидах ароматического и тиофенового ряда, полученных на их основе. Проведенные нами исследования в этом направлении показали перспективность разработки нового пути синтеза практически ценных N-замещенных а-аминокислот.
Цель работы формирование и развитие синтетических подходов к
многофункциональным полихлорэтиламидам аренсульфоновых,
тиенилсульфоновых, карбоновых, карбаминовых кислот - потенциальным биологически активным соединениям, перспективным лигандам и флотореагентам, объектам для физико-химических исследований, удобным полупродуктам в направленном синтезе производных гетероциклического ряда, N-защищенных аминокислот.
В рамках выполнения настоящей работы были поставлены следующие задачи:
При систематическом совершенствовании методов синтеза иминов полихлоральдегидов, основанном на свободнорадикальном взаимодействии ^^дигалогенамидов кислот с полигалогенэтенами, сформировать синтетические подходы к неизвестным ранее
8 полихлорэтилиден- и полихлорэтиламидам гетерилсульфокислот -тиенилсульфонилиминам хлораля и производным на их основе.
Изучить влияние заместителей при азоте на С-амидоалкилирующие способности N-ацил-, алкоксикарбонил-, сульфонилиминов хлораля в процессах С-амидотрихлорэтилирования функционально замещенных аренов, доступных серо-, азотсодержащих гетероциклов.
На основе взаимодействия иминов полигалогенальдегидов и доступных амбидентных или бифункциональных нуклеофилов, разработать синтетические подходы к полифункциональным галогеналкиламидам, перспективным в синтезе азот-, серосодержащих гетероциклических систем. С помощью физико-химических методов и квантово-химических расчетов изучить конформационное строение синтезированных объектов, оценить для них параметры возможных внутри- и межмолекулярных водородных связей.
Оценить перспективы использования полихлорэтиламидов, синтез которых возможен как из иминов полихлоральдегидов и нуклеофилов, так и на основе конденсации амидов кислот с галогенальдегидами, в качестве С-амидоалкилирующих агентов.
В рамках развития новой стратегии синтеза производных аминокислот, основанной на селективной гидролитической трансформации трихлорэтиламидозамещенных аренов, изучить поведение вновь синтезированных трихлорэтиламидов в условиях, при которых на их основе возможен синтез а-арилглицинов или их производных.
Данная работа является частью плановых исследований Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН по теме «Направленный синтез и выделение химических соединений с уникальными свойствами и веществ
9 специального назначения. Биологически активные синтетические и природные соединения и низкомолекулярные биорегуляторы. Зависимость структура-свойство». Раздел «Направленный синтез галогенорганических гетероциклических и открыто цепных полифункциональных соединений на основе активированных галогенэтенов и иминов полигалогенальдегидов с целью получения веществ с практически полезными свойствами» (№ государственной регистрации 01200107934). Часть работы выполнена в рамках молодежного научного проекта «От ^Ы-дихлорамидов и полигалогенэтенов к а-аминокислотам и альдегидам. Разработка стратегии синтеза», поддержанного Комиссией РАН по работе с молодежью, грант №158/2000.
Научная новизна и практическая ценность
Получило дальнейшее развитие перспективное направление в тонком органическом синтезе - образование соединений азометинового ряда с помощью реакций ЇЧ,М-дигалогенамидов сульфоновых, карбоновых и др. кислот с 1,2-полигалогенэтенами. Разработаны методы хлорирования амидов тиенилсульфокислоты и 5-хлор-2-тиенилсульфокислоты до соответствующих ]М,1Ч-дихлорамидов, которые в дальнейшем были изучены в реакции с 1,2-дихлор- и трихлорэтиленом при термическом и ультразвуковом инициировании.
Установлено, что при свободнорадикальной реакции ^И-дихлорамида 5-хлортиен-2-илсульфокислоты с трихлорэтиленом образуется с высоким выходом К-(2,2,2-трихлорэтилиден)-5-хлортиен-2-илсульфониламид. Получен новый пример, подтверждающий общий характер образования соединений с азометиновой связью при взаимодействии Ы^-дихлорамидов кислот с 1,2-полигалогенэтенами. Синтезированный трихлорэтилиденамид высокоактивный полупродукт, перспективный для решения проблемы конструирования потенциальных биологически активных веществ и развития нового направления в химии производных тиофена.
Установлена высокая активность полученных на основе
КДчГ-дихлорамидов и трихлорэтилена трихлорэтилиденамидов арил(тиенил)-
сульфоновых(карбоновых)(алкоксикарбоновых)кислот в реакциях
присоединения моно- и полифункциональных и амбидентных нуклеофилов.
Выявлены экспериментальные закономерности и осуществлен качественный сравнительный анализ С-амидоалкилирующей активности синтезированных трихлорэтилиден- и трихлорэтиламидов сульфоновых, уксусной, этоксикарбоновой кислот при взаимодействии с аренами, функционально замещенными аренами, азот- и серосодержащими гетероциклами в зависимости от строения ароматического субстрата, условий, природы заместителей при амидном атоме азота и в а-положении к азоту.
Установлено, что взаимодействие аренсульфонилиминов хлораля с
сс-хлорацетамидом приводит к образованию продуктов нуклеофильного
присоединения - М-[1-(аренсульфонамидо)-2,2,2-трихлорэтил]амидов
хлоруксусной кислоты. На их основе реализован синтез производных имидазолидин-4-она.
Изучены реакции тиомочевины, N-ацетилтиомочевины и тиоацетамида с
аренсульфонилиминами хлораля. Показано, что при этом реализуется N-
присоединение тиоамидов по С=1Ч-связи хлоральиминов с образованием N-(1-
аренсульфонамидо-2,2,2-трихлорэтил)замещенных тиомочевин и
тиоацетамидов - потенциальных лигандов, биологически активных соединений и перспективных полупродуктов для получения производных 1,3-тиазольного ряда. Физико-химическими методами и квантово-химическими расчетами изучены конформационное строение и параметры водородных связей синтезированных производных тиоамидов и для них реализуются конформационные формы с прочными внутримолекулярными водородными связями, которые сопровождаются значительной делокализацией электронной плотности.
Показано, что щелочной гидролиз N-1-арилзамещенных
трихлорэтиламидов 2-тиенилсульфокислоты и тиенилзамещенных
трихлорэтиламидов аренсульфокислот, приводит к соответствующим
М-арил(тиенил)сульфонилзамещенным а-тиенил(арил)глицинам и может
рассматриваться как перспективный путь синтеза N-замещенных
а-аминокислот. Гидролиз N-[l-(4-мeтилфeнил)-2,2,2-тpиxлop
этил]этоксикарбониламина приводит к 4-метилфенилгликолевой кислоте.
Апробация работы и публикации
По материалам диссертации опубликовано 2 статьи, 5 тезисов докладов, 3 статьи направлены и приняты в печать.
Результаты работы были представлены на XIII Международной научно-технической конференции, г. Тула, 2000; I Всероссийской конференции по химии гетероциклов, посвященной 85-летию со дня рождения А. Н. Коста, г. Суздаль, 2000; дважды на Всероссийском симпозиуме по химии органических соединений кремния и серы, посвященном 80-летию со дня рождения М.Г. Воронкова, г. Иркутск, 2002; Молодежной научной школе по органической химии в Екатеринбурге, 2002 г.
Объём и структура работы
Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного реакциям С-амидоалкилирования ароматических и гетероароматических соединений ацил-, сульфонилиминами полихлор(бром)альдегидов и полигалогенамидами сульфоновых и карбоновых кислот, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 96 наименований.
Диссертация включает 138 страниц основного текста, 19 таблиц.
Имины полифторированных альдегидов и кетонов в реакциях С-амидоалкилирования
Реакционная способность ацил-, алкоксикарбонил-, аминокарбонил-, сульфонил- и фосфонилиминов полигалогенальдегидов и кетонов определяется наличием в их структуре высокоэлектрофильной связи C=N. Электроноакцепторные заместители у азометиновой связи увеличивают ее активность в реакциях с нуклеофилами различного типа, с электрононасыщенными диенами, алкенами, ацетиленами и обуславливают высокую С-амидоалкилирующую активность иминов такого типа. Первые фторсодержащие имины были получены более 60 лет тому назад, а интенсивно эти соединения исследуются в последние два десятилетия. Однако, несмотря на большое количество обзорных работ, посвященных способам получения иминов, изучению их строения, взаимодействию с нуклеофильными реагентами [11, 12], циклоприсоединению [13], в литературе имеются лишь несколько примеров реакций С-амидоалкилирования с участием фторированных иминов. Показано, что в отсутствии катализаторов осуществляются реакции сульфонилиминов полифторкетонов с СН-кислотами: малоновый, ацетоуксусный эфиры и ацетилацетон [14]. Необычно легко алкилируются сульфонилиминами полифторкетонов ароматические соединения л донорной природы: г\Г,М-диметиланилин [15] и индол [16]. Причем эти реакции целесообразно осуществлять в разбавленных растворах и при охлаждении реакционной массы. Алкилирование анизола и тиофена осуществляется региоспецифично по месту максимальной я-электронной плотности в цикле. Авторы отмечают [14, 16], что оптимальная температура для осуществления этого процесса составляет 50-60С. При изучении реакций циклоприсоединения сульфонилимина перфторацетона к изобутилену вместо ожидаемого продукта циклического строения авторами был выделен продукт алкилирования.
Процесс протекает без катализаторов при температуре порядка 100С, выход алкилированного продукта достигает 77% [9]. В литературе описан пример амидоалкилирования этилена при взаимодействии ацилиминов трифторацетальдегида с этиленмагний бромидом [17]. Я2С=Сі-ЩВг Исходя из литературных данных, посвященных амидофторалкилированию ароматических, гетероароматических соединений ацил- и сульфонилиминами полифторкетонов и альдегидов, можно сделать вывод о том, что достигнутые к настоящему времени успехи в изучении фторсодержащих иминов являются лишь началом развития чрезвычайно богатой области химии фторорганических соединений с электрофильной связью C=N. Несмотря на то, что первые сведения о синтезе алкоксикарбонил- и ацилиминов полихлорированных альдегидов появились во второй половине 60-х годов XX века, длительное время в открытой литературе отсутствовали данные об использовании иминов такого типа в процессах С-амидоалкилирования [9]. Сообщалось лишь [9], что ацилимины хлораля в реакцию с анизолом не вступают. Позднее [18] хлоральимины карбоновых и карбаминовых кислот были использованы в реакции С-амидоалкилирования пиразолинонов. При этом в качестве единственных продуктов были получены 2-арил(алкил)-4-(2,2,2-трихлор-1 -ацетил(бензоил)этил)-5-алкил(фенил)пиразол-2-оны. Реакция М-ацил-Ы-(2,2,2-трихлорэтилиден)амидов, полученных in situ из соответствующих 1,2,2,2-тетрахлорэтиламидов, с циклическими енаминами приводит к продуктам амидоалкилирования, которые при гидролизе дают хиральные 2,2,2-трихлорэтиламиды [19]. В работе [20] исследовано взаимодействие трёх типов гидроксипиримидинов как с М-(бензоил)трихлорацетальдимином, так и с тетрахлорэтилариламидами в условиях, при которых из них генерируются ацилимины. Установлено, что 2-гидрокси- и 4-гидроксипиримидины, не содержащие заместителей в положении 2 кольца, образуют с отмеченными амидоалкилирующими агентами продукты амидоалкилирования по атому N(1) и N(3) - 1-(2,2,2-трихлор-1-ациламиноэтил)-2- и 4-гидроксипиримидины соответственно. 4UJ» В случае 2-алкил-4-гидроксипиримидинов реакция идёт по атому кислорода, что, по мнению авторов, связано, с пространственным экранированием обоих нуклеофильных атомов азота. При длительном кипячении Ы-(2,2,2-трихлорэтилиден)амида бензойной кислоты с 4-гидрокси-2-метилпиримидином, в присутствии триэтиламина, протекает С-амидоалкилирование с участием метильной группы пиримидинового цикла и образуется - 2-(3,3,3-трихлор-2-бензамидопропил)-4-гидроксипиримидин. Отмечается, что С-амидоалкилирование 4-гидрокси-6-метилпиримидина не происходит даже в жёстких условиях. В то же время, при амидоалкилировании 4-метокси-6-(2-фенил-2-оксоэтил)пиримидина имином образуется продукт одновременного
Синтез аренсульфонилиминов и этоксикарбонилимина хлораля и их производных. Влияние на реакцию N,N-дихлорамидов с полигалогенэтенами ультразвукового облучения
Используемые в работе 1Ч-(2,2,2-трихлорэтилиден)бензолсульфониламид (VI а) и ]Ч-(2,2,2-трихлорэтилиден)-4-хлорфенилзолсульфониламид (VI б) были получены в соответствии с методами [58, 59] взаимодействием 1чГ,К-дихлораренсульфонамидов с трихлорэтиленом (ТХЭ). Параллельно протекает хлорирование ТХЭ до пентахлорэтана выделяющимся хлором. Максимальный выход иминов 97-99 % достигается при использовании 6-8 кратного избытка ТХЭ и кипячения реакционной смеси в инертной атмосфере в течение 8-10 ч. При выполнении настоящей работы показано (гл. 2.1.1.2), что дихлорамид 2-тиенилсульфокислоты является неустойчивым в условиях термического инициирования, поэтому нам представлялось целесообразным изменить используемые литературные условия для оптимизации методов синтеза иминов. Взаимодействие Ы,Ы-дихлоруретана с ТХЭ приводит к М-(2,2,2-трихлорэтилиден)этоксикарбониламину (VII) [3, 60, 61] с выходом до 80 %. Однако наряду с целевым имином образуется и побочный продукт -2,2,2-трихлор-1,1-бис(этоксикарбониламино)этан (VIII). Это объясняется тем, что реакция сопровождается побочными процессами, которые приводят к образованию уретана [10], который, в свою очередь, способен присоединяться по С=Ы-связи азометина (VII), образуя побочный диамид (VIII). Известно [62], что сонохимическое излучение способствует протеканию ряда свободнорадикальных процессов.
Мы надеялись, что полученные данные позволят нам оптимизировать известные методы и достичь повышения хемоселективности процесса при взаимодействии дихлорамидов сульфоновых и алкоксикарбоновых кислот с трихлорэтиленом. С этой целью мы впервые изучили влияние ультразвукового облучения на характер взаимодействия Ы,Ы-дихлорамидов кислот с 1,2-полигалогенэтенами на примере реакции Ы,Ы-дихлорамида 4-хлорфенилсульфоновой кислоты с трихлорэтиленом. Установлено, что воздействие ультразвука при отсутствии прочих инициирующих факторов (термолиз, фотолиз) не приводит к активному протеканию взаимодействия дихлорамидов с ТХЭ. Так, через 5 ч облучения реакционной смеси конверсия НИ-дихлорамида 4-хлорфенилсульфоновой кислоты до соответствующего азометина (VI б) по данным ЯМР спектроскопии не превышала 10 %. Незначительное образование имина (VI б) может происходить в результате термолиза из-за локального нагрева реакционной массы в ультразвуковом поле, чего трудно избежать в процессе проведения эксперимента. Таким образом, сонация мало способствует гомолитическому разрыву связи N-C1 в галогенамидах. Не исключено так же, что использованный нами диапазон ультразвуковых частот оказался неудачным (22, 44 КГц), либо энергия кавитационных центров при использовании ТХЭ в качестве растворителя недостаточно велика. Синтезированные имины хлораля (VI a,6,VII) были использованы нами в дальнейших превращениях. Так, при присоединении воды по C=N связи, которое происходит уже при контакте иминов (VI а,б, VII) с влажной атмосферой, был получены Ы-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)амиды (93-96 %). Синтез Н-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)амидов этоксикарбоновой, а также уксусной кислот (X, XI), используемых нами в дальнейшем исследовании, был осуществлен известным традиционным методом -конденсацией соответствующих амидов с хлоралем [47]. Состав и строение синтезированных полупродуктов (VI, VII, X, XI) подтверждаются дальнейшими химическими превращениями, а также физико-химическими данными, которые соответствуют литературным [1, 27]. Присоединение амидов карбоновых кислот к N-функционально замещенным иминам полигалогенальдегидов изучено достаточно подробно [1]. Поэтому интерес представляют лишь такие превращения галогениминов и амидов, которые позволят осуществить синтез полупродуктов для дальнейших превращений. Известно, что продукты взаимодействия сульфонилиминов хлораля с этиленхлоргидрином [63], гликолем, гликолевой и тиогликолевой кислотами [64, 65] были использованы в синтезе гетероциклических соединений в результате осуществления реакций внутримолекулярной гетероциклизации. С целью разработки общего подхода к полупродуктам, пригодным для синтеза гетероциклических производных имидазола мы изучили взаимодействие арилсульфонилиминов хлораля (VI а-в) с амидом монохлоруксусной кислоты.
Кроме того, полученные смешанные диамидные соединения могут являться С-амидоалкилирующими агентами, представляющими особый интерес для выявления сравнительной нуклеофугной активности аренсульфонамидного и хлорметиламидного фрагментов. Установлено, что хлорацетамид, как и следовало ожидать, менее активен в реакции с аренсульфонилиминами хлораля (VI а-в), чем другие амиды карбоновых кислот, изученные в подобных процессах [1], что можно объяснить электроноакцепторным влиянием атома галогена. Тем не менее, при длительном (5 ч) кипячении реакционной массы удается получить продукты присоединения (XII а-в) с хорошими выходами. Поведение синтезированного диамида (XII б) было изучено в условиях, при которых возможна его циклизация с участием NH групп и СН2С1 группы. Нами было впервые показано, что под действием водной или спиртовой щелочи при кипячении в течение 3-5 ч диамид (XII б) подвергается внутримолекулярной циклизации с образованием производного
Этоксикарбонилимин хлораля в реакциях С-амидоалкилирования ароматических и гетероциклических соединений
Анализ литературы свидетельствует, что алкоксикарбонилимины хлораля изучены в реакциях амидоалкилирования сложных азотсодержащих гетероциклических систем, при этом реакции протекают, как правило, с участием NH-групп гетероциклов. Сведений о вовлечение алкоксикарбонилиминов полигалогенальдегидов во взаимодействие с бензолом, простейшими представителями его алкилпроизводных и функционально замещенных производных в литературе не найдено. Поэтому мы изучили процессы С-амидоалкилирования ряда аренов с использованием этоксикарбонилимина хлораля в качестве С-амидоалкилирующего агента. Цель наших исследований заключалась также в том, чтобы проверить универсальность методов С-амидоалкилирования с использованием олеума, поскольку хорошо известно, что алкоксикарбонильные заместители мало устойчивы к действию сильных кислот. Для проверки возможности применения олеума в качестве активатора процессов С-амидоалкилирования аренов этоксикарбонилимином хлораля (VII) мы впервые изучили имин (VII) в реакции с бензолом и толуолом [89]. Установлено, что в отсутствии катализаторов, либо в присутствии кислот Льюиса взаимодействия этоксикарбонилимина с аренами не происходит. Добавление в реакционный процесс каталитических количеств олеума (0.5-1 мае %) и проведение реакции в течение 5-7 часов позволяет осуществить синтез продуктов С-амидотрихлорэтилирования (XXXIII) с выходом 79-83 %. Увеличение количества олеума до 2-3 мае %, а также попытка ускорить протекание реакции нагреванием приводят к снижению выхода амидотрихлорэтилзамещенных аренов (до 40-60 %), вероятно, вследствие активации побочных процессов сульфирования аренов, а также процессов, деструкции алкоксикарбонильного заместителя.
Использование концентрированной серной кислоты вместо олеума не позволяет осуществить процесс С-амидотрихлорэтилирования аренов этоксикарбонилимином хлораля (VII). Важно отметить, что в присутствии олеума без нагревания взаимодействие этоксикарбонилимина хлораля с аренами приводит к соединениям (XXXIII а,б) без заметных превращений этоксикарбонильного фрагмента. Состав синтезированных амидотрихлорэтилзамещенных аренов (XXXIII а,б), подтверждается данными элементного анализа (табл.12), строение доказано спектральными методами (табл. 13). В ИК спектрах амидов (XXXIII а,б) присутствуют полосы поглощения связей NH, С=С аром., С-Н алк., а кроме того полоса поглощения связи С=0. В спектрах ЯМР 1Н соединения (XXXIII а,б) представлены характерным дублетом фрагмента NHCH (J=9-10 Гц), сигналами протонов ароматических колец, а также этоксикарбонильной группы. При этом относительные интегральные интенсивности протонов соединений (XXXIII а,б) соответствуют предложенным структурам. Характер ЯМР Н спектра толуольного фрагмента свидетельствует о протекании замещения в положение 4 арена. Продолжая систематически исследовать процессы С-амидоалкилирования аренов этоксикарбонилимином хлораля (VII) и определять возможности использования олеума в качестве активатора этих процессов, мы изучили возможность вовлечения в эти реакции фенола и ряда его производных [89]. Установлено, что добавление в реакционную смесь олеума в каталитическом количестве, как и в случае с сульфонилиминами (VI а,б), меняет характер протекания взаимодействия.
Вместо продуктов О-присоединения фенолов по С=М-связи имина (VII), которые, как известно, легко образуются в отсутствии олеума [36], происходит Необходимо отметить, что замещение протекает региоселективно. В качестве продуктов были выделены 4-трихлорэтиламидозамещенные фенолы, выход которых достигал 65 %. В ИК спектрах производных замещенных фенолов (XXXIV а,б) кроме полос поглощения карбонильной группы наблюдаются интенсивные уширенные полосы поглощения групп ОН и NH (табл. 13). В спектрах ЯМР Н соединений (XXXIV а,б) наблюдаются два дублета фрагмента NHCH (J=9-10 Гц), сигналы протонов ароматических колец, а также этоксикарбонильной групп. При этом относительные интегральные интенсивности сигналов протонов соединений (XXXIV а,б) соответствуют предложенным структурам.
Гидролиз Н-(1-арил-2,2,2-трихлорэтил)амидов сульфоновых и карбоновых кислот
Синтетическая привлекательность Ы-(1-арил(гетерил)-2,2.2 трихлорэтил)амидов кислот, синтез которых стал возможен благодаря разработанным методам С-амидотрихлорэтилирования аренов и гетаренов, обусловлена сочетанием амидного, ароматического или гетероароматического кольца и трихлорметильной группы. Одним из самых интересных и значимых превращений, которые могут быть осуществлены с соединениями такого типа, является гидролиз трихлорметильной группы, поскольку при этом должны образовываться важные продукты - производные аминокислот - перспективные биологически активные вещества. Продолжая систематические исследования С-амидоалкилирующей активности сульфонилиминов полигалогенальдегидов и развивая новую стратегию синтеза а-арил(гетерил)глицинов на основе ТчГДчГ-дихлорамидов, полигалогенэтенов и ароматических или гетероциклических соединений, мы изучили поведение синтезированных 1Ч-[1-(тиен-2-ил)-2,2,2-трихлорэтил]- и N-[ 1 -(5-хлортиен-2-ил)-2,2,2-трихлорэтил]аренсульфонамидов в условиях гидролиза. Установлено [94], что аренсульфонамидотрихлорэтилзамещенные тиофены под действием водной щёлочи (10-30%) могут быть трансформированы до соответствующих ТЧ-арилсульфонил-а-(тиен-2-ил)глицинов. Наиболее интенсивно процесс протекает при кипячении реакционной массы, время реакции в этом случае не превышает 3 ч. При подкислении образующегося щелочного раствора, в чистом виде выделены М-арилсульфонил-сс-(тиен-2-ил)-глицины с выходом до 50 %. Строение !\Г-арилсульфонил-а-(тиен-2-ил)-глицинов (XLII a,6, XLIII а,б) доказано с помощью ИК и ЯМР !Н спектроскопии.
Состав подтвержден данными элементного анализа (табл. 18, 19). В ИК спектрах N-сульфонилзамещенных глицинов (XLII а,б, XLIII а,б) присутствуют полосы поглощения карбоксильной С=0 группы, ОН- и NH-групп, S02-rpynnbi. В ЯМР !Н спектре кроме сигналов протонов ароматического и тиофенового колец содержится сигнал протона -N-CH-, при этом подвижные протоны -NH и -ОН групп подвергаются быстрому дейтерообмену и не проявляются в спектре. Синтезированные аминокислоты (XLII а,б, XLIII а,б) представляют собой слегка окрашенные в желтый цвет кристаллические вещества, растворимые в ацетоне, спирте, ДМСО, водных щелочах и аммиаке, не растворимые в алифатических углеводородах, плохо растворимые в воде. В аналогичных условиях нами осуществлен гидролиз трихлорэтиламида 2-тиенилсульфокислоты (XXXVIII б), который приводит к образованию натриевой соли К-(тиен-2-илсульфонил)-а-(4-метилфенил)глицина. При подкислении реакционной массы соляной кислотой была выделена соответствующая аминокислота (XLIV) с выходом 42 %. Доказательством образования производного глицина (XLIV) являются ИК и ЯМР спектры синтезированного вещества (табл. 18), данные элементного анализа (табл. 19) и химические свойства. Ы-(тиен-2-илсульфонил)-а-(4-метилфенил)глицин (XLIV) образует водорастворимые очень гигроскопичные калиевые и натриевые соли при обработке водными растворами щелочей. В ИК спектре N-сульфонилзамещенного глицина (XLIV) присутствуют полосы поглощения карбоксильной С=0 группы, ОН- и NH-групп, SO2-группы. В ЯМР Н спектре кроме сигналов протонов толуольного и тиофенового колец содержится сигнал протона -N-CH-, при этом подвижные протоны -NH и -ОН групп подвергаются быстрому дейтерообмену и в спектре не проявляются. В ИК спектрах калиевых, натриевых солей кислот (XXXXIV) наблюдается сдвиг полосы карбоксильного поглощения до 1600 см"1. Синтезированная аминокислота (XLIV) представляет собой слегка окрашенное в желтый цвет кристаллическое вещество, растворимое в ацетоне, спирте, ДМСО, водных щелочах и аммиаке, не растворимое в алифатических углеводородах, плохо растворимое в воде.
Таким образом, трихлорэтиламиды тиен-2-илсульфокислоты, содержащие в а-положении к амидному азоту ароматический заместитель, аналогично трихлорэтиламидам аренсульфокислот подобного строения, могут быть использованы при синтезе соответствующих производных глицинов. Имеющиеся в литературе данные [2, 45] и полученные нами экспериментальные результаты позволяют сделать вывод о том, что щелочной гидролиз Ы-[1-арил(гетерил)-2,2,2-трихлорэтил]амидов сульфокислот протекает селективно по трихлорметильной группе и приводит к образованию N-сульфонилзамещенных а-арил(гетерил)глицинов. Снятие сульфонильной защиты для этих производных аминокислот возможно, однако, необходимо отметить, что этот процесс является трудоемким и дорогостоящим. Так, расщепление S-N-связи с выделением соответствующих незамещенных при атоме азота а-арилглицинов происходит при использовании 9-ти кратного мольного избытка Smi2 в качестве реагента [95]. Продолжая систематически развивать новые синтетические подходы к N-защищенным аминокислотам, которые основаны на гидролитической трансформации трихлоралкиламидов, мы осуществили синтез N-(2,2,2-трихлор-1-арилэтил)амида этоксикарбоновой кислоты (XXXIII б) и изучили его поведение в условиях щелочного гидролиза. При этом предполагалось, что для снятия алкоксикарбонильной защиты не требуются окислительно-восстановительные условия, как для сульфонилзащищенных аминокислот, а достаточно действия кислоты или основания, что было бы значительно проще и дешевле. В противоположность трихлорэтиламидам сульфоновых кислот арилзамещенные трихлорэтиламиды карбоновых кислот являются гораздо более устойчивыми к действию щелочных агентов. Кипячение N-[ 1-(4-метилфенил)-2,2,2-трихлорэтил]этоксикарбониламида (XXXIII б) в растворе водной щелочи (20-40 %) в течение 3-5 часов, а именно в таких условиях удается получить N-сульфонилзамещенные глицины, не приводит к образованию Ы-этоксикарбонил-а-(4-метилфенил)глицина, из реакционной смеси был выделен исходный продукт. В более жестких условиях (водно-спиртовая щелочь, кипячение 40 часов) гидролиз производного алкоксикарбоновой кислоты N-[ 1 -(4-метилфенил)-2,2,2-трихлорэтил]этоксикарбониламида (XXXIII б) осуществяется. Однако в данных условиях гидролиз трихлорметильной группы сопровождается разрывом связи N-C, что приводит к образованию 2-гидрокси-2-(4-метилбензол)уксусной кислоты - производного гликолевой кислоты (XLV).
