Введение к работе
Актуальность проблемы. Создание новых классов лекарственных препаратов является актуальной задачей, в решение которой вовлечено значительное число научных коллективов. Особое место занимает поиск новых молекулярных каркасов и путей синтеза уже известных для создания противоопухолевых препаратов.
Устойчивость злокачественных опухолей к апоптозу является серьезной проблемой в клинической практике, поскольку большинство из имеющихся в настоящее время химиотерапевтических агентов работает именно через индукцию апоптоза и, следовательно, малоприменимо для пациентов, страдающих от таких злокачественных новообразований. Такая устойчивость к апоптозу наблюдается для опухолей легких, печени, желудка, пищевода, поджелудочной железы, а также меланомы и глиомы. Например, пациенты, страдающие от одного из представителей класса глиом, известного как гли-областома, имеют среднюю продолжительность жизни менее 14 месяцев при лечении по стандартной методике: хирургическая резекция, радиотерапия и химиотерапия темозоломидом. Поскольку клетки этой глиомы являются резистентными к апоптозу, они плохо поддаются традиционной химиотерапии с использованием проапоптотических агентов. Кроме того, следует отметить, что 90% онкологических больных умирают от метастазов опухоли, а метастатические раковые клетки имеют устойчивость к процессу, который называют аноикис, то есть гибель клеток в результате потери контакта с внеклеточной матрицей или соседних клеток. Эта устойчивость создает дополнительные трудности, делая метастатические клетки резистентными к апоптозу и, следовательно, практически не реагирующими на большинство проапоптотических агентов. Одним из решений подавления устойчивости к апоптозу является дополнение цитотоксических терапевтических схем цитостатиками. Кроме того, у опухолей часто развивается лекарственная устойчивость к значительному количеству химиотерапевтических агентов. Таким образом, поиск новых цитостатических противоопухолевых препаратов, которые могут преодолеть резистентность раковых клеток апоптозу, является важной задачей.
Среди соединений, обладающих широким спектром биологической активности, мы обратили внимание на вещества, содержащие такой структурный элемент, как бензгидрильный радикал. Так, 2,2-диарилэтиламины являются агонистами рецепторов аденозина А2, а их производные, содержащие фрагмент аденозина, являются ингибиторами альдостерона. Кроме того, разработаны такие нейролептические препараты класса диарилбутилпипериди-нов, как флуспирилен, пимозид, пенфлуридол. Среди производных диари-луксусных кислот обнаружены агенты, оказывающие холинолитическое и
миотропное действие, такие как спазмолитин, амизил, арпенал и тифен. С другой стороны, известно, что функция гидроксамовой кислоты является важным фармакофором, активно использующимся при поиске новых биологически активных веществ и в дизайне высокоэффективных препаратов с противоопухолевой, противовирусной и бактериостатической активностью. Именно разработке методов синтеза гидроксамовых кислот, содержащих бензгидрильный остаток и его гетероциклические аналоги, посвящена значительная часть этой работы.
Другая часть посвящена разработке новой синтетической методологии на основе превращений таких гидроксамовых кислот в З-арил-2-хинолоны, среди которых найдено значительное количество веществ, обладающих высокой биологической, в том числе антираковой, активностью. Кроме того, продемонстрирован синтез полиядерных ароматических соединений, являющихся аналогами природных веществ.
В литературе описан единственный прецедент образования диарила-цетгидроксамовых кислот при взаимодействии (3-нитростирола с дибензо-18-краун-6 эфиром. Показано, что в результате этого превращения образуется смесь продуктов диалкилирования краун-эфира. Этот факт был положен нами в основу разработки общего и высокоэффективного препаративного метода. Другой предтечей данной работы послужило открытие в нашей лаборатории методов ацетамидирования и карбамоилирования аренов нитроал-канами в полифосфорной кислоте (ПФК).
Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009-2013 годы" (Государственный контракт № 16.740.11.0162) и при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 13-03-003004а).
Цель работы: Исследование поведения 2-замещенных индолов в реакциях с непредельными нитросоединениями в полифосфорной кислоте. Разработка метода получения 2-арил-2-(3-индолил)ацетогидроксамовых кислот, и исследование их превращений в полифосфорной кислоте.
Задачи исследования:
-
Выявление факторов, определяющих направление реакции непредельных нитросоединений с индолами в полифосфорной кислоте.
-
Определение возможности реализации синтетической последовательности: реакция Фишера - алкилирование индолов непредельными нитросоединениями в полифосфорной кислоте.
-
Исследование синтетических возможностей арилиндолилацетогидрок-самовых кислот.
-
Установление строения полученных соединений.
-
Исследование биологической активности полученных соединений.
Научная новизна, теоретическая и практическая значимость.
Показано, что реакция 2-замещенных индолов с (3-нитростиролами в полифосфорной кислоте с 80%-ным содержанием оксида фосфора (V) при температуре 65-70 С приводит к образованию ранее неизвестных 2-замещенных 2-(3-индолил)ацето гидроксамовых кислот.
Разработан метод синтеза таких гидроксамовых кислот из соответствующих арилгидразонов, метиларилкетонов и р-нитростиролов, основанный на one pot синтетической последовательности: реакция Фишера - взаимодействие промежуточных 2-арилиндолов с (З-нитростиролами в ПФК.
Обнаружено, что 2-арил-2-(3-индолил)ацетогидроксамовые кислоты обладают высокой цитотоксической и цитостатической активностью по отношению к лекарственно-устойчивым типам рака.
Установлено, что реакция 2-замещенных индолов с (3-нитростиролами в полифосфорной кислоте с 80%-ным содержанием оксида фосфора (V) при температуре 95-100 С приводит к образованию к образованию 3-замещенных-2-хинолонов. Показано, что реакция включает образование 2-замещенных-2-(3-индолил)ацетогидроксамовых кислот, так как последние в этих условиях реагируют аналогично.
Разработан метод синтеза З-арил-2-хинолонов из соответствующих арилгидразонов, ацетофенона и р-нитростиролов, основанный на one pot синтетической последовательности: реакция Фишера - взаимодействие образующихся на первой стадии 2- фенилиндолов с Р-нитростиролами в ПФК.
Показано, что 2-замещенные-2-(3-индолил)ацетогидроксамовые кислоты и З-арил-2-хинолоны могут быть получены из 2-замещенных-р-нитровинилиндолов их реакцией с аренами, содержащими донорные заместители, в полифосфорной кислоте с 80%-ным содержанием оксида фосфора (V) при температуре 65-70С и 95-100С соответственно.
Найдено, что реакция 2-(2-нафтил)индола с р-нитростиролом в ПФК с 73%-ным содержанием оксида фосфора (V) при температуре 70-75С приводит к образованию 5,12-дигидроиндоло[2,3-с]карбазола.
При использовании полифосфорной кислоты с 87%-ным содержанием оксида фосфора (V) промежуточные 2-арил-2-(3-индолил) ацетогидроксамо-вые кислоты вступают в перегруппировку Лоссена с образованием арил-(3-индолил)метиламинов.
Методология и методы. Работа выполнена с применением методов классической синтетической органической химии и методов современного физико-химического анализа.
На защиту выносятся:
1. Методы синтеза 2-арил-2-(3 -индолил)ацетогидроксамовых кислот.
-
Новые методы трансаннелирования 2-замещенных индолов непредельными нитросоединениями и методы синтеза хинолонов на их основе.
-
Метод синтеза 5,12-дигидроиндоло[2,3-с]карбазола.
-
Синтез индолиларилметиламинов из индолов или арилгидразинов.
5. Антираковая активность 3-индолиларилацетогидроксамовых кислот.
Достоверность полученных результатов. Строение синтезированных
соединений подтверждено с помощью :Н, 13С ЯМР-спектроскопии (в том числе COSY и HMQC), ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения, данными элементного анализа, и для описанных веществ встречным синтезом.
Апробация работы. Материалы работы докладывались на 1-ой и П-ой Всероссийской конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011, 2012), П-ой Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011), XIV молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), XV Молодежной школе - конференции по органической химии (Уфа, 2012), Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012), Международной молодежной конференции «Катализ в органическом синтезе» (г. Новочеркасск, 2012), III международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2012), XI международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) - (Ростов-на-Дону, 2013), XVI молодежной школе-конференции по органической химии (Пятигорск, 2013), III Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013).
Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 2 статьях в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных результатов кандидатских и докторских диссертаций, 2 статьях и 9 тезисах докладов международных и всероссийских конференций. Материал диссертационной работы полностью соответствует паспорту специальности 02.00.03.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 132 страницах, иллюстрирована 96 схемами, 11 таблицами и 22 рисунками. Библиография содержит 182 литературные ссылки.
![Синтез и строение 2,6-производных 3,7-бис(арилметилен)бицикло[3.3.1]нонанов и их поведение в некоторых химических и фотохимических реакциях](/i/i/4509/444249.png "Синтез и строение 2,6-производных 3,7-бис(арилметилен)бицикло[3.3.1]нонанов и их поведение в некоторых химических и фотохимических реакциях Борисова Галина Сергеевна")
