Содержание к диссертации
Введение
1. Синтез гетероциклических соединений на основе а-гидроксикетонов 7
1.1.Синтез пятичленных гетероциклических систем 7
1.1.1.Методы получения пирролов на основе а-гидроксикетонов 7
1.1.2.Методы получения фуранов на основе а-гидроксикетонов 12
1.1.3.Методьі получения имидазолов на основе а-гидроксикетонов 18
1.1.4.Методы получения 1,3-диоксол-2-онов и 1,3-оксатиол-2-онов 26
1.1.5.Методы получения оксазолов на основе а-гидроксикетонов 28
1.1.6.Методы получения гетероциклических соединений бора, кремния, фосфора и олова на основе а-гидроксикетонов 30
1.2. Синтез шестичленных гетероциклических систем 34
1.2.1.Методы получения изокумаринов на основе а-гидроксикетонов 35
1.2.2.Методы получения пиразинов на основе а-гидроксикетонов 35
1.2.3.Методы получения 1,4-диоксинов, 1,4-дитиинови 1,4-оксатиинов 40
1.2.4.Методы получения 1,2,4-триазинов 43
1.2.3.Методы получения 1,3,4-тиадиазинов 46
2. Поведение бензоинов и теноинов в кислотных средах 49
2.1.Синтез исходных ацилоинов 50
2.2. Взаимодействие 1-арил-2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-гидроксиэтанонов с серусодержащими нуклеофилами в три фтору ксусн ой кислоте 53
2.2.1.Реакция стиолами 53
2.2.2. Новый подход к синтезу дезоксиацилоинов. Получение фотохромных 1,2-бис(2,5-диметил-3-тиенил)этенов с индольными «мостиками» 57
2.3.Взаимодействие а-гидроксикетонов с N, S - динуклеофилами в трифторуксусной кислоте 60
2.3.1.Получение тиазолов 61
2.3.2. Синтез 1,3,4-тиадиазинов 65
2.3.3 .Спектральные характеристики тиазолов и пиразолов 69
2.4.Синтез и фотохромные свойства дитиенилэтенов с пирроло[2,Зч/]пиримидиновыми мостиками 71
2.4.1. Получение пирроло[2,3-^]пиримидинов на основе а-гидроксикетонов 71
2.4.2.Спектрально-кинетическое характеристики пирроло[2,3-
2.5.Синтез и спектральные свойства дитиенилэтенов с пирроло[2,3-^]пиридазиновыми мостиками 85
2.5.1.Получение пирроло[2,3-
2.5.2.Спектрально-кинетические характеристики пирроло[2,3-^]пиридазинов 90
3.Экспериментальная часть 92
3.1.Эксперимент к разделу ИЛ 93
3.2. Эксперимент к разделу II.2 95
3.3 Эксперимент к разделу П.З 101
3.4Эксперимент к разделу II.4 107
3.5.Эксперимент к разделу П.5 116
Выводы 122
- Синтез шестичленных гетероциклических систем
- Взаимодействие 1-арил-2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-гидроксиэтанонов с серусодержащими нуклеофилами в три фтору ксусн ой кислоте
- Получение пирроло[2,3-^]пиримидинов на основе а-гидроксикетонов
- Эксперимент к разделу II.2
Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние годы Лаборатория гетероциклических соединений (ЛГС) ИОХ РАН активно работает в области химии дигетарилэтенов. Значительная часть этих соединений проявляет уникальные фотохромные свойства и представляет интерес в качестве элементов оптической памяти, молекулярных переключателей, хемо- и биосенсоров и т.д.. Индольные производные этого типа обладают широчайшим спектром биологической активности. Все вышесказанное побуждает исследователей настойчиво совершенствовать известные и разрабатывать новые методы синтеза дигетарилэтенов. Один из перспективных подходов к их созданию, развивающийся в ЛГС, заключается в получении функционально замещенных производных 1,2-дитиенилэтана с последующим построением гетероциклического "мостика". Широкий круг фотохромов, был, в частности, синтезирован на основе теноина, а-хлор- и дикетонов. Вместе с тем было очевидно, что потенциал чрезвычайно доступных и легко модифицируемых ацилоинов тиофенового ряда далеко не исчерпан. Представлялось, что наличие электроноизбыточных тиенильных заместителей в а-гидроксикетонах открывает возможность для реализации разнообразных кислотно-катализируемых превращений, в том числе и реакций, приводящих к созданию 1,2-дитиенилэтенов с новыми мостиковыми фрагментами.
Цель работы. Целью диссертационной работы является исследование реакционной способности ацилоинов в кислотных средах, разработка удобных методов синтеза новых 1,2-дигетарилэтенов и изучение свойств этих продуктов.
Научная новизна и практическая ценность. Изучено взаимодействие 1-арил-2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-гидроксиэтанонов с серусодержащими нуклеофилами в трифторуксусной кислоте и показано, что реакция приводит к образованию замещенных 1-арил-2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2- сульфанилэтанонов.
Предложен общий метод превращения гетероциклических сс-гидроксикетонов в 1,2-диарилэтаноны - удобные исходные соединения для синтеза 1,2-диарилэтенов, в частности, фотохромов с индольным мостиковым фрагментом.
Разработан новый метод синтеза замещенных тиазолов и 1,3,4-тиадиазинов на основе взаимодействия ацилоинов с тиоамидами и тиосемикарбазидами в трифторуксусной кислоте. Показано, что 1,3,4-тиадиазины претерпевают экструзию атома серы с образованием пиразолов.
Исследовано взаимодействие а-гидроксикетона с замещенными 4-аминопиримидинонами в муравьиной кислоте и получены фотохромные соединения с ранее неизвестными пирроло[2,3-<3]пиримидиновыми «мостиками». Установлена региоспецифичность протекания реакции с 4-аминопиримидинонами в случае ацилоинов с неэквивалентными заместителями.
Продемонстрировано, что реакция теноина с 5-аминопиридазинонами в муравьиной кислоте приводит к 1,2-дитиенилэтенам с пирроло[2,3-ё]пиридазиновым мостиковым фрагментом. Показано, что введение заместителей в пиррольный фрагмент конденсированного мостика или положения 4 и 4' тиенильных циклов приводит к возникновению ротамерии.
Изучены спектральные и фотохромные свойства полученных соединений. Установлено, что дизамещенные тиазолы и пирроло[2.3-ё]пиримидины претерпевают термически необратимые фотохромные переходы, а пирролопиримидины и пирролопиридазины обладают флуоресценцией.
Полученные в диссертационном исследовании соединения в настоящее время изучаются в качестве фотохромных соединений в Центре фотохимии РАН.
Публикации и апробация работы. Результаты диссертационного исследования были представлены на международных и российских конференциях: XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Казань, 2003), XIX International Congress of Hetrocyclic Chemestry (Colorado, Fort Collins, USA, 2003), I Молодежная конференция ИОХ РАН (Москва, 2005), 6th International Workshop on Environmental Photochemistry (Cairo, Egypt, 2006).
По материалам диссертации опубликовано 4 статьи и тезисы 5 докладов.
Синтез шестичленных гетероциклических систем
Методы синтеза шестичленных гетероциклических соединений на основе ацилоинов значительно менее распространены по сравнению с пятичленными аналогами. Большинство методов носит частный характер, кроме того, реакции часто сопровождаются образованием смесей неидентифицируемых продуктов. Как ни странно, нам не удалось обнаружить в литературе методов получения наиболее распространенного и изученного шестичленного гетероцикла пиридина. Ацилоины практически не используются для синтеза гетероциклических систем с одним гетероатомом. Единственная работа посвящена синтезу замещенных изокумаринов 119. Сообщается, что нагревание бензойных кислот в полифосфорной кислоте с бензоином 2 а приводит к 7-арил-3,4-дифенилизокумаринам 119 с выходом 49 %96. В продолжение этой серии работ авторы использовали мета-замещенные бензолсульфокислоты, при взаимодействии которых с бензоином 2 а образуются соединения 120 (62 %) . Среди способов получения шестичленных гетероциклических соединений наиболее широко исследованы методы синтеза пиразинов и их конденсированных аналогов. Общий подход к этим структурам основан на конденсации ацилоинов с 1,2-диаминами. Например, 2,7-дифенил-7,8-дигидроптеридины 121 были получены в запаянной ампуле при длительном кипячении бензоина 2 а с замещенными пиримидин-4,5-диаминами в спиртово-уксусном растворе с Хромофорное производное птеридина 121 было получено при взаимодействии 5-амино-2-гидрокси-4-метиламинопиримидина с 2-гидрокси-1,2-дифенилэтаноном 2 а с выходом 20 %". Нагревание о-фенилендиамина с бензоином 2 а в инертной атмосфере при температуре 160-190С приводит к 2,3-диарилхиноксалину 123 с loo, 101 Необходимо отметить, что этот тип умеренными выходами взаимодействия более характерен для сс-дикетонов и является классическим методом синтеза пиразинового кольца102. Аналогичное взаимодействие описано для "Ы-фенилнафтил-1,2-диами- на 124103 и циклогексан-1,2-диамина 125104: Нагревание о-фенилендиамина в хлористом метилене с ацилоинами 2 в присутствии свежеприготовленного оксида марганца (IV) также приводит к образованию пиразинового кольца.
По мнению авторов, образованию пиразина, на первой стадии предшествует окисление а-гидроксикетона до сс-дикетона, который в дальнейшем реагирует с диамином с образованием 2,3-дифенилхиноксалина 1261 5. Конденсация ацилоинов 2 в метаноле в присутствии ацетата аммония с различными енаминокетонами приводит к несимметричным пиразинам . Механизм реакции включает образование азапирилиевой соли, при добавлении к которой ацетата аммония образуется целевой пиразин 127 . Тетраарилпиразины 128 образуются в качестве побочных продуктов в синтезе азотсодержащих гетероциклов. Например, нагревание бензоинов 2 с первичными амидами в запаянной ампуле при 200 С в течение 6 часов приводит исключительно к тетрафенил пиразину 128. При использовании замещенных бензамидов образуется смесь тетрафенил пиразина и имидазола 129 При нагревании до 230 С бензоинов 2 с формиатом аммония с количественным выходом образуется тетрафенилпиразины 130 . Смесь пиразина 131 и имидазола 132 была также получена при длительном выдерживании в запаянной ампуле спиртового раствора бензоина 2 а в атмосфере аммиака109,1 . Алании реагирует с бензоином 2 а с образованием двух продуктов: тетрафенилпиразина 133 и 2,3,4,5-тетрафенилпиррола 134ім. Нагревание 2-гидрокси-1,2-дифенштэтанона 2 с ацетатом аммония в гликолевой кислоте дает смесь тетрафенилпиразина 135 (57 %) и 2-метил-4,5-дифенил имидазола 136 (24%). Использование пропионовой кислоты снижает выход целевых продуктов . При взаимодействии ацилоинов 2 с арилацетоном и ацетатом аммония в уксусной кислоте была выделена смесь пиразина и пиррола.
В дальнейшем авторам удалось добиться селективности протекания реакции и установить, что тетрафенилпиразин 137 образуется в присутствии кислорода воздуха. Проведение реакции в инертной атмосфере позволяет с хорошим выходом (71 %) получить 2-метил-3,4.,5-триарил-1#-пиррол 138 . В заключение подчеркнем, что а-гидроксикетоны могут быть использованы для синтеза замещенных и конденсированных пиразинов, однако, в целом ряде случае необходимо дополнительное применение окислителей, превращающих ацилоины в родственные а-дикетоны. Ацилоины широко используются в синтезе 1,4-диоксинов, 1,4-дитиинов, 1,4-оксатиинов и их конденсированных производных. Так, 2,3,5,6-тетрафенил-1,4-дитиин 139 образуется при реакции бензоина 2а с сероводородом в этаноле в присутствии НС1 с выходом 59 %113 П4 П5. Кипячение бензоина 2 а в смеси этилового спирта, насыщенного хлороводородом, и уксусного ангидрида в присутствии хлорида цинка116 приводит к тетрафенилдиоксину 140 с выходом 45%. Использование метанольного раствора НС1 также приводит к целевому продукту117, ш. 2,5-Диметокси-2,3,5,6-тетрафенилдиоксан 141119, полученный из бензоина 2 а, при нагревании в уксусном ангидриде с каталитическим количеством п-толуолсульфокислоты превращается в тетрафенилдиоксин 142 с выходом 30 - 50 %. Этот продукт также может быть получен и без выделения промежуточного соединения, но с более низким выходом (15 %) . В дальнейшем, рассматриваемый диоксин был использован для синтеза 2,2,3,4-тетрафенилфуранона 143.
Взаимодействие 1-арил-2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-гидроксиэтанонов с серусодержащими нуклеофилами в три фтору ксусн ой кислоте
В настоящем разделе диссертационной работы детально изучено взаимодействие 1 -арил-2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-гидроксиэтанонов 1 с тиолами в кислотных средах, приводящее к образованию замещенных 1-арил-2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-сульфанилэтанонов. При исследовании поведения теноина 1 а в трифторуксусной кислоте нами было установлено, что он активно взаимодействует при комнатной температуре с различными серусодержащими нуклеофилами, такими как ароматические, гетероароматические тиолы и метилтиогликолят, приводя к Р-кетосульфидам 11с хорошими выходами. Следует отметить, что описанный в литературе подход к синтезу подобных сульфидов основан на реакции а-галогенкетонов с ароматическими или гетероароматическими тиолами и требует более жестких условий143. метилимидазол-2-ил {11 є); 5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазин-3-ил (11 f); Можно предположить, что схема реакции включает в себя стадии протонирования а-гидроксикетона 1 а по атому кислорода гидроксильной группы, отщепления воды с образованием катиона 13 и последующего присоединения тиола. Стабилизация катиона 13 осуществляется, по-видимому, за счет электронодонорного эффекта тиофенового цикла. Важно подчеркнуть, что реакция не идет в случае незамещенного бензоина, где невозможна подобная стабилизация. Принципиально важным является порядок смешения реагентов: а-гидроксикетон необходимо добавлять к раствору тиола в трифторуксусной кислоте - в противном случае, если в смеси отсутствует активный серусодержащий нуклеофил, перехватывающий лабильный катион 13, происходит деструкция ацилоина. При использовании более слабых кислот генерация катиона 13 не происходит и, как следствие, реакция не протекает — выделяются исходные компоненты. На основе предложенной схемы процесса можно было предположить, что для рассматриваемой конденсации необходимо и достаточно наличие одного тиофенового фрагмента в молекуле ацилоина. И действительно, с тиолами легко реагируют а-гидроксикетоны 1 Ь, с, і в которых электроноизбыточный тиенильный остаток при карбонильной функции заменен на арильный или гетарильный заместители.
В результате взаимодействия образуются р-кетосульфиды 14 -16. Таким образом, нами было показано, что ключевую роль в рассматриваемом типе превращений играет исключительно электронодонорное тиофеновое кольцо, связанное с атомом углерода при гидроксильной группе, что полностью согласуется с предлагаемой схемой процесса, включающей генерацию катионов 13 и 17. Очевидно, что делокализация положительного заряда в этих катионах осуществляется с участием только одного тиофенового фрагмента. Строение полученных продуктов было подтверждено данными ЯМР - спектроскопии и элементного анализа. В спектрах НЯМР сульфидов 11,14-16 присутствуют характеристичные синглеты тиофеновых протонов в области 6.65 - 6.70 м.д., сигналы протонов этаноновых фрагментов в области 5.40-5.80 м.д., а также соответствующие сигналы ароматических (6.90 - 7.30 м.д.), гетероароматических и алифатических заместителей при атоме серы. Как было показано ранее, в рассматриваемый тип взаимодействия не вступает незамещенный бензоин 18: все попытки вовлечь его в реакцию с нуклеофилами приводили лишь к возврату исходных соединений. В то же время, соединение 1 g с электронодонорным анизольным заместителем при гидроксигруппе, реагирует с тиолами, образуя р-кетосульфид 19. Таким образом, обобщая полученные результаты, можно сделать вывод, что для протекания рассматриваемой конденсации необходимо и достаточно наличие в молекуле а-гидроксикетона электрон одо нор ного ароматического или гетероциклического заместителя при атоме углерода, связанном с гидроксильной группой. Обнаруженная нами реакция носит общий характер и не является специфичной для ацилоинов тиофенового ряда, В заключение следует отметить, что представленное взаимодействие I-гидроксиэтан-2-онов с серусодержащими нуклеофилами в трифторуксусной кислоте может быть использовано в качестве удобного одностадийного метода превращения ацилоинов с электронодонорными заместителями при гидроксильной группе в (3-кетосульфиды. П.2.2. Новый подход к синтезу дезоксиацилоинов. Получение фотохромных 1,2-бис(2,5-диметил-3-тиенил)этснов с ипдольными «мостиками» Из литературных данных известно, что р-кетосульфиды 21 полученные из тиогликолевои кислоты, в условиях щелочного гидролиза легко расщепляются с образованием 1,2-диарилэтанонов 22144. Можно было предположить, что комбинация обнаруженной нами реакции ацилоинов с метилтиогликолятом и последующего омыления продуктов 11 g,14 а, 16,19 позволит создать удобный одностадийный метод превращения а-гидроксикетонов в дезоксиацилоины. Действительно, при нагревании полученных ранее сульфидов 11 g,14 а, 16,19 в водно-спиртовом растворе NaOH были получены этаноны 23 а - d - удобные промежуточные соединения для синтеза дигетарилэтенов. Строение синтезированных этанонов 23 было доказано с помощью НЯМР - спектроскопии и подтверждено данными элементного анализа. В спектрах ЯМР Н синтезированных кетонов 23 присутствует характерный синглет протонов метиленовой группы в области 4.20 — 4.30 м.д.. В дальнейшем процесс получения этанонов 23 был оптимизирован. Показано, что превращение ацилоинов в кетоны 23 а - d может быть осуществлено без стадии выделения тиоэфиров 11 g,14 а, 16,19. Это позволило увеличить выходы целевых продуктов до 82 - 95 %. Таким образом, предложенная нами комбинация конденсации ацилоинов с тиогликолевым эфиром и щелочного расщепления является удобным способом превращения а-гидроксикетонов в дезоксиацилоины.
Формально, разработанный нами метод синтеза может рассматриваться как восстановление гидроксильной группы в ацилоинах. Представленный подход имеет ряд преимуществ по сравнению с классическими реакциями этого типа145 146. В этом случае удается избежать как побочного восстановления карбонильной функции, так и различных изомеризации, протекающих для а-гидроксикетонов с неэквивалентными арильными заместителями. В отличие от известных методов восстановления и конденсация с тиогликолевым эфиром, и щелочное расщепление являются региоспецифичными процессами. Единственным ограничением предложенного способа синтеза можно считать использование исключительно ацилоинов с электронодонорными заместителями при гидроксильнои группе. В то же время, этот метод может применяться при наличии в молекуле фрагментов, чувствительных к действию обычных восстановителей. Полученные соединения 23 были вовлечены в классический синтез индолов по реакции Фишера, что позволило выйти к фотохромам с индольными «мостиками». Было показано, что при взаимодействии кетонов 23 с гидрохлоридами арилгидразинов в этаноле в присутствии соляной кислоты образуются индолы 24,25 обладающие фотохромными свойствами. Известно, что строение мостикового фрагмента оказывает существенное влияние на фотохромные свойства. Наличие подвижного атома водорода при атоме азота индолыюго фрагмента открывает возможность протекания побочных фотохимических реакций, приводящих к фото деградации фотохромных соединений. Можно было предположить, что замещение по кольцевому атому азота приведет к значительному улучшению фотохромных свойств. С этой целью нами были получены индолы 26 a, b содержащие алкильные заместители при кольцевом атоме азота. Взаимодействие индолов 24 b с различными алкилгалогенидами в ДМФА с использованием К2СОз в качестве основания привело к образованию соединений 26 а, Ь. Таким образом, мы предложили удобный одностадийный метод превращения а-гидроксикетонов с электронодонорными заместителями при гидроксильнои группе в дезоксиацилоины. На основе полученных 1,2-дитиенилэтанонов синтезированы фотохромные дитиенилэтены с индольными мостиковыми фрагментами. Н.З.Взаимодействие а-гидроксикетонов с N, S - динуклеофилами в трифторуксусной кислоте В настоящем разделе диссертационной работы описано взаимодействие ацилоинов с ТхГ,8-динуклеофилами: тиоамидами, тиомочевиной, тиосемикарбазидами и метилдитиокарбазатом в трифторуксусной кислоте, приводящее к дигетарилэтенам с тиазольным, тиадиазиновым и пиразольным мостиками. Как было показано в предыдущем разделе, ацилоины с тиенильными заместителями легко реагируют с тиолами в трифторуксусной кислоте.
Получение пирроло[2,3-^]пиримидинов на основе а-гидроксикетонов
Очевидно, что поведение активированных ацилоинов в кислотных средах не ограничивается реакциями с разнообразными S-нуклеофилами, представленными в предыдущих разделах. Таким образом, возможность использования других нуклеофильных реагентов в этих условиях требует более подробного рассмотрения. Одним из обширных классов исходных соединений этого типа являются отрицательно заряженные нуклеофилы. Однако в трифторуксусной кислоте могут существовать только анионы более сильных кислот. В то же время, нуклеофильность таких анионов очень низка, что практически исключает возможность использования последних. Следовательно, в кислотной среде в качестве нуклеофилов могут выступать только нейтральные реагенты. В этом случае важную роль играет жесткость или мягкость используемого нуклеофильного агента. В рассматриваемых условиях незаряженный нуклеофил может взаимодействовать или с жестким электрофилом - протоном, или с мягким - карбокатионом. В то же время, концентрация протонов в кислотной среде значительно превосходит концентрацию карбокатионов, которые, к тому же, претерпевают быстрое разложение. Таким образом, в изучаемое взаимодействие могут вступать только мягкие нуклеофильные реагенты с низким сродством к протону, то есть со слабой основностью. Этому условию идеально соответствуют серусодержащие нуклеофилы: тиолы, тиоамиды и тиосемикарбазиды, что объясняет легкость конденсации этих реагентов с активированными ацилоинами. Очевидно, что для более жестких N- и О-нуклеофилов в кислотной среде предпочтительным процессом является протонирование. Особое место в исследуемом ряду занимают С-нуклеофилы. Взаимодействие мягких реагентов этого типа с а-гидроксикетонами, содержащими электронодонорные заместители при гидроксигруппе, должно приводить к формированию новой углерод-углеродной связи. Стандартными незаряженными мягкими С-нуклеофилами являются енамины. Однако классические енамины, образующиеся из кетонов и вторичных аминов, непригодны для этих целей. С одной стороны эти соединения легко подвергаются кислотному гидролизу, что может привести к значительному разложению последних в ходе реакции, а с другой стороны тризамещенный атом азота полностью исключает возможность дальнейшей внутримолекулярной циклизации. В связи с этим, мы обратили внимание на замещенные 4-аминопиримидиноны, которые можно рассматривать в качестве гетероциклических аналогов енаминов.
Эти продукты лишены вышеуказанных недостатков, что позволяет использовать их в изучаемой реакции. В настоящем разделе описано взаимодействие теноина 1а с замещенными 4-аминопиримидинонами с целью получения дитиенилпирроло[2,3- ]пиримидинов. Оказалось, что три фтору ксусная кислота, которая использовалась нами ранее для конденсации ацилоинов с S-нуклеофилами, непригодна в случае производных пиримидина: в результате реакции наблюдалось лишь осмоление реакционной смеси. По-видимому, это связано с меньшей нуклеофильностью аминопиримидинов по сравнению с тиолами или тиоамидами, в связи с чем образующийся из теноина катион претерпевает разложение ранее, чем улавливается нуклеофилами. Можно предположить также, что аминопиримидины в три фтору ксу с ной кислоте существуют в протонированной форме, что существенно снижает их нуклеофильность и дополнительно препятствует реакции. Использование более слабой уксусной кислоты в качестве растворителя позволило предотвратить осмоление, однако, по-видимому, препятствовало и образованию катиона, о чем свидетельствовало выделение теноина 1а и аминопиримидинов в неизменном виде. Успеха удалось достичь, используя в качестве реакционной среды муравьиную кислоту, которая по кислотности занимает промежуточное положение между трифторуксусной и уксусной. Фотохромные пирроло[2,Зч/]пиримидины 46 — 49 были получены с выходами 40 - 80 % взаимодействем теноина 1а с замещенными аминопиримидинами 50 — 53 при нагревании в течении 1 — 2 часов в муравьиной кислоте. Строение продуктов реакций было подтверждено данными ЯМР - спектроскопии и элементного анализа. В спектрах Н ЯМР пирролопиримидинов 46 - 49 присутствуют характеристичные сигналы тиофеновых протонов в области 6.65 - 6.70 м.д., уширенные синглеты протонов при атоме азота пиррольного цикла в области 11.50-11.70 м.д., а также сигналы, соответствующие конкретному пиримидиновому мостиковому фрагменту. Изучаемая реакция носит общий характер и позволяет использовать различные конденсированные аминопиримидиноны 54 — 56. В результате взаимодействия образуются дитиенилзамещенные гетероциклические системы 57 — 59, содержащие пирролопиримидиновый фрагмент. Для большинства известных дигетарилэтенов барьер вращения тиофеновых колец относительно мостикового фрагмента достаточно низок, что приводит к свободному вращению тиенильных циклов. Вместе с тем, очевидно, что для дитиенилэтенов со стерическими перегруженными мостиками или тиенильными циклами будет характерно затрудненное вращение тиофеновых колец, что найдет свое отражение в спектрах ЯМР. Мы предположили, в частности, образование ротамеров среди алкилированных по атому азота пиррольного цикла производных пирроло[2,3- /]пиримидиіюв. Последние были получены с высокими выходами взаимодействием конденсированного продукта 46 с с различными алкил галогени дам и в ДМФА с использованием карбоната калия в качестве основания.
Действительно, в спектрах НЯМР пирроло[2,3-с/]пиримидинов 60 при комнатной температуре присутствуют два набора уширенных сигналов СН-протонов в области 6.10 - 6.70 м.д. и метильных групп тиофеновых колец в области 1.80-2.40 м.д., что указывает на наличие в веществах 60 обменных процессов. При этом сигналы протонов других групп не уширены. Для уточнения причин возникновения изомерии этого типа были получены аналоги пирроло[2,Зч/]пиримидинов, в которых тиофеновый цикл, ближайший к пиррольному атому азота, заменен на бензольное кольцо. Представлялось, что подобная замена приведет к свободному вращению арильного заместителя и, как следствие, к отсутствию ротамерии. Пирроло[2,3- ]пиримидин 61 был синтезирован, нагреванием гидроксиэтанона lb в муравьиной кислоте с аминопиримидином 50 с. Реакция протекает региоспецифично с образованием только одного из двух возможных структурных изомеров. Строение продукта доказано с помощью ЯМР-экспериментов НМВС150 и разностного ЯЭО151: при облучении сигнала NH-протона наблюдается увеличение интенсивности сигналов орто-протонов бензольного кольца (13.6%) и ближайшей NCH3-rpynnbi (10.2%). Селективность взаимодействия подтверждает предполагаемую схему процесса, на первой стадии которого происходит атака катиона 62, образующегося из ацилоина 1 Ь, по атому углерода в положении 5 пиримидинового кольца. В обоих случаях в их спектрах Н ЯМР не наблюдается удвоения сигналов, обнаруженное для продуктов 60, что, с одной стороны, свидетельствует о свободном вращении фенила относительно плоскости пиррольного цикла, а с другой стороны, подтверждает тезис о стерических затруднениях в пирролопиримидинах 60. Пирролопиримидины 60 проявляют фотохромные свойства: при облучении растворов этих соединений УФ светом (Лобл 313 нм) они приобретают интенсивную розовую окраску, что объясняется образованием закрытых (циклических В) форм этих соединений с максимумами полос поглощения в диапазоне 525 - 560 нм. Эти данные свидетельствуют о том, что в растворах, несмотря на пространственные затруднения, фотохромы способны принять т.н. "активную" конформацию, при которой реализуется циклизация. Дальнейшее «нагружение» молекулы приводит к исчезновению фотохромизма. Мы ввели ацильные функции в положения 4 и 4 тиенильных циклов взаимодействием пирролопиримидииа 60 а с ацетилхлоридом в присутствии хлористого алюминия.
Эксперимент к разделу II.2
При облучении растворов этих соединений УФ-светом (/ бл = 313 нм) они с хорошей скоростью приобретают интенсивную розовую окраску, что объясняется образованием в спектрах поглощения закрытых (циклических) форм этих соединений достаточно интенсивной широкой полосы поглощения в видимой области спектра с соответствующими максимумами в диапазоне 525-560 нм и полушириной порядка 150 нм (таблица 2). На рисунке 1 приведены типичные спектры поглощения на примере раствора соединения 46 с при различной продолжительности его облучения УФ-светом. Можно констатировать влияние заместителей при атомах азота центрального гетероциклического фрагмента на спектральные характеристики синтезированных соединений, в частности, на положение длинноволновой полосы поглощения циклического изомера (таблица 2). Так, замена в центральном гетероциклическом ядре одного из карбонильных атомов кислорода на атом серы (соединения 46 а и 48) приводит к батохромному сдвигу полос поглощения как открытой, так и циклической формы. Введение электронно-донорных заместителей при атоме серы (47 а и 47 Ь) способствует существенному повышению устойчивости соединений к необратимым трансформациям под действием УФ-излучения. Кроме этого, для соединений 46 а и 46 с были проведены измерения спектров флуоресценции в растворе ацетонитрила (с концентрацией С = 1-Ю моль/л) до и после УФ-облучения растворов. Эти соединения обладают флуоресценцией в ближней УФ-области спектра: при возбуждении растворов светом с длиной волны ЛЕх = 290 нм наблюдается испускание света с максимумом в области ЛЕт = 373 нм и интенсивностью /Ет =1.52 отн. ед. (для соединения 46 а) и испускание света с максимумом в области ДЕп1 = 367 нм и интенсивностью /Ет =1.15 отн. ед. (для соединения 46 с) - наличие метальных групп при атомах азота мостикового фрагмента приводит к ослаблению интенсивности флуоресценции примерно в 1.3 раза и не дает каких-либо принципиальных различий в спектрах люминесценции этих соединений. После УФ-облучения растворов при возбуждении светом с той же длиной волны АЕХ = 290 нм интенсивность флуоресценции уменьшается примерно в 4 — 4.5 раза для обоих соединений. При этом на 7-9 нм увеличивается величина положения максимума испускания (ЛЕт = 380 нм для 46 а и ЛЕт = 376 нм для 46 с).
При дополнительном возбуждении раствора 46 а светом с длиной волны ЯЕх = 380 нм в спектре испускания наблюдается достаточно широкая полоса в коротковолновой области видимой части спектра с максимумом в области ЛЕт 485 нм и невысокой интенсивностью /Ет = 0.49 отн. ед,. Обнаруженное нами термически необратимое фотохимическое превращение открытой формы пирролопиримидинов А в циклическую форму В открывает широкие перспективы для разработки общего метода синтеза поликонденсированных соединений этого типа. Закрытые формы фотохромных дитиенилэтенов В стабильны в разбавленных растворах и легко могут быть охарактеризованы с помощью УФ-спектроскопии. В то же время, исследование этих веществ с помощью других физико-химических методов анализа затруднительно, т. к. требует значительно более высоких концентраций изучаемого соединения. Взаимодействие теноина с аминопиридазинами 67 а - f проводили в муравьиной кислоте, как и в случае аналогичной конденсации с аминопиримидинами. Было показано, что енамины 67 а - f являются менее активными нуклеофилами: взаимодействие в этом случае протекает значительно медленнее и требует длительного кипячения реакционной смеси. При этом выходы целевых пиррол опиридазинов ниже, чем в случае пирролопиримидинов, и составляют 30 — 50 %, что обусловлено, по-видимому, значительным разложением исходного теноина 1 а при продолжительном нагревании в кислотной среде. Наличие заместителей при атоме азота пиррольного цикла пиррол опиридазинов также приводит к появлению ротамерии, как и в случае рассмотренных ранее пирролопиримидинов Алкилирование соединений 68 различными алкилгалогенидами проводили в ДМФА с использованием карбоната калия в качестве основания. В результате реакции с высокими выходами (85 - 93 %) были получены продукты 76. В НЯМР спектрах соединений 76 при комнатной температуре присутствуют два набора уширенных сигналов СН-протонов в области 6.10-6.70 м.д. и метильных групп тиофеновых колец в области 1.75-2.45 м.д., что указывает на наличие в веществах 76 обменных процессов. Это свидетельствует о том, что введение алкильного заместителя приводит к затруднению свободного вращения тиофеновых колец и, как следствие, к появлению ротамерии. В целом, сопоставляя данные для пирролопиримидинов и пирролопиридазинов, можно сделать вывод, что для молекул подобного строения возникновение ротамерии носит общий характер. Таким образом, в результате проведенных исследований нами был разработан общий метод синтеза дитиенилэтенов с пирроло[2,3- пиридазиновым мостиковым фрагментом, основанный на взаимодействии 2-гидрокси-1,2-бис(2,5-диметилтиофен-3-ил)этан-1-она с различными замещенными аминопиридазинами в муравьиной кислоте. Нами были проведены спектральные исследования фотохромных и флуоресцентных свойств пяти пирролопиридазинов в растворе ацетонитрила (с концентрацией С = 1-Ю " 4 моль/л). Полученные результаты приведены в таблице 3. Исходные растворы соединений прозрачны в видимой области спектра. УФ-облучение всех растворов проводилось на длине волны А = 321 нм. После облучения растворы приобрели бледно-розовый цвет, что объясняется возникновением новой формы В со слабой полосой поглощения в видимой области спектра с максимумом /їв"13 = 521 ± 1 нм. Отметим, что при дальнейшем УФ-облучении раствора происходит необратимая фотореакция с потерей раствором приобретенной в процессе облучения окраски.
Измерение спектров флуоресценции всех соединений проводилось до и после УФ-облучения растворов в режиме сканирования по длине волны испускания при возбуждении светом с длиной волны Ли = 325 нм. Это позволило выявить интенсивную полосу флуоресценции с максимумом испускания в области 415 ± 3 нм. Отметим, что в этом случае интенсивность флуоресценции в 10- 15 раз сильнее, чем для описанных нами ранее растворов пирролопиримидинов при прочих равных условиях. В целом, можно констатировать, что изменения в спектрах поглощения и люминесценции продуктов с различными заместителями при атоме азота мостикового фрагмента незначительны. Следует отметить, что, хотя синтезированные пирролопиридазины не являются фотохромными, они обладают весьма интенсивной флуоресценцией в коротковолновой области видимой части спектра. Спектры ЯМР Н зарегистрированы на приборах «Bruker AM - 300» (300.13 МГц) и «Bruker WM-250» (250.13 МГц) в ДМСОч/6 и CDC13. Температуры плавления измерены на нагревательном столике «Boetius» и не корректировались. Масс-спектр получали на приборе «Kratos MS-30» при энергии ионизирующих электронов 70 эВ с прямым вводом вещества в ионный источник. Для контроля хода реакций и чистоты выделенных продуктов использовали ТСХ на пластинах «Merck» Silica gel 60 F254 элюент AcOEt - гексан. Для спектроскопических измерений соединений 27, 46 - 49, 57 - 60, 68 использовали ацетонитрил чистоты 99 % фирмы «Acros organics». Циклические формы В фотохромов получали при облучении образцов Hg- лампой ДРШ-250 с использованием светофильтров для выделения линий Hg- спектра (313 нм) и идентифицировали по Хтах в УФ - спектре. Спектры поглощения и флуоресценции растворов соединений измерены на двухканальном спектрофотометре СФ - 256 УВИ фирмы «Ломо» и спектрофлюориметре «Флюорат - 02 Панорама» фирмы «Люмэкс». УФ облучение всех растворов проводилось на длине волны Х л = 321 нм. Для этого применялся люминесцентный «осветитель ОИ— 18А фирмы «Ломо» с ртутно-кварцевой лампой ДРК-120. Измерения проводились в кварцевых 10 мм кюветах в следующих режимах: шаг монохроматоров 1 нм; ширина щели 3 нм; усреднение при каждом шаге по 3 - 5 точкам.
![Синтез тетрагидроизоиндоло[2,1-a]хинолинов и тетрагидроизоиндоло[2,1-b]бенз-2-азепинов на основе N-арил(бензил)-3-аза-4-оксо-10-оксатрицикло[5.2.1.01,5]дец-8-енов](/i/i/4349/318119.png "Синтез тетрагидроизоиндоло[2,1-a]хинолинов и тетрагидроизоиндоло[2,1-b]бенз-2-азепинов на основе N-арил(бензил)-3-аза-4-оксо-10-оксатрицикло[5.2.1.01,5]дец-8-енов Болтухина Екатерина Викторовна")