Содержание к диссертации
Введение
2. Каталитические реакции циклопропенов (Литературный обзор) 19
2.1. Реакции присоединения 19
2.1.1. Реакции карбометаллирования 19
2.1.2. Реакции гидрометаллирования 23
2.1.3. Присоединение углеродных и азотных пронуклеофилов 27
2.1.4. Реакции гидрирования 31
2.1.5. Реакции гидроформилирования и гидроацилирования 32
2.1.6. Реакция Паусона-Ханда 34
2.1.7. Диполярное [2 + 3]-циклоприсоединение 38
2.2. Реакции формального замещения 39
2.2.1. Циклопропенильный фрагмент как нуклеофильная компонента в реакциях кросс-сочетания 39
2.2.2. Циклопропенильный фрагмент как электрофильная компонента в реакциях кросс-сочетания 43
2.2.3. Реакция Тсуджи-Троста 45
3. Улучшенный синтетический подход к 3,3 дизамещенным циклопропенам 47
3.1. Введение 47
3.2. Обсуждение результатов 48
3.2.1. Синтез а-метилстиролов 51
3.2.2. Синтез гем-дибромоциклопропанов 52
3.2.3. Парциальное восстановление гем-дибромоциклопропанов 55
3.2.4. Дегидрогалогенирование монобромоциклопропанов 59
3.2.5. Дегидрогалогенирование, катализируемое краун-эфирами 61
3.2.6. Депротонирование циклопропен-3-карбоксамидов с сохранением малого цикла 67
3.3. Экспериментальная часть 77
3.3.1. Приготовление дибромоциклопропанов 77
3.3.2. Приготовление дибромоциклопропанов из стиролов, чувствительных к действию кислот - альтернативный подход 81
3.3.3. Парциальное восстановление дибромоциклопропанов 83
3.3.4. Синтез амидов 1-метил-2-бромоциклопропанкарбоновой кислоты 90
3.3.5. Синтез циклопропенов: методика 1-го поколения 99
3.3.6. Препаративная методика 1-го поколения для мультиграммовых загрузок 103
3.3.7. Синтез циклопропенов: методика 2-го поколения 105
3.3.8. Синтез тризамещенных циклопропен 3-карбоксамидов посредством депротонирования с сохранением малого цикла 111
4. Высоко диастерео- и региоселективное каталитическое присоединение гидридов металлов и биметаллических частиц к циклопропенам 123
-з 4.1. Введение 123
4.2. Обсуждение результатов 125
4.2.1. Гидростаннирование циклопропенов 125
4.2.2. Гидросилилирование циклопропенов 133
4.2.3. Гидрогермилирование циклопропенов 137
4.2.4. Силастаннирование и дистаннирование циклопропенов 138
4.2.5. Избранные трансформации циклопропилстаннанов 145
4.2.6. Асимметрическое гидроборирование циклопропенов 146
4.2.7. Асимметрическое гидростаннирование циклопропенов 154
4.2.8. Механизм каталитического асимметрического гидрометаллирования циклопропенов и истоки энантиоселективности 160
4.3. Заключение 166
4.4. Экспериментальная часть 167
4.4.1. Приготовление исходных циклопропенов 169
4.4.2. Гидрастаннирование циклопропенов 199
4.4.3. Гидросилилирование и гидрогермилирование циклопропенов 210
4.4.4. Силастаннирование и дистаннирование циклопропенов 217
4.4.5. Дальнейшие трансформации циклопропилдистаннанов 226
4.4.6. Асимметрическое гидроборирование циклопропенов 229
4.4.7. Реакция кросс-сочетания по Сузуки между арилиодидами и циклопропилбороновыми кислотами 235
4.4.8. Асимметрическое гидростаннирование циклопропенов 238
5. Перегруппировка циклопропилборана в боретан 243
5.1. Введение 243
5.2. Обсуждение результатов 245
5.2.1. Наблюдение перегруппировки методами ИК и ЯМР спектроскопии 245
5.2.2. Обсуждение альтернативных механизмов, включающих дальнейшее расширение боретанового цикла 252
5.3. Экспериментальная часть 260
5.3.1. Общие положения 260
5.3.2. Синтетические методики 261
5.3.3. Синтез фтороборатов для изучения методами спектроскопии 19F ЯМР .265
5.3.4. Исследование реакции методами ReactIR-спектроскопии и интерпретация ИК спектров 266
6. Каталитическое гидрофосфорилирование и гидрофосфинилирование циклопропенов 270
6.1. Введение 270
6.2. Обсуждение результатов 273
6.2.1. Каталитическое гидрофосфорилирование 273
6.2.2. Каталитическое гидрофосфинилирование 278
6.3. Экспериментальная часть 280
6.3.1. Общие положения 280
6.3.2. Синтез циклопропенов 281
6.3.3. Синтез циклопропилфосфонатов 283
6.3.4. Синтез циклопропилфосфин оксидов 292
6.3.5. Изучение влияния температуры на диастереоселективность 294
6.3.6. Приписание относительных конфигураций продуктов 295
-4 7. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРОФОРМИЛИРОВАНИЕ
ЦИКЛОПРОПЕНОВ 301
7.1. Введение 301
7.2. Обсуждение результатов 304
7.3. Экспериментальная часть 316
7.3.1. Общая информация 316
7.3.2. Специальное оборудование 317
7.3.3. Постройка манифолда (системы параллельной подачи сингаза) 318
7.3.4. Синтез исходных соединений 321
7.3.5. Методика оптимизации условий реакции 322
7.3.6. Препаративные методики гидроформилирования 323
7.3.7. Препаративные методики асимметрического гидроформилирования .328
7.3.8. Отнесение абсолютных конфигураций 329
Выводы 331
Список литературы
- Присоединение углеродных и азотных пронуклеофилов
- Парциальное восстановление гем-дибромоциклопропанов
- Гидрогермилирование циклопропенов
- Обсуждение альтернативных механизмов, включающих дальнейшее расширение боретанового цикла
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Полизамещенные функционализированные производные циклопропанов являются очень важными и интересными соединениями. Среди веществ, обладающих данной архитектурой, встречаются как природные соединения, так и их синтетические аналоги с разноплановой биологической активностью. Поскольку инкорпорирование конформационно-жесткого малого цикла в структуру молекул может коренным образом изменить природу их взаимодействия с активными сайтами ферментов, этот инструмент часто используется для альтернирования известных структур с целью создания и изучения новых типов биологически-активных соединений. Кроме того, аналоги известных медицинских препаратов, модифицированные путем введения малого цикла, также могут быть очень полезны для механистического моделирования активных конформаций с целью создания более селективных и менее токсичных лекарств.
С этой точки зрения неудивительно, что во всем мире усилия, направленные на разработку новых методов диастерео- и энантио-селективного синтеза циклопропанов, не ослабевают, а в последнее десятилетие эта область испытывает ренессанс, связанный в первую очередь с успешным применением катализа переходными металлами в химии малых циклов. В литературе описано несколько мощных методов прямого цикло-пропанирования олефинов карбеноидными эквивалентами, а также подходы, основанные на реакции 1,3-циклизации, инициированной нуклеофильным сопряженным присоединением по Михаэлю (MIRC). Хотя среди этих методов имеется несколько недавних очень удачных разработок, позволяющих одновременно контролировать диастерео- и энантиоселективность процесса, в общем и целом такой полный контроль остается проблематичным, особенно в рамках получения полизамещенных производных циклопропана. Для решения этой проблемы нами был разработан альтернативный синтетический подход, эксплуатирующий идею присоединения различных реагентов к напряженной двойной связи циклопропенов.
Благодаря значительному напряжению циклопропены обладают повышенной энергией, что во многом определяет их необыкновенно высокую реакционную способность. Рациональный подход к использованию этой энергии открывает новые реакционные пути, совершенно нетипичные для нормальных олефинов, алленов и ацетиленов. Конформационно-жесткий каркас циклопропена также представляет собой идеальную модель для механистических исследований и дизайна новых стереоселективных трансформаций. Повышенная плотность л-системы напряженной двойной
связи делает циклопропен весьма привлекательным субстратом для п-фильных переходных металлов. Это, в свою очередь, открывает пути для очень богатой координационной химии, а также для дизайна разного типа перегруппировок, реакций присоединения и циклоприсоединения. Настоящая работа посвящена разработке препаративных методов синтеза стабильных прохиральных циклопропенов и последующего диастерео- и энантиоселективного каталитического присоединения различных реагентов к напряженной двойной связи.
Работа частично выполнена в период пост-докторантуры под руководством профессора Владимира Геворгяна (Иллинойский Университет в Чикаго, США) и далее - в рамках самостоятельной карьеры автора в качестве профессора Канзасского Университета (США). В различные периоды программа осуществлялась при поддержке Национального Научного Фонда США (NSF), Министерства Сельского Хозяйства США (USDA), Министерства Энергетики США (DOE) и Фондом Научных Исследований Канзасского Университета.
Цель работы: разработка новых хемо-, стерео- и энантиоселек-тивных методов присоединения различных реагентов к активированной двойной связи циклопропена, протекающего в присутствии каталитических количеств комплексов переходных металлов с сохранением малого цикла и приводящего к образованию полифункциональных производных циклопропана, в том числе энантиомерно-обогащенных.
Задачи исследования.
1. Разработка новых препаративных подходов к стабилизированным
производным циклопропена и методов их дальнейшей фунционализации с
сохранением напряженной С=С связи.
-
Разработка методов каталитического гидрометаллирования и диметал-лирования циклопропенов на пути к циклопропилметаллам. Оптимизация каталитических версий данных процессов с использованием библиотек хиральных фосфиновых лигандов. Установление механизмов асимметрической индукции в данных процессах.
-
Изучение перегруппировки циклопропилборана в боретан.
-
Разработка методов каталитического фосфорилирования циклопропенов на пути к циклопропилфосфинам. Изучение механизма реакции.
-
Разработка методов каталитического асимметрического гидро форматирования циклопропена на пути к гомохиральным циклопропилкарбаль-дегидам. Изучение механизма реакции и факторов влияющих на сохранение малого цикла и эффективную асимметрическую индукцию.
Научная новизна, теоретическая и практическая значимость.
До 2002 года, когда были опубликованы первые результаты полученные в рамках данной работы, существовало всего несколько разрозненных примеров каталитических реакций циклопропенов с сохранением цикла, осуществленных на специальных типах субстратов. Более того, в научном сообществе существовала стойкая парадигма невозможности проведения подобных процессов из-за легкого раскрытия малого цикла в присутствии поздних переходных металлов, завершающегося образованием олигомеров и полимеров. Автором впервые показано, что при правильном тюнинге каталитических систем реакции без раскрытия цикла становятся возможны, более того, их можно проводить диастерео- и энантиоселективно.
Впервые показана реакция гидростаннирования циклопропенов в присутствии каталитического палладия, очень эффективно приводящая к производным циклопропилолова с количеством заместителей в малом цикле вплоть до пяти.
Впервые показана реакция асимметрического гидростаннирования циклопропенов в присутствии хиральных комплексов родия, которая на данный момент остается единственной известной реакцией асимметрического гидростаннирования вообще.
Впервые продемонстрированы каталитические реакции гидросили-лирования и гидрогермилирования циклопропенов с сохранением малого цикла, протекающие в присутствии соединений платины.
Впервые показаны реакции каталитического диметаллирования: силастаннирования и дистаннирования циклопропенов, позволяющих получать производные циклопропана с двумя металлическими заместителями.
Показан первый прецедент реакции каталитического асимметрического гидроборирования циклопропенов, осуществляемого в присутствии хиральных комплексов родия и приводящего к энантиомерно обогащенным циклопропилборонатам. Продемонстрировано успешное применение последних для инсталяции новой С-С связи в гомологировании по Матессону и в кросс-сочетании по Судзуки.
Впервые продемонстрированы диастереоселективные реакции гидрофосфорилирования и гидрофосфинилирования циклопропенов в присутствии каталитических количеств комплексов палладия.
Впервые показаны реакции каталитического асимметрического гидроформилирования циклопропенов в присутствии хиральных комплексов родия.
Впервые экспериментально подтверждена возможность расширения цикла циклопропилборана с образованием теоретически предсказанной, но ранее неуловимой молекулы с четырехчленным циклом боретана.
За прошедшее десятилетие как нашими усилиями, так и стараниями других последовавших за нами или независимо действовавших научных групп во всем мире, циклопропены стали достаточно рутинными препаратами, а данный подход превратился в очень мощный и гибкий инструмент, повсеместно используемый в синтезе полизамещенных хиральных циклопропанов.
Методология и методы.
Для выполнения работы использовались классические и модернизированные методы органического и металлоорганического синтеза, современные методы физико-химического анализа и структурного моделирования.
На защиту выносятся:
Новое перспективное научное направление в химии малых циклов -катализ переходными металлами с использованием снятия напряжения в ненасыщенном малом цикле. Данная методология использует легко доступные прохиральные циклопропены в качестве дешевого сырья для эффективного получения труднодоступных производных гомохиральных циклопропанов. Этот синтетический подход может использоваться наряду с асимметрическим циклопропанированием как стандартный прием для инсталляции хирального циклопропайового фрагмента в структуру сложных синтетических интермедиатов в синтезе природных соединений и медицинских препаратов. В частности, на защиту выносятся
1. Оптимизированный метод для препаративного приготовления
стабильных 3,3-дизамещенных циклопропенов посредством 1,2-элиминирования галогенциклопропанов в полярных апротонных растворителях.
2. Улучшенный метод синтеза функционализированных 3,3-дизаме-
щенных циклопропенов посредством 1,2-элиминирования галоген-циклопропанов в эфирных растворителях в присутствии каталитических количеств краун-эфиров.
3. Новый метод синтеза тризамещенных циклопропенкарбоксамидов
посредством депротонирования С-Н связи циклопропенов с сохранением малого цикла.
4. Неизвестный ранее процесс диастереоселективного каталитического
гидростаннирования циклопропенов, протекающий син-специфично в присутствии фосфиновых комплексов палладия и
позволяющий получить полизамещенные производные циклопро-пилолова.
5. Неизвестные ранее процессы диастереоселективного каталити-
ческого гидросилилирования и гидрогермилирования цикло-пропенов, протекающие син-специфично в присутствии солей платины(П) и позволяющие получить полизамещенные производные циклопропилсиланов и циклопропилгерманов.
6. Неизвестные ранее процессы диастереоселективного каталити-
ческого диметаллирования циклопропенов, протекающие син-спе-цифично в присутствии изонитрильных комплексов палладия и позволяющие получить полизамещенные производные циклопро-пилсилилстаннанов и циклопропилдистаннанов.
7. Неизвестные ранее процессы асимметрического каталитического
гидростаннирования и гидроборирования прохиральных циклопропенов, протекающие син-специфично в присутствии комплексов родия с хиральными фосфиновыми лигандами и позволяющие получить энантиомерно-обогащенные производные цикло-пропилстаннанов и циклопропилборонатов.
-
Неизвестная ранее перегруппировка циклопропилборана в боретан.
-
Неизвестные ранее процессы диастереоселективного каталити-
ческого гидрофосфорилирования и гидрофосфинилирования циклопропенов, протекающие син-специфично в присутствии фосфи-новых комплексов палладия и позволяющие получить полизамещенные производные циклопропилфосфонатов и циклопропил-фосфин оксидов.
10. Неизвестный ранее процесс асимметрического каталитического
гидроформилирования прохиральных циклопропенов, протекающий син-специфично в присутствии комплексов родия с хиральными фосфиновыми лигандами и позволяющий получить энантиомерно-обогащенные производные циклопропилкарбоксаль-дегидов.
Достоверность полученных результатов. Строение полученных соединений подтверждено с помощью ЯМР спектроскопии высокого разрешения на ядрах :Н, 13С, 19F, 31Р, ПВ, 29Si и 119Sn, в том числе многоимпульсных методов ЯМР, такими как 135-DEPT, COSY, DFQ-HSQC, НМВС, NOE (NOESY), а также данные ИК спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения. Кроме того, для поддержки предложенных механистических схем активно использовались методы молекулярного моделирования.
Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждались на Третьем Международном Симпозиуме «Organic Synthesis and Drug Development» (Чангжу, Китай, 2012), Второй Международной Конференции «Advances in Synthetic and Coordination Chemistry» (Москва, РФ, 2012), 243-ей Национальной Конференции Американского Химического Общества (Сан-Диего, Калифорния, США, 2012), Втором Ежегодном Всемирном Конгрессе «Catalytic Asymmetric Synthesis» (Пекин, Китай, 2011), Второй Международной Конференции «New Directions in Chemistry of Heterocyclic Compounds» (Железноводск, РФ, 2011), Гордоновской Научной Конференции «Organic Reactions and Processes» (Смитфилд, Род-Айленд, США, 2010), Гордоновской Научной Конференции «Stereochemistry» (Нью-Порт, Род-Айленд, США, 2010), Первой Международной Конференции «New Directions in Chemistry of Heterocyclic Compounds» (Кисловодск, РФ, 2009), 41-ом Национальном Органическом Симпозиуме (Болдер, Колорадо, США, 2009), Гордоновской Научной Конференции «Organic Reactions and Processes» (Смитфилд, Род-Айленд, США, 2009), 238-ой Национальной Конференции Американского Химического Общества (Вашингтон, США, 2009), 233-ей Национальной Конференции Американского Химического Общества (Чикаго, Иллинойс, США, 2007), 40-ом Национальном Органическом Симпозиуме (Дюрхэм, Северная Каролина, США, 2007), нескольких Региональных Конференциях Американского Химического Общества и других (всего 36 докладов). Кроме того результаты исследований докладывались в период с 2007 по 2012 год в рамках приглашенных лекций в университетах, научно-исследовательских институтах и фармацевтических копаниях США, Китая, Сингапура и России (всего 31 лекция).
Публикации. Результаты данной работы представлены в 15 оригинальных и 3 обзорных статьях (из общего числа 40 статей, вышедших после защиты автором степени к.х.н.), опубликованных в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных результатов докторской диссертации. Материалы диссертации опубликованы полностью в открытой печати.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из общего введения (Глава 1), шести глав (Главы 2-7), выводов (Глава 8) и списка литературы. Работа изложена на 384 страницах, иллюстрирована 97 схемами, 26 таблицами и 18 рисунками. Библиография содержит 432 литературные ссылки.
Присоединение углеродных и азотных пронуклеофилов
Поскольку в период до 2002 года, когда автором данного диссертационного исследования были опубликованы первые результаты, в литературе практически отсутствовали прецеденты каталитических реакций циклопропенов в присутствии переходных металлов, и данная химия начала мощно развиваться уже после этого, предложенный литературный обзор структурирован по группам реакций а не хронологически. При этом в обзоре приведены и работы автора, которые послужили отправной точкой для более поздних исследований выполненных другими учеными, и которые следовательно невозможно вырвать из контекста. В таком случае работы автора кратко упоминаются в обзорной главе, а более полное обсуждение химии дано в специально посвященных этому главах данной диссертации.
В отличие от лишь умеренно селективных и сильно зависящих от структуры субстрата реакций некаталитического присоединения различных частиц к двойной связи циклопропена [27] аналогичные трансформации, катализируемые переходными металлами, значительно более универсальны, как в плане реагентов, так и в плане структур циклопропеновых субстратов. Применение катализаторов также позволяет контролировать и тонко регулировать диастерео- и энантиоселективность процессов, а также значительно улучшить выходы. Так, Накамура впервые показал, что присутствие каталитических количеств железа (III) значительно облегчало карбо-магнезирование ацеталей циклопропенона 1. В таких условиях оказалось возможным эффективное присоединение разнообразных реактивов Гриньяра, в том числе галидов арил- и алкенилмагния, которые не реагировали в отсутствии катализатора (Схема 2) [28].
Накамура также продемонстрировал асимметрическое карбо-цинкирование ацеталей циклопропенона 1, протекающее в присутствии каталитических количеств солей железа и хиральных дифосфи-новых лигандов (Схема 3) [28]. Интересно отметить, что добавление ТМЭДА оказалось необходимым для того чтобы добиться высокой энантиоселективности, в то время как без этой добавки получались рацемические продукты. Об энантиоселективном карбоцинкировании в присутствии хиральных комплексов палладия сообщил недавно Лотенс. Этот процесс дает после разложения промежуточных соединения циклопропилцинка 6 электрофильными реагентами хорошие выходы соответствующих производных циклопропана 7, однако позволяет использовать единственный субстрат - спиро[цикло-проп[2]ен-1,9 -флюорен] (5) (Схема 4).29
Позже Фокс разработал процесс диастереоселективного карбо-магнезирования МОМ-эфиров циклопропенилкарбинола 8 в присутствии солей меди (I) (Схема 5) [30]. Алкильные и винильные реактивы Гриньяра хорошо проявили себя в этой реакции, во многих случаях обеспечивая очень хорошую син-селективность. Дальнейшая реакция образующегося циклопропилмагниевого интермедиата с различными электрофилами позволила эффективно вводить в трехчленный цикл разные функциональные группы. Замечательным образом, незащищенный циклопропенилкарбинол 10 оказался значительно более реакционноспособен по сравнению со своими эфирами, позволяя легко получать тетра- и пентазамещенные циклопропаны 11 с хорошими выходами и улучшенной син-селективностью. Кроме того, карбометаллирование в данном случае оказалось эффективным также при использовании галидов бензил- и алкинилмагния (Схема 6) [30]. Чуть позже была разработана модификация этой реакции, позволившая использовать арилмагний галогениды [31], а также каскадная трансформация, включающая диастереоселективное карбо-магнезирование и приводящее к образованию алкилиденцикло-пропанов [32, 33].
Парциальное восстановление гем-дибромоциклопропанов
Далее, Рубин и Геворгян показали, что катализируемое комплексами родия (I) асимметрическое гидроборирование 3,3-дизаме-щенных циклопропенов 20 приводит к образованию цис-циклопро-пилборонатов 28 с практически идеальной диастереоселективностью и очень высокой энантиоселективностью (Схема 13) [42]. В отличие от контролируемой стерическими факторами реакции гидростанниро-вания, диастереоселективность реакции гидроборирования контролировалась направляющим эффектом сложноэфирной либо алкокси-метильной функциональной группы.
По аналогии с ацетиленами 31 [43, 44] и алленами 30 [45, 46], легко вступающими в реакции восстановительного кросс-сочетания с терминальными ацетиленами 29, приводящие к образованию сопряженных енинов 32, 33 и 34 (Схема 14), циклопропены в присутствии палладиевого катализатора также могут служить акцептором ацетиленов. Например Чизхольм продемонстрировал реакции 3,3-дизаме-щенных циклопропенов 20 с алифатическими ацетиленами 29 с образованием алкинилциклопропанов 35 (Схема 15) [47]. Мягкие нейтральные условия протекания реакции позволили использование реагентов с чувствительными функциональными группами, такими как альдегидная, спиртовая, карбоксильная, то есть такими, которые несовместимы с типичными высокоосновными металлорганическими реагентами. Однако, в реакциях с несимметричными циклопропе-нами удалось получить лишь умеренную диастереоселективность (Схема 15) [47]. Было также показано, что активированный тетраза-мещенный циклопропен 36, несущий сложноэфирную функцию при С1, претерпел региоселективное син-присоединение арилацетиленов с образованием пентазамещенного циклопропана 37 (Схема 16) [27].
Тенаглия недавно сообщил о значительном улучшении данной методологии, достигнутой в результате замены катализатора на Геррманн-Беллеровский паладацикл 38, в присутствии которого присоединение терминальных ацетиленов 29 к несимметрично гем-дизамещенным циклопропенам 20 протекало с высокими выходами, обеспечивая получение только одного из возможных диастереомер -29 Схема Ri R2 ных алкинилциклопропанов 35 (Схема 17) [48]. Предполагается, что высокая диастереоселективность присоединения контролируется стереодискриминацей траекторий синхронной син-специфичной атаки стерически затрудненного алкинилпалладиевого комплекса 40 (Схема 18). син-Специфичность реакции была доказана экспериментом, в ходе которого присоединение дейтерированного ацетилена привело к получению продукта, в котором дейтериевая метка находилась только в положении цис- по отношению к алкинильной группе.
Ямамото исследовал присоединение углеродных и азотных пронуклеофилов к двойной связи 3,3-дигексилциклопропена (42), катализируемое палладием. Реакция протекала при повышенной температуре и сопровождалась раскрытием малого цикла, приводящим к получению олефинов 47 (Схема 19) [49]. Предложенный механизм предполагал окислительное присоединение частицы Pd(0) по проксимальной ординарной С-С связи циклопропена с образованием палладациклобутенового интермедиата 43. Последний после паллада-еновой реакции с пронуклеофилом образовывал тг-аллилпалладиевый комплекс 46 (Схема 19). Был также предложен альтернативный механизм, согласно которому протекало гидропалладирование напряженной двойной связи циклопропена, с последующей термической изомеризации а-циклопропилпалладиевой частицы 45 в тг-аллилпал-ладиевый комплекс 46. Дальнейшее восстановительное элиминирование привело к образованию аллильных соединений 47 с выходами от умеренных до хороших (Схема 19) [49].
Реакции гидрирования
Циклопропены легко претерпевают гидрирование в присутствии гетерогенных палладиевых катализаторов. Использование каталитического палладия на CaCOз оказалось весьма эффективным [50, 51, 52, 53], в то время как гидрирование в присутствии палладия на активном угле [54, 55, 56, 57] сопровождалось быстрым восстановительным раскрытием цикла промежуточно образующегося циклопропана. Присоединение молекулы водорода к двойной связи циклопропена происходит с наименее стерически затрудненной стороны, поэтому высокая диастереоселективность может быть достигнута при гидрировании субстратов со значительно различающимся размером заместителей по разным сторонам плоскости малого цикла. Так например, Кори использовал диастереоселективное каталитическое гидрирование оптически активного циклопропена 48 в присутствии Pd/CaC03 на ключевой стадии синтеза (9і?,105)-дигидростеркуловой кислоты 50 (Схема 20) [11].
Единственный пример высокоэффективного асимметрического гидрирования прохирального циклопропена 51 был продемонстрирован Кавамурой [58]. Катализатором для этого процесса служил комплекс родия (I) с дифосфиновым лигандом 53 на основе хирального рутеноцена, применение которого было ограничено гидрированием тетразамещенных циклопропенов с сопряженной карбоксильной группой при двойной связи (Схема 21).
Гидрогермилирование циклопропенов
На следующем этапе исследования, мы подвергли ряд ди- и тризамещенных циклопропенов реакции дистаннирования (Таблица 14). Подобно всем каталитическим процессам, обсуждаемым в этой главе, дистаннирование дизамещенных циклопропенов протекало селективно с наименее стерически затрудненной стороны плоскости цикла, давая тетразамещенные циклопропаны с выходами от хороших до высоких (Таблица 14, строки 1-7). Тризамещенные циклопропаны 39j и 39l дали с отличными выходами соответствующие пента-замещенные циклопропаны 47ja и 47la (строки 8-9). Важно отметить, что аллильная группа вполне совместима с описываемыми условиями реакции (строка 9): атаки по внешней двойной связи не наблюдалось. Кроме того, ацетали циклопропенона с различными заместителями оказались отличными субстратами для реакции каталитического дистаннирования, позволяя выделить соответствующие аддукты с очень высокими выходами (Таблица 14, строки 10-13).
Избранные трансформации циклопропилстаннанов С целью демонстрации синтетической полезности вновь полу ченных циклопропилстаннанов, а также чтобы сравнить реакционную способность двух неидентичных станнильных групп в несиммет ричных циклопропилдистаннанах, мы протестировали полученные аддукты в некоторых дестаннилирующих реакциях. Например, было обнаружено, что бромированием трибутилстаннильной группы соединение 30аа легко может быть переведена в соответствующий бромид 48 с сохранением конфигурации (Схема 57) [191, 192]. Согласно альтернативной методике, трибутилстаннильную группу оказалось возможно обменять на литий с образованием циклопропиллитиевого реагента, который в свою очередь перехватили электрофильными 1,2-дигалогенэтанами, с образованием с высокими выходами соответствующих циклопропилбромида 49 и -иодида 50 (Схема 57).
Так же было обнаружено, что реакционная способность двух разных трибутилстаннильных групп может кардинально различаться в зависимости от окружения (Схема 58). Так, станнильная группа при третичном атоме углерода в циклопропилдистаннане 47kb может быть хемоселективно замещена галогеном с образованием бромо-циклопропилстаннана 51 с высоким выходом (Схема 58). Альтернативно, эта же самая станнильная группа может претерпевать хемо-селективное протиодестаннилирование при воздействии уксусной кислотой, с количественным образованием трудно доступного иными методами соединения 52, являющегося продуктом формального марковниковского присоединения гидрида олова к циклопропену. Последующая модификация оставшейся станнильной группы посредством бромодестаннилирования дала соответствующий бромид 53 с
Циклопропилборонаты привлекают все увеличивающееся внимание в качестве удобных строительных блоков для синтетической органической химии, используемых в реакциях кросс-сочетания по Сузуки [193, 194, 195], гомологирования по Маттесонну [196, 197], а также окисления связи С-В с получением циклопропанолов [198, 199]. К настоящему времени разработано множество препара -147-тивных подходов к производным циклопропилбороновой кислоты, включающих как прямое металлирование производных циклопропана [200, 201], так и циклопропанирование винилборонатов при действии дигалокарбенов [202], диазо-соединений в присутствии переходных металлов [148, 203], или по методу Симмонса-Смита [197, 198, 204]; известны также подходы, использующие некаталитическое гидробо-рирование метиленциклопропанов [205] и аллилборирование цикло-пропенов [199]. Вместе с тем, на данный момент опубликовано лишь несколько примеров синтеза оптически активных соединений этого класса. Во всех известных методах циклопропнирования применялись стехиометрические количества хиральных вспомогательных реагентов для модификации винилбороновых эфиров, и не имеется ни одного прецедента использования более привлекательных каталитических стратегий. Кроме того, все описанные методы применимы только для синтеза 1,2-дизамещенных циклопропанов. Во всех подобных системах высокие степени диастереоселективности достигались только при использовании транс-олефинов [148, 197, 203], в то время как цис-аналоги получались лишь с умеренной селективностью. После того как нами было показано, что гидриды олова (Глава 4.2.1.), германия (Глава 4.2.3) и кремния (Глава 4.2.2.), а также силилстаннаны и дистаннаны (Глава 4.2.4) могут диастереоселек-тивно присоединяться к двойной связи циклопропена, вполне естественно нас заинтересовала возможность разработки нового каталитического метода получения циклопропилборонатов, являющихся менее токсичной альтернативой производным циклопропилолова. Кроме того, вполне очевидно, что в асимметрической версии польза такого метода возросла бы многократно
Обсуждение альтернативных механизмов, включающих дальнейшее расширение боретанового цикла
Замечательным образом, диастереоселективность катализиру емого комплексами родия гидростаннирования контролируется стерическими эффектами заместителей при С-3 циклопропена, с образованием диастереомеров с (1R,2S)-конфигурацией в качестве единственных продуктов реакции. Этот наблюдение полностью противоположно отмеченным для описанной выше (Глава 4.2.6.) реакции асимметрического гидроборирования циклопропенов, диастереоселективность которого направляется сложноэфирным или алкоксиметильным заместителем. Как можно видеть из полученных результатов (Таблица 19), реакция хорошо сочетается с различными заместителями при С-3 и имеет отличную совместимость с многими функциональными группами. В целом нужно отметить, что по сравнению с асимметрическим гидроборированием (Глава 4.2.6.), синтез циклопропильных хиронов посредством асимметрического гидростаннирования применим к гораздо более широкому кругу субстратов, поскольку не требует обязательного присутствия направляющей функции для достижения высокой энантиоселек-тивности. Кроме того, данный метод дает легкий доступ к оптически активным транс-станнильным производным циклопропилкарбокси-латов, с конфигурацией комплиментарной по отношению к описанным выше цисборонатным производным. Также следует отметить, что в описанных условиях три- и тетразамещенные циклопропены в реакцию асимметрического гидростаннирования не вступали.
Механизм каталитического асимметрического гидро металлирования циклопропенов и истоки энантиоселективности
Общий механизм реакции каталитического гидрометаллиро-вания включает следующие стадии (Схема 61). Каталитический цикл начинается с комплекса родия (I) 64, претерпевающего превращение в гидридный комплекс 68, несущий 2г-циклопропеновый лиганд. Данная трансформация может протекать по одному из двух неразличимых путей - А или В (Схема 61). В первом случае, на пути А исходный комплекс родия (I) 64 сначала претерпевает окислительное присоединение, внедряясь в связь металл-водород частицы HMeRm и образуя комплекс родия (III) 67, который после координации циклопропенового лиганда 65 дает комплекс 68. Согласно альтернативному пути В, сначала происходит координация циклопро -161 пена на металле исходного комплекса 64, сопровождающаяся окислительным присоединением гидрида металла, приводящим в итоге к тому же комплексу 68. Последний, после миграционного внедрения олефина образует циклопропилродиевый комплекс 69, который в свою очередь претерпевает восстановительное элиминирование, давая
Теоретически возможно два альтернативных направления миграционного внедрения циклопропена. В первом случае оно протекает в связь родий-водород (гидрородирование) и приводит к образованию обсуждавшегося выше комплекса 69. Во втором случае происходит внедрение в связь родий-металл (металлородирование) с образованием альтернативного интермедиата 71 (Схема 61), который, впрочем, после восстановительного элиминирования дает тот же окончательный продукт 70. Хотя в литературе приводятся эмпирические доказательства возможности протекания обоих процессов, общепринято считать что гидрометаллирование протекает гораздо быстрее металлометаллирования и часто доминирует, особенно когда обратный процесс, элиминирование (3-гидрида, сильно осложнен, что как раз имеет место в случае циклопропилметаллов.
Для объяснения наблюдаемой стереоселективности в каталитическом мы использовали следующие пары стерео-моделей (Рис. 1, Рис. 2). Они представляют собой результат оптимизации геометрий комплексов родия 68, пре-координированных с 2л-циклопропеновыми лигандом и ведущего к образованию альтернативных энантиомеров циклопропилметаллов 70 (Схема 61). Мы считаем, что подобные модели достаточно адекватно позволяют предсказать (1) причины энантиоселективности в реакциях асимметрического гидроборирова-ния и гидростаннирования циклопропенов, (2) направляющий эффект в каталитическом гидроборировании и (3) стерический контроль в реакции асимметрического гидростаннирования, катализируемого родием и палладием.
Стереомодели 72 и 73 (Рис. 1) сильно напоминают те, что были предложены Халперном для обсуждения механизма каталитического асимметрического гидрирования, в котором также наблюдался направляющий эффект функциональных групп. Соответственно, с помощью этих моделей должно быть возможно проследить причины стереоселективности в направляемом каталитическом гидроборировании, поскольку этот процесс протекает через ту же ключевую стадию Молекула циклопропена в координационной сфере тетрагонального бипирамидального комплекса родия принимает такую ориентацию, чтобы минимизировать стерические взаимодействия с фенильными кольцами дифосфинового лиганда (Рис. 1). Таким образом, наиболее
