Содержание к диссертации
Введение
1. Синтез и свойства 7Я-дибензо[ 7
1.1. Синтез 7//-дибензо[//е,/г]хинолин-7-она и его алкил- и арилзамещенных 8
1.2. Синтез и свойства 2-гидрокси-7/7-дибензо[/е,А]хинолин-7-онов 16
1.2.1. Синтез 2-гидрокси-7//-дибензо[с/е,/г]хинолин-7-онов 16
1.2.2. Таутомерия и кислотно-основные свойства 2-гидрокси-7Я-дибензо|//е,/г]хинолин-7-онов 21
1.3. Синтез 2-алкокси-7Я-дибензо[^е,А]хинолин-7-онов 24
1.4. Синтез биологически активных 7#-дибензо[/е,/г]-хинолин-7-онов 27
1.4.1. Оксоизоапорфиновые алкалоиды (Oxoisoaporphine Alkaloids) 27
1.4.2. Синтез оксоизоапорфинов 29
1.4.3. Биологическая активность синтетических 7Я-дибензо[я?е,/г]хинолин-7-онов 31
2. Изучение многоканальных реакций 1-ацетиленил-9,10- антрахинонов с гуанидином 34
2.1. Кросс-сочетание 1-иод-9,10-антрахинона с терминальными алкил-, арил- и гетарилацетиленами 36
2.1.1. Синтез новых палладиевых катализаторов для реакции Соногаширы 37
2.1.2. Синтез 1-ацетиленил-9,10-антрахинонов 39
2.2. Реакции гетероциклизации гуанидина с 1-ацетиленил-9,10-антрахипоиами 47
2.2.1. Реакции гуанидина с 1-(арил[гетарил]этинил)-9,10-антрахинонами 48
2.2.2. Реакции гуанидина с 1-(алкилэтинил)-9Д0-антрахинонами 78
3. Экспериментальная часть 88
3.1. Синтез арил- и гетарилиодидов 88
3.2. Синтез третичных ацетиленовых спиртов аренов и гетаренов 90
3.З. Синтез терминальных арил- и гетарилацетиленов 92
3.4. Синтез палладиевых катализаторов 93
3.5. Кросс-сочетание 1-иод-9,10-антрахинона с терминальными арил- и гетарилацетиленами 94
3.6. Реакции 1-ацетиленил-9,10-антрахинонов с гуанидином 98
Выводы 105
- Синтез и свойства 2-гидрокси-7/7-дибензо[/е,А]хинолин-7-онов
- Биологическая активность синтетических 7Я-дибензо[я?е,/г]хинолин-7-онов
- Реакции гуанидина с 1-(арил[гетарил]этинил)-9,10-антрахинонами
- Синтез третичных ацетиленовых спиртов аренов и гетаренов
Введение к работе
В органической химии широко используются реакции циклизации функционально-замещенных арил- и гетарилацетиленов, приводящих к формированию различных конденсированных гетероциклических систем. Данный подход лежит в основе большого числа методов синтеза гетеро- и карбоциклических соединений.
Уникальные свойства тройной связи - возможность взаимодействия с нуклеофильными, электрофильными и радикальными реагентами придают ацетиленам особый потенциал, который не до конца исчерпан. Открытие в 1975 г каталитических реакций, позволяющих вводить ацетиленовый фрагмент в ароматическую молекулу, повысило доступность функционально-замещенных арил- и гетарилалкинов, в том числе субстратов с вицинальным положением функции к ацетиленовой группе.
На основе этих соединений синтезированы самые разнообразные семейства аннелированных гетероциклических систем с различными размерами гетероциклов, числом и типом содержащихся гетероатомов. Практически, возможность получения разнообразных гетероциклов делает этот подход одним из самых перспективных направлений в органической химии, поскольку интерес к гетероциклам огромен и постоянно возрастает. Если реакции еиг/-функционально-замещенных ацетилениларенов широко изучены, то сведенья о циклизации яф«-замещенных ацетиленил-9,10-антрахинонов очень скудны. Поэтому, исследование реакций гуанидина с 1 -ацетиленил-9,10-антрахшюнами имеет важное значение для понимания закономерностей гетероциклизаций, и позволяет пополнить базу данных важной теоретической концепции циклообразования, известную под названием правил Болдвина, открывает новые пути к направленному синтезу труднодоступных полигетероциклических систем с регулярно меняющейся структурой и имеет фундаментальное значение для решения стержневых вопросов строения молекул и реакционной способности.
Основной целью настоящей работы являлось изучение реакций гетероциклизаций гуанидина с ле/ш-замещенными ацетиленил-9,10-антрахинонами.
Систематически изучены особенности кросс-сочетания 1-иод-9,10-антрахинона с разнохарактерными терминальными алкинами, среди которых представители с
4 алкильными, арильными и гетарильными заместителями, как донорного, так и акцепторного типа, в том числе, с функциональными группами. На примере этих реакций проведено сравнительное изучение активности нескольких новых каталитических систем, полученных нами в сотрудничестве с ИрИХ СО РАН. Выявлено ингибирующее влияние лиганда PPh3 на скорость реакции в составе классической каталитической системы РсЮ12(РРпз)2-СиІ-РР1із. Найден и апробирован новый эффективный катализатор - /^ш/с-бг/с-[три^-стирил)фосфин]палладий дихлорид для реакций ацетиленовой конденсации.
На широком круге примеров исследованы многоканальные реакции гуанидина с 1-ацетиленил-9,10-антрахинонами. Установлено, что взаимодействия имеют сложный характер и могут реализовываться в нескольких направлениях приводя к образованию разнообразных карбо- и гетероциклических систем:
1) Обнаружена новая реакция ацетиленилантрахинонов, приводящая к формальному разрыву тройной связи с внедрением атома азота по месту разрыва и образованию уже шести новых связей. Взаимодействие представляет собой сложные каскадные превращения, включающие последовательные стадии присоединения, циклизации, перегруппировки и элиминирования, в результате чего образуются 1Н-дибензо[с/е,/г]изохинолин-3,7-дионы.
Найдена новая гетероциклизация, сопровождаемая перегруппировками, в результате которой образуются 2-амино-3-ароил[гетароил]-7Я-дибензо[с/е,/г]хинолин-7-оны, предполагающая 6-ехо-замыкание цикла при участии а-углеродного атома тройной связи и углерода гуанидинового фрагмента. Показано, что при наличии в исходном ацетилене гидроксильной группы в а-положении, имеет место замыкание пиранового кольца и образование 12-амино-2,2-диметил-2#-хромено[4,5,6-с^е]бензо[/*]хинолин-1,6-диона.
Гетероциклизация, в ходе которой образуется ЗЯ-4-(2-гидроксипропил-2)антра[9,1-^е][1,3]диазоцин-2,9-дион, лежит в основе нового подхода к синтезу конденсированных 8-членных азотсодержащих гетероциклов.
Установлено, что в реакции гуанидина с 1 -ацетиленил-9,10-антрахинонами имеют место превращения, не связанные с образованием новых аннелированных азагетероциклов и приводящие к продуктам взаимодействия двух молекул исходного алкина.
Показано, что характер заместителей в исходном алкине определяет тип и соотношение образующихся продуктов. Заместители с акцепторным свойством направляют реакцию предпочтительно по 5-е;ш-с^-циклизации, а донорные - 6-ехо-dig-циклизации.
Предложен новый метод синтеза полициклических соединений 1,7-(диарил[гетарил])-3,9-дибензоилен-2,8-хризенов из 1-(арил[гетарил]этинил)-9,10-антрахинононов под действием гуанидина. Кроме того, обнаружены превращения, приводящие к образованию 2#-антра[9,1-6с]фурил-106-антрахиноновой и 12-(9,10-антранил-1)-2,2-диметил-2Я-фенантро[2,1,10-й?е/]хромен-1,6-дионовой систем.
Выявлены внешние и внутренние факторы, варьированием которых можно менять тип и соотношение продуктов реакции 1 -алкинил-9,10-антрахинонов с гуанидином.
Таким образом, в результате настоящей работы показан высокий синтетический потенциал реакции гуанидина с 1-ацетиленил-9,10-антрахинонами, найдены новые пути к синтезу гетеро- и карбоциклических систем.
Работа выполнена в Лаборатории спин-меченых и ацетиленовых соединений Института химической кинетики и горения СО РАН в рамках темы института: «Направленный синтез химических соединений с заданными свойствами. Создание научных основ технологий получения и применения практически важных веществ и веществ специального назначения» и по приоритетному направлению Объединенного ученого совета по химическим наукам по программе «Химия растительных метаболитов. Медицинская химия»
Изыскания проводились при поддержке гранта РФФИ 07-03-00048-а, Междисциплинарного гранта СО РАН №53 (2007-2009), № 93 (2009-2011), Междисциплинарного гранта РАН 5.9.3. (2009-2011), Интеграционного гранта СО РАН №32 (2006-2008), а также Химического сервисного центра СО РАН.
Автор благодарит своего научного руководителя д.х.н., проф. С.Ф. Василевского за интересные совместные исследования и профессиональную помощь на всех этапах выполнения настоящей работы. Таюке автор выражает признательность за проведение экспериментов по масс-, ИК-, ЯМР-спектроскопиии сотрудникам Лаборатории физических методов исследования НИОХ им. Н.Н. Ворожцова (зав.лаб., к.х.н. Маматюк В.И.) и Химического сервисного центра СО РАН; к.х.н. В.И.
Маматюку за помощь в обработке ЯМР-спектров; д.х.н. Ю.В. Гатилову за проведение рентгеноструктурного анализа и обсуждение полученных данных.
Автор также благодарит всех сотрудников Лаборатории спин-меченых и ацетиленовых соединений ИХКГ.
Синтез и свойства 2-гидрокси-7/7-дибензо[/е,А]хинолин-7-онов
Среди реакций, приводящих к формированию 7Я-дибензо[с/е,/г]хинолин-7-онового остова, можно выделить ряд циклизаций, в которых образуются 2-гидрокси-7Я-дибензо[с/е,/г]хинолин-7-оны. Используя реакцию метил-1-(1,4,4а,9а-тетрагидроантранил)ацетата с NH3 в присутствии щелочей и воздуха, можно получать конденсированные азотосодержащие гетероциклические системы. Так, при взаимодействии метилтетрагидроантранилацетата и безводного NH3 в СНзОН (60 ч), с последующей обработкой водным раствором КОН образуется 2-гидрокси-7#-дибензо[//е,/г]хинолин-7-он с высоким выходом [30, 31]. Аналогичный оксипиридинантрон может быть получен из пиронантронов реакцией с NH3, в ходе которой последний выступает в качестве нуклеофила, при этом, достаточно легко происходит замещение атома кислорода на азот. В качестве примера может служить реакция 3,За,6,7-тетрагидропиронантрона с NH3, приводящая к образованию 2-окси-1-азабензантрона с высоким выходом [31]. Стоит отметить, что, по-видимому, эта реакция является последней стадией превращения тетрагидроантранилацетата, из которого и получают тетрагидропиронантрон, поэтому использование пиронантрона для синтеза 2-гидрокси-1-азабензантрона лишено смысла. То же можно сказать о методе, в котором исходят из 2//,7//-дибензо[ /е,/г]хромен-2,7-диона и NH3. Реакция протекает без нагревания при небольшом избытке NH3 в растворе пиронантрона. [32]. Известно, что алкиловые эфиры антранил-1-уксусной кислоты также используются в качестве исходных соединений в синтезе 2-гидрокси-1-азобензантрона [32, 33]. Легкое образование амида антранил-1-уксусной кислоты в реакции с NH3 и возможность дальнейшей его циклизации с высокими выходами оксипиридинантрона в присутствии оснований делает этот метод привлекательным. Авторами [32, 33] описано несколько вариантов проведения данной реакции, например, применение ряда сильных оснований (NaOH, КОН, Ва(ОН)2, Na20, CH3ONa, СН3ОК) в разных спиртах, в отсутствии или присутствии восстановителей (NaHS03, В отсутствии восстановителей метапольный раствор NaOH насыщают избытком NH3 в смеси с метилантрахинон-1-ацетатом и выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре в автоклаве под давлением 1.4 атм в течение 6 ч. При использовании восстановителя избыток аммиака в спирте смешивается с эфиром и каталитическим количеством порошкообразного Zn при давлении 1.4 атм 5 ч, с последующей обработкой водным раствором NaOH и 20 минутным нагреванием до 70 С. Антранил-1-уксусная кислота, подобно своим эфирам, при взаимодействии с аммиаком образует амид, который аналогичным путем циклизуется до оксидибензохинолина.
Таким образом, синтезирован 6-хлор-2-окси-7Я-дибензо[с/е,/г]хинолин-7-он из 4-хлорантрахинонил-1-уксусной кислоты и жидкого аммиака в СН3ОН при 50 С в автоклаве при 30 часовой выдержке [34]. Последний метод позволяет исключить стадию получения алкильных эфиров антранил-1-уксусной кислоты и использование основных катализаторов или восстановителей, что является значительным преимуществом перед предыдущим способом. Как указано выше, орто-(а-изохинолил)бензойная кислота в присутствии сильных дегидратирующих агентов циклизуется в 7//-дибензо[ іе,/г]хинолин-7-он. Аналогичным образом в 96 %-ной H2SO4 при температуре 130 С в течение часа о-(3-гидрокси-1-изохинолил)бензойная кислота превращается в 2-гидрокси-1-азабензантрон (выход 58 %) [35]. Элиминированием этоксикарбонильной группы 2-гидрокси-З-этоксикарбонил-7Я-дибензо[й?е,/г]хинолин-7-она в 60 %-ной H2SO4 при 170 С получают аналогичный гидроксипиридинантрон (выход 73 %) [36]. Известно, что 1-цианометилантрахиноны в результате гидролиза нитрильной группы и циклизации превращаются в 3-алкилзамещенные 2-гидрокси-7Я- диензо[ е,/г]хинолин-7-оны [36]. Эти реакции протекают в 80 %-ной H2S04 в течение 30 мин при 100 С. Таким образом, получены 4-хлор- и 4-нитропроизводные 2-гидрокси-7#-диензо[/е,/г]хинолин-7-она [36]. При использовании других нитрилсодержащих антрахинонов подобной циклизацией получены 3-фенил- и 3-этоксикарбонил замещенные 2- гидросиазобензантрона. Время реакции при 20 С и выходах продуктов 84-88 % составляло всего 5 мин. Подобным образом при нагревании до 75 С в конц. H2S04 превращаются и 1,2-дицианоэтилантрахиноны до гидроксипиридинантрондикарбоновой кислоты (выходы 93-98 %) [36]. Аналогично 1-азабензантрону, его 2-гидроксипроизводное способно вступать в реакции электрофильного замещения, при этом замещение происходит в положение 3 пиридинового кольца. Таким образом, используя различные электрофильные реагенты, может быть получен ряд 3-замещенных 2-гидрокси-1-азабеизантрона. Используя реакцию азосочетания, свойственную для фенолов и ароматических аминов, из 2-гидроксиазабензантронов и ариламинов можно получать 3-арилазо-7Н-дибензо[ іе,/г]хинолин-7-оньі [31]. Перемешивание смеси диазониевой соли (получаемой из ариламина и NaN02 в НС1 при 0-5 С) с гидроксипиридинантроном при комнатной температуре в DMF в течение 10-15 мин приводит к образованию азосоединения с выходами 69-72 %.
Описание прямого галогенирования гидроксиазобензантрона ограничено несколькими примерами бромирования, протекающего также с замещением водорода в положении 3 пиридинового кольца. Показано, что в результате 4 часовой реакции 2-гидрокси-1-азабензантрона с бромом в конц. H2SO4 при 50-55 С происходит образование 3-бром-1-аза-2-гидроксибензантрона [31, 38, 39]. Амино-7//-дибензо[с/е,А]хинолин-7-оны могут быть синтезированы из соответствующих галогенопроизводных по реакции пуклеофильного замещения атома галогена аммиаком. Показано, что в результате 10 часового нагревания в запаянной ампуле при 120-125 С 6-хлор-2-гидрокси-7#-дибензо[й?е,/г]хинолин-7-она с избытком NH3, растворенного в С2Н5ОН, образуется 6-амино-2-гидрокси-7Я-дибензо[с/е,А]хинолин-7-он с выходом 70 % [34]. 1.2.2. Таутомерия и кислотно-основные свойства 2-гидрокси-7//-дибензо[ /е,А]хинолин-7-онов 2-Гидрокси-7Я-дибензо[б/е,/г]хинолин-7-он впервые синтезировали итальянские химики [30, 31], приписали ему на основании спектральных данных (ИК-, ПМР-спектр) и химических свойств (метилирование по атому кислорода) 9,10-антрахиноидную оксипиридиновую структуру, не рассматривая вероятность таутомерного перехода в 1,10-антрахиноидную пиридонную форму. В более поздних источниках таутомерия также не обсуждалась, хотя имеются упоминания о том, что, в зависимости от способа выделения, сырой неочищенный продукт имеет красную окраску, которая исчезает при дополнительных обработках и очистке (перекристаллизации), при этом в конечном итоге, получается 2-гидрокси-7Я-дибензо[/е,/г]хинолин-7-он желтого цвета. Таутомерия и кислотно-основные свойства 2-гидрокси-777-дибензо [/е,/г]хинолин-7-онов подробно изучены Михайловой Т. А. и сотрудниками [34, 40]. Помимо 2-окси-1-азабензантрона исследовались его 3-бром-, 6-хлор-, 6-аминозамещенные, а также закрепленные модели лактимных форм - соответствующие метокси-1-азабензантроны и 3-амино-2-метокси-1-азабензантрон. Сопоставление электронных спектров этих соединений в различных растворителях и их смесях оказалось вполне достаточным для обнаружения и исследования таутомерии. Авторами было замечено, что электронный спектр 2-окси-1-азабензантрона в С6Н6, СНС13, диоксане, С2Н5ОН имеет одну полосу в видимой области около 450 нм и аналогичен спектру 2-метокси-1-азабензантрона, что свидетельствует о существовании его в лактимной форме. Однако, при добавлении Н20 или, особенно, низших алифатических карболовых кислот в спектре 2-окси-1-азабензантрона появляется новая длинноволновая полоса около 515 нм, которая в среде карбоновой кислоты становится главной. В спектре 2-метокси-1-азабензантрона подобных изменений не происходит. Кроме этого, растворы 2-окси-1-азабензантрона в СН3СООН подчиняются закону Ламберта-Бера, а серия кривых в смесях СН3СООН с С2Н5ОН, взятых в различных соотношениях, имеет изобестические точки. Все это указывает на присутствие в растворах двух находящихся в равновесии окрашенных форм: желтой лактимной с максимумом около 450 нм и красной лактамной с максимумом около 515 нм.
Биологическая активность синтетических 7Я-дибензо[я?е,/г]хинолин-7-онов
Выше упоминалось о фармакологических свойствах изохинолиновых алкалоидов, которые давно используются в традиционной китайской медицине. Наряду с этим продолжаются исследования биологической активности оксоизоапорфинов, а также поиск и синтез новых фармакологически перспективных представителей этой группы алкалоидов. Одним из самых популярных синтетических решений проблемы повышения фармакологических свойств соединений является введение в молекулу фрагментов циклических и ациклических аминов. Кроме этого, аминная составляющая в гидратной форме придает более высокую растворимость в воде, что особенно важно для производных 1-азабензантрона и антрахинона, которые почти не растворимы в протонных растворителях. Такой подход был реализован при синтезе ряда 9-аминоалканамидо-1- азабензантронов (Ar-NHCO(CH2)nNR R , Ar-1-азабензантрон, п=1-3) и их четвертичных аммониевых солеи (Ar-NHCO(CH2)nN+(CH3)R1R2r, Аг-1 -азабензантрон, п=1,2 или 3). Полученные амины исследовались на способность к селективному ингибированию ацетилхолинэстеразы [9], играющей критическую роль в центральных и периферических нервных системах. Препараты, тормозящие активность ацетилхолинэстеразы, используются в лечении заболеваний, связанных с истощением ацетилхолина, таких как болезнь Альцгеймера, миастения и глаукома. При использовании в качестве исходного соединения 9-амино-7Я-дибензо[с/е,/г]хинолин-7-она синтез 9-аминоалканамидо-7Я-дибензо[і/е,/г]хинолин-7-онов осуществлялся в несколько стадий. Первым шагом являлась реакция амина с хлорацетилхлоридом (С1СО(СН2)пС1, п=1-3), приводящая при кипячении к хлоралкиламиду (ArNHCO(CH2)nCl, п=1-3) с выходами 74-85 %. Последний, в свою очередь, подвергался аминолизу в кипящем спирте в присутствии KI, превращаясь в 9-(алкиламиноалканамид)-І-азабензантрон (Ar-NHCO(CH2)nNR R , п=1-3) (выходы 70-90 %), который при 24 часовой обработке СНзІ в СНСІз образовывал четвертичную аммониевую соль Все соединения этого ряда проявляли повышенный эффект подавления ацетилхолинэстеразы. Наиболее активными среди них оказались молекулы катионов с четвертичным атомом азота, при этом пирролидиновые производные обладали самым высоким ингибирующим эффектом.
Выявлена закономерность в ряду ациклических замещенных 1-азабензантрона, связанная с влиянием длины алифатической цепи на подавляющую активность, а именно, чем больше заместитель, тем меньше подавление ацетилхолинэстеразы. Изохинолиновые алкалоиды с 1-азабензантроновым ядром также проявляют цитотоксическую активность против раковых клеток. Их антираковый потенциал подтвержден на примерах как природных оксоизоапорфинов, выделенных из Луносемянника даурского [8], так и синтетически полученных 9-аминоалканамидо-7Я-дибензо[//е,/г]хинолин-7-онов [10]. В частности, цитотоксичность растительных дауриоксоизопорфинов А и В была изучена in vitro на примере нескольких линий клеток рака человека (А549 рак легких, HL-60 лейкоз и MCF-7 рак молочной железы) и лейкоза мыши (Р388) [8]. Результаты исследований показали, что оба оксоизопорфина проявили значительную активность в отношении клеток рака молочной железы (MCF-7). Другая работа содержит результаты изучения антираковой1 активности ряда синтетических 9-аминоалканамидо-7//-дибензо[с/е,/г]хинолин-7-ононов [10], полученных по выше упомянутой схеме [3]. Цитотоксичность in vitro была оценена с использованием клеток гепатоцеллюлярного рака (HepG2), рака молочной железы (MCF-7) и линии NCI-H60. Установлено, что цитотоксичность 9-аминозамещенных 1-азабензантронов значительно выше, чем у исходного пиридинантрона. Кроме того, в ряду этих соединений наблюдалось увеличение антираковой активности при удлинении аминоалканамидного заместителя. Наибольшую активность по отношению к HepG2 и MCF-7 проявил представитель с диметиламиноэтиламиновой функцией. По заключению авторов, данные закономерности подтверждают предположения о прямой зависимости цитотоксичности от связывания с ДНК. Авторами [10] также указывается, что факт проявления более высокой цитотоксичности у этих производных по сравнению с 7Я-дибензо[с/е,/ї]хинолин-7-оном может послужить толчком для создания на основе азабензантронов более мощных противораковых препаратов. В целом, несмотря на биологическую ценность 7//-дибензо[г/е,/2]хинолин-7-онов, синтетически получено сравнительно небольшое число соединений данной группы. Это может объясняться тем, что известные способы построения 1Н-дибензо[с/е,/г]хинолин-7-онового скелета нередко предусматривают использование не менее труднодоступных исходных соединений, которые требуют многостадийного синтеза. Некоторые 7#-дибензо[й?е,/г]хинолин-7-оны получены путем введения в молекулу различных функций, которые, в свою очередь, также способны к замещению или модификации. Так, синтезированы галоген-, нитропроизводные, а из них получены амино-, арилтио-, гетарилтиоазабензантроны, однако, выходы в таких реакциях не велики. Тем не менее, некоторые из перечисленных способов могут быть полезны при синтезе и модификации 7//-дибензо[с/е,А]хинолин-7-онов. Глава И. Изучение многоканальных реакции 1-ацетиленил-9,10-антрахинонов с гуанидином Поиск новых подходов к синтезу конденсированных гетероциклических систем на основе функционально-замещенных арил- и гетарилалкинов становится все более популярным. Такие исследования привлекательны не только возможностью получения ценных продуктов, но и обнаружением ранее не известных и необычных превращений. Реакции гетероциклизации 1 -ацетиленил-9,10-антрахинонов мало изучены и ограничены описанием нескольких примеров взаимодействия с гидразином, приводящего к смеси замещенных 7//-дибензо[б/е,/г]хинолин-7-онов и 4Я-антра[9,1-сй ]-1,2-диазепин-8-онов [22-24]. В поисках новых гетероциклизации мы остановили свой выбор на исследованиях возможности осуществления реакции 1-ацетиленил-9,10-антрахинонов с полифункциональным амином — гуанидином.
Специфика выбранных реагентов предвещала неординарность возможных процессов. В молекуле 1-ацетиленил-9,10-антрахинона сосредоточено несколько реакционноспособных функциональных центров, что потенциально предопределяет возможность их многоканального взаимодействия, как с нуклеофильными частицами, так и с электрофилами. Атаку нуклеофильными частицами можно ожидать по тройной связи, а именно по а- или Р-углеродным атомам, что, в свою очередь, может определяться характером поляризации ацетиленовой связи за счет влияния заместителей различной природы. Углеродные атомы кетогрупп также являются доступной мишенью для нуклеофилов. Специфические свойства гуанидина [59] вносят неопределенность в рассуждения о вероятности осуществления реакции с этипилантрахинонами. Как полифункциональный амин, гуанидин является носителем двух амино- и одной имино-групп, атомы азота которых располагают неподеленными парами электронов и могут выступать в роли нуклеофилов. Кроме того, имеющийся атом углерода, поляризованный положительно, является электрофильным центром. В то же время осуществление этих превращений не тривиально, т.к. карбамидин, наряду с высокой основностью (рКа=13.5) [60], сравнимой по силе с NaOH и КОН, имеет склонность к реакциям полимеризации и относительно неустойчив. Одним из главных вопросов в присоединении функциональных групп по ненасыщенным системам является проблема ехо-/епс!о-сслекгивпости [61, 62]. Принимая во внимание полифункциональность рассматриваемых дизамещенных ацетиленов и гуанидина, можно предположить несколько наиболее ожидаемых вариантов их взаимодействия. Учитывая способность карбамидина конденсироваться по карбонильным атомам углерода [63] с выделением воды, возможно образование открытого гуанидиноантрахинона и продуктов его внутримолекулярной циклизации в результате атаки одним из атомов азота гуанидинового фрагмента по а- или (3-углеродному атому ацетиленовой связи. Кроме того, нельзя исключать возможность присоединения гуанидина по тройной связи с образованием основания Шиффа, что свойственно аминам [64], с дальнейшей циклизацией продукта присоединения аминогруппы по карбонильному углероду. Вероятно синтетический потенциал обсуждаемой реакции может быть значительно большим, чем представляется в свете приведенных предположений.
Реакции гуанидина с 1-(арил[гетарил]этинил)-9,10-антрахинонами
Как отмечалось ранее, 1 -ацетиленил-9,10-антрахиноны представляют собой многофункциональные системы, в которых тройная связь активирована акцепторным влияниехМ карбонильных групп антрахинонового ядра. В качестве первых алкинов, для исследования возможности осуществления взаимодействия гуанидина с 1-(арил[гетарил]этинил)-9,10-антрахинонами, были выбраны наиболее доступный 1-([фенил]этинил)-9,10-антрахинон (4а) и активированный 1-([4 -нитрофенил]этинил)-9,10-антрахинон (4Ь). Стоит заметить, что 1-([фенил]этинил)-9,10-антрахинон (4а) является самым простым из семейства алкинов 4a-j, т.к. не несет функций в фенильном кольце и занимает промежуточное положение между представителями с акцепторными и донорными группами. В свою очередь, тройная связь в 1-([4 -нитрофенил]этинил)-9,10-антрахиноне 4Ь дополнительно активирована нитро-группой бензольного кольца. При проведении синтеза в спиртах (метанол, пропанол-2) или пиридине при комнатной температуре в течение 2-3-х часов признаков реакции гуанидина с алкинами 4а,Ь не наблюдалось, при этом реакционная масса была гетерогенна. Повышение температуры до 40-50 С, также не принесло положительного результата, ацетилены растворялись не полностью и через 4 часа выдержки (пиридин, метанол) отмечалось лишь смолообразование. Недостаточная растворимость антрахинонов в приемлемых объёмах растворителя и отсутствие признаков реакции при температуре 40-50 С побудило нас прибегнуть к нагреванию смеси до кипения. При кипячении в пиридине, ДМФА и ДМСО в течение получаса реакционная масса темнела и становилась гомогенной, наблюдалось одновременное образование продуктов реакции и смолы. Наиболее сложная картина наблюдалась в ДМФА и ДМСО. В случае применения метанола, этанола и пропанола-2 при кипячении система оставалась гетерогенной, и признаки протекания реакции проявлялись в меньшей степени. Во всех случаях наблюдалось образование продуктов, однако, интенсивность смолообразования была наименьшей при использовании бутанола-1 (в остальных растворителях осмолення значительно большие). Причем оптимальное время проведения реакции 18-20 часов, в противном случае, выделение и разделение смеси резко осложнялось увеличением количества смолы.
Таким образом, наиболее подходящим растворителем оказался бутанол-1, при кипении он полностью растворял исходные антрахиноны и наблюдалось наименьшее смолообразование. Как мы и предвидели, взаимодействие гуанидина с 1-([фенил]этинил)-9,10-антрахиноном 4а в кипящем бутаноле-1 приводило к образованию нескольких продуктов [78]. В течение реакции наблюдалось одновременное накопление этих соединений, наряду со значительным смолообразованием. На хроматограмме реакционной массы, кроме исходного алкина 4а, наблюдали образование трех люминесцирующих продуктов. Разделение полученной смеси значительно осложнялось большим количеством смолы, неизбежно образующейся в ходе синтеза. Это затрудняло обработку реакционной смеси и выделение продуктов реакции. Тем не менее, пиридинантроны 7-9а были разделены хроматографически (А120з, d = 25 мм, h = 180 мм, элюент - толуол, этилацет). Одним из продуктов оказался 2-фенил-7Я-дибензо[ е,/г]хинолин-7-он (7а). Его наблюдали ранее в реакции алкина 4а с гидразином [22, 23]. Выход хинолинона 7а составил 11.4 %. Образование 7а может реализоваться через последовательное присоединение гуанидина по карбонильной группе, замыкание цикла за счет нуклеофильной атаки амино-группой карбамидинового фрагмента по Р-углеродному атому тройной связи (N-6-епсіо-путь) с последующим выделением Н20 и NH2CN (или NH2OH и HCN). Интересным и неожиданным явилось обнаружение серии каскадных превращений, приводящих к образованию продукта 8а (18.6 %). В ИК-спектре 8а отсутствовало поглощение С=С группы, однако, проявлялись сигналы валентных колебаний NH2 (3368, 3492 см"1), кроме этого, наблюдались полосы поглощения двух С=0 групп (1634, 1667 см"1) (в ИК-спектре исходного соединения 4а сигнал С=0 в виде одного пика 1674 см"1). Согласно масс-спектру, соединению 8а соответствовала брутто-формула C23H]4N202, ав Н ЯМР-спектре, кроме ароматических протонов проявлялись два протона NH2 (уш.синглет, 5.95 м.д.). Комбинация аналитических и спектральных данных, включая двумерные спектры ЯМР (2D COSY, 2D НХСО, 2D COLOC), позволила с уверенностью приписать соединению 8а структуру 2-амино-З-бензоил-7#-дибензо[//е,/г]хинолин-7-она. Образование хинолин-7-она 8а может быть представлено несколькими механизмами. Ключевой этап в предлагаемой схеме - нуклеофильная атака по Р-углеродному атому тройной связи с синхронным 6-ехо-замыканием цикла при участии а-углеродного атома и электрофильного углерода гуанидинового фрагмента. В качестве нуклеофила могут выступать гуанидин, бутанол (растворитель) или вода, выделяющаяся в предыдущей стадии каскадной реакции.
Последующие перегруппировки приводят к разрыву C-N связи в интермедиатах, обеспечивая ароматизацию конечного продукта. Еще более необычными представляются превращения, приводящие к образованию 9а. В ИК-спектре этого соединения наблюдались полосы поглощения двух С=0 групп (1648, 1670 см"1), NH группы (3055 см"1) и отсутствовали сигналы ОС. В [Н ЯМР -спектрах кроме ароматических протонов, в слабом поле проявлялся протон NH группы (синглет, 12.08 м.д.). Установление структуры 9а осложнялось его недостаточной растворимостью в органических растворителях. Тем не менее, удалось снять 2В-ЯМР-спектры. Из спектров COSYDQF, однозначно определяется четырехспиновая система Н-8 - Н-11. Корреляция НМВС Н-8 с углеродом С-7 карбонильной группы обеспечивает полное соотнесение сигналов для каждого атома в этой системе. Принадлежность сигналов в системе Н-4 - Н-6 с тремя спинами устанавливается однозначно, корреляциями Н-6 и Н-4 с С-7 и С-3 карбонильными атомами соответственно. Водородные атомы фенильной группы соотнесены на основе интенсивности вицинальных 13С-!Н взаимодействий. Прямыми 13С- Н HSQC корреляциями подтверждена принадлежность сигналов С-Н составляющих. Тот факт, что корреляция НМВС в бензоидных системах обычно наблюдается через вицинальное спин-спиновое взаимодействие, позволил соотнести сигналы других узловых атомов. Поскольку превращения, приводящие к образованию продукта 9а необычны, строение этого соединения было дополнительно исследовано методом РСА, который однозначно подтвердил 1 -фенил- 7//-дибензо//е,/г]изохинолин-3,7-дионовую структуру (рис. 3). Образование изохинолин-3,7-диона 9а из алкина 4а и гуанидина имеет место в результате серии каскадных превращений, которые включают стадии присоединения, циклизации, перегруппировки и элиминирования. Точный механизм этой реакции не известен. Возможная последовательность этого процесса включает присоединение гуанидина по карбонильному атому углерода с последующим 5-е:га-а -замыканием фуранового кольца атакой ОН-группы по а-углеродному атому тройной связи. На следующем этапе циклический интермедиат подвергается фрагментации-рециклизации, которая напоминает /?етро-альдоль-альдольную конденсацию Фуджимото-Беллеу [79-82] и перегруппировку Петасис-Ферриеро [83-88]. Последующая атака амино-группой по карбонильному атому углерода приводит к образованию еще одного цикла, а дальнейшие перегруппировки в интермедиате, сопровождаемые формальным элиминированием формимидоиламина приводят к 9а.
Синтез третичных ацетиленовых спиртов аренов и гетаренов
4-(3 -Гидрокси-3 -метилбутин-1-ил)нитробензол (5Ь). Смесь 10.0 г (0.04 моль) 4-иоднитробензола (6Ь), 3.78 г (0.045 моль) З-гидрокси-З-метилбутина-1, 40 мг PdCl2(PPh3)2, 20 мг Cul, 20 мг PPh3 и 12 мл Et3N в 50 мл толуола в атмосфере аргона перемешивали 2.5 ч при 60 С. Смесь фильтровали через слой А1203 (d = 25 мм, h = 40 мм; элюент - толуол), растворитель упаривали в вакууме, сухой остаток перекристаллизовывали из гексана. Выход 5Ь 8.0 г (97 %), т.пл. 104.5-105.5 С (т.пл.лит. 104.5-105 С [102]). Этим методом получены следующие спирты: 4-(3 -Гидрокси-3 -метилбутин-1-ил)метоксибензол (5с). 5.25 г (0.021 моль) 6с конденсировали с 2.1 г (0.025 моль) З-гидрокси-З-метилбутина-1 в 40 мл толуола с 5 мл пирролидина в присутствии 40 мг PdCl2(PPh3)2, 20 мг Cul, 20 мг PPh3 (время реакции - 3 ч при 80 С). 5с очищали хроматографированием на А1203 (d = 25 мм, h = 180 мм; элюент - толуол), выделено 4.5 г (96 %) 5с, т.пл. 49 С (т.пл. 49-50 С [73]). 1.5-Диметил-4-(3 -гидрокси-3 -метилбутин-1-ил)пиразол (5d). 9.0 г (0.04 моль) 6d, 5 г (0.06 моль) З-гидрокси-З-метилбутина-1, 60 мг PdCl2(PPh3)2, 30 мг Cul, 30 мг PPh3 и 10 мл пирролидина нагревали в 60 мл толуола при 70 С в течение 3.5 ч. Смесь фильтровали через слой А1203 (d = 25 мм, h = 15 мм; элюент - толуол), 5d очищали на А1203 (d = 30 мм, h = 160 мм; элюент - гексан); полученный 5d (6.0 г; 84 %), расщепляли без дополнительной очистки. (З -Гидрокси-З -метилбутин-І-ил)мезитилен (5е). Получали конденсацией 6.3 г (0.026 моль) бе с 2.52 г (0.03 моль) З-гидрокси-З-метилбутина-1 в 50 мл толуола в присутствии 40 мг PdCl2(PPh3)2, 20 мг Cul, 20 мг PPh3 и 5.5 г К2С03 при 75 С (продолжительность реакции - 10 ч). Реакционную массу фильтровали через слой AI203 (d = 25 мм, h = 35 мм; элюент - толуол), 5е очищали хроматографированием на А1203 (d - 25 мм, h = 80 мм; элюент - толуол), полученный 5е (4.5 г; 92 %) расщепляли без дополнительной очистки. 4-(3 -Гидрокси-3 -метилбутин-1-илУАґ,ІУ-диметиланилин (5f). Синтезировали из 3.0 г (0.012 моль) 6f и 1.34 г (0.016 моль) З-гидрокси-З-метилбутина-1 в присутствии 20 мг PdCl2(PPh3)2, 10 мг Cul, 10 мг PPh3 и 1.6 г К2С03 в 50 мл толуола при 80 С (2 ч). Холодную смесь фильтровали через слой А1203 (d = 25 мм, h = 120 мм; элюент - толуол с этилацетатом), 5f перекристаллизовывали из гексана. Выход 5f 1.25 г (52 %), т.пл. 88-89 С (т.пл.лит. 89 С [103]). 2-(3 -Гидрокси-3 -метилбутин-1 -ил)пиридин (5g).
Получен аналогично 5f из 10.0 г (0.06 моль) 6g и 5.2 г (0.062 моль) З-гидрокси-З-метилбутина-1 в 50 мл толуола в присутствии 50 мг PdCl2(PPh3)2, 25 мг Cul, 25 мг PPh3 и 8.97 г (0.065 моль) К2С03 нагреванием при 90 С (время реакции - 10 ч). Реакционную массу фильтровали через слой А1203 (d = 25 мм, h = 40 мм; элюент - толуол), растворитель удаляли в вакууме, 5g перекристаллизовывали из гексана. Выход 5g 5.8 г (60 %), т.пл. 75-76 С (т.пл.лит. 75-77 С [104]). 4-(3 -Гидрокси-3 -метилбутин-1-ил)бромбензол (5h). Спирт 5h синтезирован конденсацией 4.2 г (0.015 моль) 6h с 1.68 г (0.02 моль) 3-гидрокси-3-мети лбутином-1 в присутствии 30 мг PdCl2(PPh3)2, 15 мг Cul и 5 мл Et3N в 60 мл толуола (время реакции -2ч при 40 С). Смесь фильтровали через слой А1г03 (d = 25 мм, h = 30 мм; элюент - толуол), растворитель отгоняли в вакууме. Выход 5h 3.5 г (97 %), n D 1.578 (n2,D 1.584 [73]). 4-(3 -Гидрокси-3 -метилбутин-1-ил)изохинолин (5І). Карбинол 5І получен конденсацией 1.0 г (4 ммоль) 6І с 0.5 г (6 ммоль) З-гидрокси-З-метилбутина-1 в 30 мл толуола и 2 мл Et3N с 20 мг PdCl2(PPh3)2, 10 мг Cul, 10 мг PPh3 (5 ч при 60-65 С). Смесь фильтровали через слой А1203 (d = 25 мм, h = 10 мм; элюент - толуол), 5i перекристаллизовывали из толуола. Выход 5І 0.78 г (93 %), т.пл. 129-130 С (т.пл.лит. 128-129 С [105]). 4-(3 -Гидрокси-3 -метилбутин-1-ил)ацетофенон (5j). Спирт 5j получен реакцией 2.8 г (0.011 моль) 6j с 1.1 г (0.013 моль) З-гидрокси-З-метилбутина-1 в 60 мл толуола в присутствии 20 мг PdCl2(PPh3)2, 10 мг Cul, 10 мг PPh3 и 1.3 г К2С03 при 50 С (продолжительность реакции - 2 ч). Холодную реакционную массу фильтровали через слой А1203 (d = 25 мм, h = 30 мм; элюент - толуол). Полученный 5j (2.0 г; 95 %) расщепляли без дополнительной очистки. III. 3. Синтез терминальных арил- и гетарилацетиленов 4-Этинилнитробензол (ЗЬ). Смесь 4.0 г (0.02 моль) 5Ь, 0.4 г прокаленного порошкообразного КОН в 20 мл абсолютного толуола нагревали 2 ч при 90-95 С. Охлажденную реакционную массу фильтровали через слой А120з (d = 25 мм, h = 30 мм; элюент - толуол), растворитель удаляли в вакууме, сухой остаток перекристаллизовывали из толуола. Выход ЗЬ 1.85 г (63 %), т.пл. 148-149 С (т.пллит. 147-148 С [102]). Этим методом получены следующие алкины: 2-Этинилпиридин (3g). Смесь 4.0 г (0.025 моль) 5g, 0.4 г измельченного КОН в 10 мл абсолютного бензола перемешивали 30 мин при 90-95 С. Холодную смесь фильтровали через слой А1203 (d = 25 мм, h = 10 мм; элюент-толуол), растворитель удаляли в вакууме, смолистый остаток разгоняли на водоструйном насосе. Выход 3g 1.0 г (40 %), т.кип. 100-120 С /17 торр (т.кип. 85-86 С /12 торр [105]). 4-Этинилацетофенон (3j). Смесь 2.0 г (0.01 моль) 5j, 0.2 г порошкообразного КОН в 25 мл абсолютного толуола перемешивали 20 мин при 100 С. Реакционную массу фильтровали через слой А1203 (d = 25 мм, h = 20 мм; элюент - толуол). Выход 3j 1.2 г (83 %), т.пл. 70 С (бензол) (т.пл.лит. 69-70 С [106]). 4-Этинилбромбензол (3h). Смесь 3.58 г (0.015 моль) 5h с 0.36 г КОН в 20 мл абсолютного бензола кипятили 1 ч, фильтровали через слой A1203 (d = 25 мм, h = 30 мм; элюент - толуол, гексан). Выход 3h 2.02 г (74 %), т.пл. 62 С (гексан) (т.пл.лит. 63 С [107]). 4-Этиниланизол (Зс).
Смесь 9.3 г (0.049 моль) 6с, 2.8 г КОН в 70 мл абсолютного толуола кипятили 6 ч. Смесь фильтровали через слой А1203 (d = 25 мм, h = 40 мм; элюент - толуол), растворитель удаляли в вакууме, маслянистый остаток разгоняли на водоструйном насосе (88-90 С /14 мм рт. ст.). Выход Зс 4.0 г (62 %), т.пл. 27 С (90-95 С /10 мм рт. ст. [107]). 4-Этинилизохинолин (Зі). 1.2 г (5.7 ммоль) 6і разлагали в присутствии 120 мг КОН в 20 мл абсолютного толуола при 100 С (15 мин). Реакционную массу фильтровали через слой А1203 (d = 25 мм, h = 20 мм; элюент - толуол), растворитель упаривали в вакууме, выделено 820 мг (94 %) Зі, т.пл. 70.6-71.3 С (т.пл.лит. 72-72.5 С [105]). 1.5-Димстил-4-этинилпиразол (3d). Смесь 3.0 г (0.017 моль) 6d, 1.12 мг прокаленного порошкообразного КОН в 40 мл абсолютного толуола кипятили 4 ч, фильтровали через слой AI2O3 (d = 25 мм, h = 15 мм; элюент - толуол), растворитель удаляли в вакууме и продукт перекристаллизовывали из гексана. Выход 3d 1.51 г (76 %), т.пл. 63 С (т.пл.лит. 63-63.5 С [108]). Этинилмезитилен (Зе). Смесь 2.3 г (0.011 моль) бе с 0.8 г КОН в 50 мл абсолютного толуола кипятили 1.5 ч. Охлажденную реакционную массу фильтровали через слой А1203 (d = 25 мм, h = 30 мм; элюент-толуол), Зе очищали хроматографированием на А120з (d = 25 мм, h = 60 мм; элюент - гексан). Выделено 1.3 г (82 %) Зе, nD22 1.5440 (nD22 1.5430 [109]). 4-Зтинил-Аг,ІУ-диметиланилин (3f). Смесь 1.1 г (5.4 ммоль) 3f с 0.5 мг КОН в 40 мл безводного толуола нагревали 1 ч при 80 С. Реакционную массу фильтровали через слой А120з (d = 25 мм, h = 20 мм; элюент - толуол), 3f перекристаллизовывали из гексана. Выход 3f 0.67 г (86 %), т.пл. 50-51 С (т.пл.лит. 52-52.5 С [103]). III. 4. Синтез палладиевых катализаторов бг/с-(Трифенилфосфин)палладий дихлорид (1а) Смесь 1.68 г (9.5 ммоль) хлорида палладия и 5.1 г (19.5 ммоль) трифенилфосфина (2а) в 70 мл DMF кипятили до полного растворения палладиевой соли. Кипящую реакционную массу фильтровали через мелкопористый фильтр. Фильтрат охлаждали в морозильнике. Выпавшие желтые кристаллы фильтровали, промывали бензолом и гексаном. Выход 1а 5.68 г (85 %), т. пл. 307-308 С (с разл.) (т.пл. 267-270 С [110]). /гграяс-бцс-[Три(2-стирил)фосфин]палладий дихлорид (lb). Смесь 45 мг (0.25 ммоль) хлорида палладия и 170 мг (0.5 ммоль) Z-тристирилфосфина (2Ь) в 2 мл ДМФА перехмешивали при температуре 90 С на водяной бане до полного растворения палладиевой соли. Горячую реакционную массу фильтровали через мелкопористый фильтр. Фильтрат охлаждали в морозильнике. Выпавшие желтые кристаллы фильтровали, промывали бензолом и гексаном.
![Алициклический 1,5,9-трикетон - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанон и его циклическая форма. Реакции дециклизации, дегидратации и гетероциклизации](/i/i/4325/365473.png "Алициклический 1,5,9-трикетон - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанон и его циклическая форма. Реакции дециклизации, дегидратации и гетероциклизации Кравченко Наталья Станиславовна")