Алициклический 1,5,9-трикетон - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанон и его циклическая форма. Реакции дециклизации, дегидратации и гетероциклизации Кравченко Наталья Станиславовна

Содержание к диссертации

Введение

1. Введение 4

2. Литературный обзор 8

2.1. Способы синтеза алициклических и арилалициклических 1,5,9-трикетонов 8

2.1.1. Реакция дикетонной конденсации 10

2.1.2. Реакция Михаэля 11

2.1.3. Термическая реакция Михаэля 11

2.1.4. Синтез через енамины 17

2.2. Реакции 1,5-ди- и 1,5,9-трикетонов 19

2.2.1. Внутримолекулярная циклизация алициклических 1,5,9-трикетонов 19

2.2.2. Реакции с азотсодержащими нуклеофильными реагентами 23

2.2.2.1. Реакции восстановительного аминирования 23

2.2.2.2. Реакция Чичибабина 31

2.2.2.3. Взаимодействие с гидроксиламином 33

2.2.2.4. Взаимодействие с о-аминофенолом и о-фенилендиамином 36

3. Обсуяедение результатов 39

3.1. Синтез, дециклизация и дегидратация 3,22-диоксагекса-цикло[9.7.3.14Д2.01,2.04'9.012,17]докозан-2-ола (41) 39

3.1.1. Исследование условий синтеза полуацеталя (41) конденсацией циклогексанона с формальдегидом 39

3.1.2. Температурная дециклизация полуацеталя (41). Исследование состава и циклизации стереоизомерной смеси 1,5,9-трикетона-2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанона (1) 41

3.1.3. Кислотная дегидратация полуацеталя (41) 49

3.2. Реакции 1,5,9-трикетона (1), полуацеталя (41) и продукта дегидратации (90) с N-моно- и 1Ч,1Ч(0)-бинуклеофилами 54

3.2.1. 1,5,9-Трикетон (1) в реакции Лейкарта. Установление стереохимии продуктов реакции 55

3.2.2. Гидридное аминирование 1,5,9-трикетона (1) 68

3.2.3. Полуацеталь (41) и продукт дегидратации (90) в реакции Лейкарта 70

3.2.4. 1,5,9-Трикетон (1), полуацеталь (41) и продукт дегидратации (90) в реакции Чичибабина 82

3.2.5. Взаимодействие 1,5,9-трикетона (1) с гидроксиламином 88

3.2.6. Взаимодействие 1,5,9-трикетона (1) с о-аминофенолом и о-фенилендиамином 90

3.2.7. Взаимодействие полуацеталя (41) и продукта дегидратации (90)

с о-аминофенолом и о-фенилендиамином 100

4. Экспериментальная часть 105

Выводы 127

• Реакции 1,5-ди- и 1,5,9-трикетонов
• Взаимодействие с о-аминофенолом и о-фенилендиамином
• Реакции 1,5,9-трикетона (1), полуацеталя (41) и продукта дегидратации (90) с N-моно- и 1Ч,1Ч(0)-бинуклеофилами
• Взаимодействие 1,5,9-трикетона (1) с гидроксиламином

Введение к работе

Актуальность работы. Алициклические 1,5-дикетоны - хорошо изученный класс соединений. Основной их особенностью, связанной с взаимным расположением карбонильных групп, является легкость циклизации с образованием полициклических карбо- и гетероструктур, труднодоступных иными методами синтеза. Другой особенностью 1,5-дикетонов, содержащих шестичленные циклы, является легкость протекания внутримолекулярной альдольной конденсации, приводящей к образованию трициклических мостиковых систем, которые являются основным структурным фрагментом природных веществ — лимоноидов. 1,5-Дикетоны используют также для построения полициклических соединений типа алкалоидов, стероидов. Среди 1,5-дикетонов выявлены вещества, проявляющие разные виды биологической активности (антиоксидантную, антифаговую, антимикробную).

Введение в структуру 1,5-дикетона дополнительного заместителя с функциональной группой расширяет синтетические возможности дикетонов и приводит к новому типу соединений. К числу таких соединений относятся алициклические 1,5,9-трикетоны, которые можно рассматривать как а-с замещенные 1,5-дикетоны с 2-оксоциклоалкилметильным заместителем. Свойства таких соединений практически не исследованы, кроме описанной способности к внутримолекулярной циклизации, приводящей к сложным каркасным структурам. В то же время наличие дополнительного карбонильного фрагмента позволяет предполагать гетероциклизацию, дополняемую участием третьей карбонильной группы, и образование новых полициклических каркасных структур, интересных, в том числе, в стереохимическом отношении. В связи с этим изучение реакций алициклических 1,5,9-трикетонов является актуальной задачей.

Данная работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Дальневосточного госуниверситета по теме «Развитие тонкого органического синтеза и поиск новых физиологически активных веществ на основе 1,5-дикарбонильных соединений» (№ Госрегистрации 01200302938).

Целью настоящей работы являлось изучение свойств ранее неисследованного типа карбонильных соединений - алициклических 1,5,9-трикетонов на примере одного из его представителей - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]-циклогексанона и продукта его внутримолекулярной циклизации, выявление их реакционной способности при взаимодействии с N-моно- .и К,Ы(0)-бинуклеофильными реагентами, установление строения и стереохимии полученных соединений.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• температурной дециклизации и кислотной дегидратации циклической формы 1,5,9-трикетона - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанона;

• восстановительному аминированию 1,5,9-трикетона в условиях реакции Лейкарта и под действием гидридных восстановителей; \

• реакциям 1,5,9-трикетона и продукта его внутримолекулярной циклизации с N-моно- и М,М(0)-бинуклеофилами (ацетатом аммония, гидроксилами-ном, оаминофенолом, о-фенилендиамином);

• установлению стереохимии впервые синтезированных Н,1М(0)-содержащих полициклических соединений, объяснению путей и механизмов их образования.

Научная новизна.

Впервые изучены свойства алициклических 1,5,9-трикетонов на примере 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанона и продукта его внутримолекулярной циклизации: способность стереоизомерной смеси данного трикетона к стереоселективному превращению в циклическую форму, взаимодействие с азотсодержащими нуклеофилами (в реакции Лейкарта, под действием гидридных реагентов, в реакции Чичибабина, с гидроксиламином, о-аминофенолом, офенилендиамином). Найдено, что с 1,5,9-трикетоном первоначально в реакцию вовлекается 1,5-дикетонный фрагмент молекулы, а полученная форма, в зависимости от нуклеофила, может вступать в дальнейшее взаимодействие с третьей карбонильной группой. Установлено, что циклическая и дегидратированная форма 1,5,9-трикетона образуют продукты частичной де-циклизации с последующим их взаимодействием с введенными в реакцию реагентами..Установлена стереохимия продуктов реакций.

Практическая значимость Практическое значение данного исследования состоит в разработке на основе доступного алициклического 1,5,9-трикетона 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанона способов получения К,(0)-полицшслических соединений; являющихся примером нового типа конденсированных гетероциклических систем, труднодоступных иными методами синтеза; Разработан одностадийный способ получения 2,3,5,6-бистетраметиленгексагидроюлолидина, фрагмент которого является основой хинолизидиновых алкалоидов ряда матрина ликоподиума; Предло- , жена методика установления стереохимии его семи стереоизомеров на основе 1D-, 20-ЯМР спектроскопии.

Апробация работы; Основные результаты работы были представлены на X Международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), The Younger European Chemists Conference (Brno, Czech Republic, 2005) , I Международном форуме «Актуальные; проблемы современной науки» (Самара, 2005), VII Tetrahedron Symposium «Challenges in organic chemistry» (Kyoto, Japan- 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва; 2007),.111, IV Международных симпозиумах «Химия и химическое образование» (Владивосток, 2003; 2007), ХГ Международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008).

Публикации., По материалам диссертации опубликовано 13 работ: .2 статьи в журнале «Tetrahedron», 3 статьи в; сборниках научных трудов и тезисы 8 докладов на конференциях и симпозиумах. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, включающего введение, литературный обзор, обсуждение экспериментальных результатов, экспериментальную часть, выводы и список цитируемой литературы (116 ссылок); содержит 19 таблиц, 39 рисунков и 10 схем.

Специальные термины, сокращения Хроматография, масс-спектрометрия: ГЖХ/МС - Газожидкостная хроматография/масс-спектрометрия; ВЭЖХ/МС - высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия; HRMS (ESI) - масс-спектрометрия высокого разрешения с электрораспылительной ионизацией;

ЭУ - электронный удар; m/z - отношение массы иона к его заряду; /R - время удерживания; Ry- хроматографическаяшодвижность; ТСХ - тонкослойная хроматография.

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса: Н и 13С ЯМР1 - спектроскопия ядерного магнитного резонанса на протонах и ядрах углерода; DEPT - неискаженный усиленный перенос поляризации; КССВ - константа спин-спинового взаимодействия; YJi сумма КССВ; COSY - корреляционная спектроскопия; НМВС - гетероядерная корреляция через много связей; HSQC - гетероядерная одноквантовая корреляция; NOESY - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера; ЯЭО - ядерный эффект Оверхаузера (NOE); Й-диско сечение - частичная проекция HSQC спектра; ел - слабый; сил — сильный; ср — средний; уш — уширенный; с - синглет; д - дублет; т - триплет; кв - квартет; дд - дублет дублетов; ддд - дублет дублетов дублетов; дт - дублет триплетов; д.кв - дублет квартетов; д.м - дублет мультиплетов; тд - триплет дублетов; тдд - триплет дублетовдублетов; кв.т - квартет триплетов; кв.д - квартет дублетов.

Другие сокращения: ИК - спектроскопия в инфракрасных лучах; ?sOH - и-толуолсульфокислота.  

Реакции 1,5-ди- и 1,5,9-трикетонов

Первая реакция, с которой столкнулись исследователи свойств 1,5,9-трикетонов, была реакция внутримолекулярной циклизации. В своей первой работе по синтезу метилендициклогексанона конденсацией циклогексанона с формальдегидом Тиличенко [2] упоминал об образовании небольшого количества кристаллического соединения формулы С20Н30О3 с т.пл. 193 С. Он предположил, что это вещество является продуктом конденсации трех молекул циклогексанона с двумя молекулами формальдегида. Это же соединение описали Плешек и Мунк [5], но ошибочно приписали ему формулу С19Н28О3. Позже, в 1966 году, Тиличенко попытался установить структуру полученного продукта [6]. Он определил, что в его ИК-спектре отсутствует полоса поглощения карбонильной группы и содержится только полоса поглощения группы ОН (3400 см"1). При нагревании до температуры плавления соединение превращалось в форму, не содержащую ОН группы: вместо нее в ИК-спектре появлялась характерная полоса поглощения группы С=0 (1720 см 1). Полученная кетонная форма реагировала с двумя молекулами 2,4-динитрофенилгидразина, а в спиртовом растворе щелочи легко превращалась в исходное гидроксилсодержащее соединение [6]. На основе этих данных Тиличенко пришел к выводу, что кетонная форма являлась трикетоном 1, а соединение с т.пл. 193 С - продуктом его внутримолекулярной альдольной конденсации. Трикетон 1 содержит две метиленовых и четыре метиновых группы. Поэтому теоретически для него возможно несколько направлений внутримолекулярной альдольной конденсации. Для подобных 1,5-дикетонов с заместителями в а-положении уже было известно, что они не образуют продуктов циклокето-лизации [6]: Учитывая эти данные, Тиличенко предположил, что в трикетоне 1 циклизация тоже протекает по метиленовой группе.

Этому условию удовлетворяло лишь направление 4 (на схеме ниже). Исходя из этого, им была предложена следующая схема циклизации трикетона 1, а также родственных ему соединений 2 и 3 [6]: По схеме, циклизация начинается с взаимодействия карбонильной группы цик-логексанонового кольца С со свободной а-СН2 группой цикла А и сопровождается образованием из кетола 1а двух следующих друг за другом полуацеталь-ных форм lb и 1с. Однако позже было показано [13], что спектр ЯМР 13С соединения с т.пл. 193 С не соответствовал структуре 1с: он содержал сигнал четвертичного атома углерода (5 37.8 м.д.), не связанного с атомом кислорода, которого нет в структуре 1с. Ответ на вопрос о структуре соединения Тиличенко 1с был дан в работе [13] при изучении гомолога трикетона 1 - соединения 7. При синтезе трикетона 7 авторам [13] удалось выделить промежуточный ке-тол 37 и продукт дегидратации 40. Это позволило судить о направлении внутримолекулярной циклизации и о структуре образующегося основного продукта 39 [24]: На основе спектров ЯМР С этих соединений было предположено, что циклизация трикетона 7 начинается с внутримолекулярной альдольной конденсации по а-СН-группе циклопентанона, а не по а-СН2-положению, как считал Тиличенко [6]. Только при таком направлении циклизации возможно появление в спектре.ЯМР 13С соединениям 37,; а затем и 39, четвертичного атома углерода, не связанного с атомом кислорода; Никакие иные направления альдольной конденсации в этой на первый: взгляд многовариантной: системе не приведут к появлению четвертичного С-атома. Образовавшийся кетол 37 последовательно; превращается сначала в полуацеталь 38; а затем в конечный продукт циклизации 39; Выделенный; авторами [13] .продукт дегидратации 40 также подтверждает схему образования соединения 39 через полуацеталь,38. Снятый спектр ЯМР 13С продукта, циклизации трикетона 1 [13]; оказался идентичным спектру ЯМР 13Єполуацеталя 39. Исходя из этого, был сделан вывод, что его структура соответствует не структуре 1с, а формуле 41. Позднее строение соединения 41 было подтверждено: также данными рент-геноструктурного анализа в работах нескольких авторов [25-27]. Этот метод показал, что гидроксантеновые циклы;находятся-в конформации «ванна»; Когда были получены трикетоны с семичленными циклами [14,28], оказалось, что некоторые из них, содержащие по два; циклогексаноновых цикла, также способны циклизоваться: под?действием щелочи. Так, трикетоны 10 и 12 образуют продукты циклизации 42 и 43 соответственно: Циклизация трикетонов 7, 10, 12, имеющих разные циклы, протекает по той же схеме, что и соответствующих 1,5-дикетонов [13,28]: карбонильной компонентой выступает шестичленный цикл А, нуклеофилом - метиновая группа цикла В (пяти-семичленного). Основным условием циклизации является наличие в трикетонах не менее двух шестичленных циклов.

Цикл А во всех известных случаях является шестичленным, цикл В может быть от пяти- до семичленного, а цикл С - шести-семичленным. 1,5,9-Трикетоны с иным сочетанием циклов (5-5-5, 5-6-5, 7-7-7, 5-7-5, 7-5-7, 7-6-7) продуктов циклизации под действием щелочи не образуют [28]. По-видимому, движущей силой циклизации является повышенная реакционная способность карбонильной группы циклогексанона. Особенности строения 1,5,9-трикетонов, также как и 1,5-дикетонов, предопределяют их способность к циклизации под действием азотсодержащих нуклеофильных реагентов с образованием шестичленных N-гетероциклов. Однако сведений о взаимодействии алициклических 1,5,9-трикетонов с N-нуклеофилами в литературе не обнаружено. Для арилалициклических 1,5,9-трикетонов известна только реакция восстановительной аминоциклизации [19,29]. В то же время, 1,5,9-трикетоны можно рассматривать как замещенные по а-СНг положению 1,5-дикетоны. Поэтому литературный обзор по реакциям с N-нуклеофилами посвящен алициклическим 1,5-дикетонам [30]. В частности, основное внимание уделено обзору реакций метилендициклогексанонов, являющихся ближайшими родственными соединениями изучаемого нами 1,5,9-трикетона 1. Рассмотрены реакции с нуклеофилами, имеющие прямое отношение к тематике настоящей работы: восстановительное аминирование (реакция Лейкарта, гидридное аминирование), реакция Чичибабина, взаимодействие с гидроксиламином, о-аминофенолом и о-фенилендиамином. 2.2.2.1. Реакции восстановительного аминирования Восстановительное аминирование карбонильных соединений широко применяется для синтеза аминов, в том числе и циклического строения [31]. В качестве восстановителей используют муравьиную кислоту (реакция Лейкарта), комплексные гидриды металлов (гидридное аминирование), каталитически возбужденный водород (каталитическое гидроаминирование). Здесь представлены два первых метода (А, Б). Реакция Лейкарта является важным способом получения аминов из карбонильных соединений. В качестве реагентов могут быть использованы смеси формиат аммония - муравьиная кислота, формамид - муравьиная кислота и формамид - формиат аммония. Использование смеси формамид - муравьиная кислота дает лучшие результаты [32]. Обычно реакция проводится при нагревании (130-170 С) в течение нескольких часов. Механизм реакции Лейкарта долгое время оставался предметом дискуссий [33-36]. Литература раннего периода по этой реакции обобщена в обзорах, составленных Костом, Терентьевым, Швехгеймером [37] и Богословским [38]. Общепринятой является следующая схема реакции Лейкарта.

Взаимодействие с о-аминофенолом и о-фенилендиамином

Взаимодействие дикетона 44a и кетолов 45a-c,j,h с о-аминофенолом и о-фенилендиамином начинается с образования промежуточного декагидроак-ридина (А) и сопровождается последующей его внутримолекулярной циклизацией в конечные продукты 80а-і (В). Гидрированные азолопиридины (В) способны вступать в реакции, характерные для обычных N-R-декагидроакридинов (А), что указывает на обратимость циклизации А Ви легкое раскрытие азолинового цикла [80,81,83]. Так, соединения (В) присоединяют две молекулы синильной кислоты (при действии KCN в уксусной кислоте), давая дицианиды Также было изучено взаимодействие а,а -диарилиден-1,5-дикетонов 82а,Ь с о-аминофенолом и офенилендиамином [84]. Реакция протекает труднее, чем для дикетонов без арилиденовых групп [80,81], и идет не до конца. При образовании соединений 83а,Ь из офенилендиамина происходит отщепление одной арилиденовой группы: Для дикетонов 85a,b, содержащих 5-членные циклы, авторам [83] удалось выделить продукты реакции только с о-аминофенолом 86а,Ь; в случае с офенилендиамином реакция сопровождалась сильным осмолением. В несимметричном дикетоне 85Ь возможны два варианта направления циклизации, однако реализуется только один: замыкание азольного цикла идет в сторону шестичленного фрагмента дикетона, поскольку образующееся при этом соединение 86Ь менее напряжено, в отличие от продукта альтернативной структуры. Продукты взаимодействия 1,5-дикетонов с о-фенилендиамином проявляют заметную антиоксидантную активность по отношению к рыбным жирам [85]. Они являются удобными субстратами в реакциях окисления и окислительного сочетания [86,87] с разнообразными аминами и образуют многоядерные гетероциклические хинондиимины. Бьшо также отмечено, что в растворах они подвержены окислению, приобретая интенсивную окраску [79]. Прежде, чем изучать химические свойства 1,5,9-трикетона 1 и продукта его внутримолекулярной циклизации - полуацеталя 41, мы попытались выбрать тот способ получения соединения 41 среди известных методик синтеза [2,4,5,27], который дает больший выход.

По всем описанным в литературе методикам соединение 41 получается в качестве побочного продукта при синтезе 1,5-дикетона конденсацией циклогексанона с формальдегидом: Отличие методик состоит в различном соотношении реагентов (циклогексанон / формальдегид 2-3:1), характере катализаторов (NaOH, CH3ONa), водной или безводной среде, порядке введения реагентов. По методу Колонжа [4] реакцию ведут в безводной среде, добавляя концентрированный раствор CH3ONa к смеси циклогексанона с параформом (3:1). При этом наблюдается экзотермическая реакция. И хотя сам автор не упоминает в статье о выделении полуацеталя 41, позже этот метод стал использоваться другими исследователями [88] для его получения. По методике Тиличенко [2] реакцию ведут в водно-спиртовой среде при соотношении циклогексанон/формальдегид 2:1. К смеси 1 моль циклогексанона (100 мл) и такого же объема 0.2N спиртового раствора NaOH, нагретой до 55 С, добавляли 0.5 моль 30%-го раствора формальдегида. Температура резко поднималась, смесь закипала, а через несколько минут кипение прекращалось. Реакционную смесь оставляли стоять без нейтрализации. Через сутки выпавший осадок 11.2 г (14.1%) соединения 41 отфильтровывали. Из маточного раствора при стоянии выделяли еще 3.7 г осадка, который тоже считали соединением 41. Его общий выход составил 14.9 г (18.8%). Аналогично выглядит метод Плешека [5], также проводимый в водно-спиртовом растворе (только при большем количестве спирта) и с тем же соотношением исходных реагентов. К смеси 1 моль циклогексанона, 0.5 моль 33%-го раствора формальдегида и метанола (100 мл) добавляли 4N раствор, состоящий из 23 г КОН и 100 мл метанола. Смесь саморазогревалась, закипала и в течение 20 мин разделялась на 2 слоя. Нижний маслянистый слой отделяли, разбавляли метанолом (200 мл). Выпавший осадок отфильтровывали. Выход составил 20 г (22%) неидентифицированного соединения формулы С19Н28О3. Позже было установлено, что полученное соединение соответствует формуле С20Н30О3 и является полуацеталем 41. Другие исследователи предпринимали попытки поиска условий, способствующих повышению выхода соединения 41. Так, Белл и соавторы [27], опираясь на известные методики Плешека и Мунка [5] и Бекке и Вика [89], разработали свой метод, посчитав, что изменение порядка введения реагентов и увеличение времени нагревания реакционной смеси будет способствовать повышению выхода полуацеталя 41. По их методике, к раствору 0.3 моль параформа (9 г) и 0.48 г NaOH в 11 мл этанола добавляли 0.58 моль циклогексанона при 60-70 С в течение 6 ч. После этого реакционная смесь перемешивалась дополнительно еще 30 ч. Вязкое масло обрабатывали гексаном и отфильтровывали выпавший осадок соединения 41. Его выход составил 9.5 г (15%). Таким образом, выход полуацеталя 41 по всем известным методикам не превышал 22%. Мы повторили описанные выше методики [2,4,5], исследуя продукты реакции и реакционные смеси методом ГЖХ/МС. Во всех методиках осадком, выпавшим после нейтрализации реакционной смеси, являлся полуацеталь. 41.

Он характеризовался высокой степенью чистоты и не имел примесей. С выходом 25% он был получен нами по методу Колонжа. В дальнейшем мы пользовались именно этой методикой. Мы также повторили методику Тиличенко [2] без применения нейтрализации реакционной смеси, как описано у автора. Первым осадком, выпавшим через сутки из реакционной смеси, оставленной без нейтрализации, являлось соединение 41 (2.9 г, 14.6%). Однако осадки, выпавшие на второй и третий день, по данным ГЖХ/МС оказались-не полуацеталем 413(как считал Тиличенко), а кетолом 45ач(1.6 г, 6%) в виде двух его стереоизомерных форм в соотношении 1:10 соответственно. Все реакционные фильтраты, оставшиеся после отделения полуацеталя-41, были исследованы методом ГЖХ/МС. В них содержалось по два изомера-дикетона 44а«(33%), два изомера кетола 45а (48%), полуацеталь 41: (9%) и сте-реоизомерная смесь трикетона 1 (10%) (приведены усредненные данные трех методов; для точных данных см. экспериментальную часть). Исследование состава и циклизации стереоизомерной смеси 1,5,9-трикетона - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанона (1) Из свойств 1,5,9-трикетона 1 известно, что под действием щелочи он способен легко циклизоваться по типу домино реакции в полуацеталь.41 [6,13,28] (Схема 1); последний в расплаве вновь переходит в трикетонную форму 1. Индивидуальных стереоизомеров трикетона Г выделено не было, он всегда исследовался в расплаве, в отличие от 1,5,9-трикетона 7 (6-5-6), который был выделен в двух стереоизомерных формах - рацемат и мезоформа. Было показано [13], что каждая из них под действием щелочи превращается в один и тот же полуацеталь 39. Для расплава трикетона 1 в работах Тиличенко был получен только ИК-спектр и 2,4-динитрофенилгидразон (см. лит. обзор на стр. 20); более подробного исследования для него не предпринималось. Методом ГЖХ/МС мы исследовали расплав с целью установления его состава, числа стереоизомеров трикетона 1, возможности их взаимопревращения в зависимости от условий (температуры и времени выдержки расплава), а также ожидая обнаружить в расплаве, кроме трикетонной формы 1, промежуточные продукты циклизации 87 и 88. Дециклизацию полуацеталя 41 провели при температуре его плавления 193-194 С и при 210 С, оставляя расплав при указанных температурах на 5, 10 и 30 мин.

Реакции 1,5,9-трикетона (1), полуацеталя (41) и продукта дегидратации (90) с N-моно- и 1Ч,1Ч(0)-бинуклеофилами

Реакции алициклических 1,5,9-трикетонов с N-нуклеофилами ранее не изучались. В качестве объекта исследования мы выбрали 1,5,9-трикетон 1, являющийся наиболее доступным представителем данного класса соединений. Он содержит хорошо изученный 1,5-дикетонный фрагмент (метилендицикло-гексанон), главной особенностью которого является высокая склонность к образованию разнообразных гетероциклических структур в реакциях с нуклеофи-лами. При изучении реакций трикетона 1 с N-моно- и К,К(0)-бинуклеофилами можно было предполагать, что реакции будут начинаться с 1,5-дикетонного фрагмента молекулы трикетона с последующим вовлечением дополнительного циклогексанонового кольца и образованием полициклических структур. Циклическая форма трикетона 1 - полуацеталь 41 могла бы вести себя, с одной стороны, как трикетон (по аналогии с циклической формой 1,5-дикетона, которая в реакциях с N-нуклеофилами предварительно изомеризуется в дикетонную форму). С другой стороны, учитывая многоступенчатое превращение 41 — 1, можно было предположить, что в реакцию будут вступать промежуточные продукты циклизации 87 и 88. Мы исследовали превращения 1,5,9-трикетона 1 и продукта его внутримолекулярной циклизации 41 в реакциях восстановительного аминирования (реакция Лейкарта, гидридное аминирование), Чичибабина, с гидроксилами-ном, о-аминофенолом и о-фенилендиамином. Для всех полученных соединений строение и стереохимия устанавливались с применением одномерных (ЯМР !Н, С, DEPT-135, селективного COSY, разностного NOE) и двумерных (HSQC, НМВС, COSY, NOESY) ЯМР экспериментов. Установление стереохимии продуктов реакции Как уже было показано в литературном обзоре (см. стр. 25), реакция Леикарта с 1,5-дикетоном 44а и его циклической формой 45а приводит к образованию одних и тех же продуктов - смеси пергидро- и октагидроакридинов в соотношении 2:1 соответственно.

Полученный пергидроакридин является смесью транс-син-транс (а) и транс-анти-цис ((5) изомеров с преимущественным содержанием а-формы [60]. В тех же условиях (HCONH2, НСООН, 160-170 С) проведена реакция Леикарта с 1,5,9-трикетоном 1. В результате была получена стереоизомерная смесь пентациклического соединения 92 (Схема 4). Реакция, по-видимому, начинается с 1,5-дикетонного фрагмента молекулы с образованием промежуточной формы 91 (имеющей стереохимию уже известных пер-гидроакридинов), которая далее циклизуется в конечный продукт 92. В ИК-спектрах, одинаковых для всех стереоизомеров, отсутствуют полосы поглощения функциональных групп С=0, NH, ОН. Формально, соединение 92 состоит из двух пергидроакридиновых фрагментов с общим циклом С. Его можно рассматривать также и как пергидроак-ридин (циклы А-В-С), конъюгированный с пергидрохинолином (циклы E-D). С другой стороны, соединение 92 содержит структуру гексагидроюлолидина (циклы B-C-D), являющуюся основой хинолизидиновых алкалоидов группы матрина [92,93] и ликоподиума [92,94-96]. Эти алкалоиды обладают разнообразной биологической активностью и имеют широкий спектр ценных фармацевтических свойств [97]. Алкалоид ликоподии является блокатором н-холинорецепторов в скелетных мышцах, регулирует солевой обмен. Изомеры матрина усиливают действие снотворных средств и проявляют антигельминт-ную активность. Интерес к указанным алкалоидам стимулировал развитие синтетических методов и изучение стереохимии циклоалканохинолизидинов. В частности, гексагидроюлолидин является наиболее изученной системой в этой области [98-100]. Октагидронафтохинолизин, также содержащий в своей структуре гексагидроюлолидиновый фрагмент, имеет высокое сходство по биологическому действию с нейромедиаторами допамином и серотонином Эти структурные аналогии позволяют использовать для установления пространственного строения полученных стереоизомеров 92a-g известные в литературе сведения о стереохимии гексагидроюлолидина [98-100], пергидро-акридинов [46,61,103-105] и пергидрохинолинов [106-108]. Устанавливая, стереохимию соединений 92a-g, мы исходили из следующих рассуждений. Рассмотрение стереохимических моделей показывает, что стереохимически устойчивое сочленение циклов B-C-D с кресловидными кон-формациями может быть трех типов: I, II, III (рис. 11). Это отмечалось и»ранее при установлении стереохимии гексагидроюлолидина химическими методами [103,105]. О сочленении циклов B-C-D можно судить, в первую очередь, по положению и характеру расщепления в спектре ЯМР Н сигнала метанового1 протона Н-4а. Он находится в соседнем положении с атомом азота, а потому наблюдается в слабом поле. При сочленении I типа аксиальный Н-4а протон при взаимодействии с двумя аксиальными метановыми Н-4 и Н-9а протонами, должен давать триплет с двумя большими КССВ. В случае сочленения II типа аксиальный Н-4а протон взаимодействует с двумя экваториальными Н-4 и Н-9а протонами, и его триплетный сигнал должен находиться в более слабом поле и иметь малые КССВ. В случае сочленения ІП типа сигнал Н-4а протона должен проявляться в виде дублета дублетов с большой КССВ с Н-4 протоном и малой КССВ с Н-9а протоном.

При сочленении с циклами А и Е структуры I и II типов, содержащие симметричные B-C-D фрагменты, образуют двенадцать стереоизомеров, а несимметричный фрагмент Ш типа - девять стереоизомеров. В табл. 5, 6, 7 приведены структуры изомеров I, II и Ш типов соответственно. Каждый тип изомеров имеет одинаковое сочленение циклов B-C-D и отличается только сочленением циклов А и Е. Отнесение сигналов третичных атомов углерода и присоединенных к ним протонов в спектрах ЯМР 2Н и 13С сделано с применением двумерных гетероя-дерных экспериментов НМВС и HSQC. Для всех выделенных изомеров 92a-g в спектрах ЯМР !Н (табл. 8) сигнал Н-4а протона имеет вид триплета, что позволяет предположить, что изомеры имеют либо I, либо II тип сочленения циклов B-C-D. Для четырех изомеров 92a-d триплетный сигнал Н-4а протона находится в области 8 1.46-2.16 м.д. и имеет большие КССВ ( ,/= , -9.3-10.0 Гц), т.е. эти изомеры относятся к I типу сочленения циклов B-C-D. У трех оставшихся изомеров 92e-g триплетный сигнал Н-4а протона проявляется в области д 2.21-2.78 м.д. и имеет малые КССВ (У ,/=Ла,ра=2.9-3.3 Гц), т.е. эти изомеры относятся ко II типу. О типе сочленения циклов А-В и D-E в симметричных изомерах 92а,с,е можно судить по положению и характеру расщепления в спектрах ЯМР Н общего сигнала Н-10а и Н-10Ь протонов, расположенных в «-положении к атому азота. В спектре ЯМР !Н изомера 92а (рис. 15) сигнал Н-10а и Н-10Ь протонов проявляется триплетом дублетов в области 8 1.86 м.д. с двумя большими и одной транс-сочленении циклов А-В и D-E (сигнал аксиального Н-10а протона расщепляется в результате спин-спинового взаимодействия последнего с двумя аксиальными Н-8а и Н-5 и одним экваториальным Н-5 протонами). Аналогичная картина наблюдается в спектре ЯМР Н изомера 92е: триплет-дублетный сигнал Н-10а и Н-10Ь протонов находится в области д 1.71 м.д. (Jioa,8a=Jioa,5aKe=96 Гц, J;oa53w=2.8 Гц) и также соответствует транс-сочленению циклов А-В и D-E. В спектре ЯМР ]Н изомера 92с сигнал Н-10а и Н-10Ь протонов проявляется дублетом триплетов в области 3 2.82 м.д. с одной большой (Jioa,5aKc=Jiob,iiaKc=№-0 Гц) и двумя малыми гош- КССВ іоа,8а= іоа,5жв= іоь,і4а== Jiobjь в=5.5 Гц). Такая картина возможна только при г/ис-сочленении циклов А-В и D-E (например, для цикла Е сигнал аксиального Н-10Ь протона расщепляется в результате взаимодействия последнего с двумя экваториальными Н-11, Н-14а и одним аксиальным Н-11 протонами).

Взаимодействие 1,5,9-трикетона (1) с гидроксиламином

По аналогии с реакцией 1,5-дикетона 44а с гидрохлоридом гидроксила-мина, приводящей к образованию тетрациклического соединения 78а [77] (см. лит. обзор на стр. 34-35), мы провели эту же реакцию с трикетоном 1. Реакция проводилась при нагревании - кипячении в этаноле в присутствии ацетата натрия в течение 2.5 ч. При этом с выходом 27.5% выкристаллизовывалось циклическое соединение 102 (Схема 8). Фильтрат по данным ТСХ и ИК-спектра представлял собой соединение 99 и продукт 102, оставшийся в растворе. Их соотношение методом ГЖХ/МС установить невозможно, так как соединение 102 является термолабильным и в условиях проведения анализа превращается в 99. Предполагается, что процесс образования соединения 102 идет через промежуточный продукт 101, который является аналогом соединения 78а. Полуацеталь 41 из-за плохой растворимости в спирте даже при нагревании, в реакцию с гидроксиламином не вступает. Отсутствие в ИК-спектре полос поглощения функциональных групп, наличие в спектре ЯМР 13С всех двадцати сигналов С-атомов, а также данные ВЭЖХ/МС анализа с m/z 331 [М+1]+ подтверждают структуру соединения 102. В спектре ЯМР С (рис. 33) содержатся сигналы трех четвертичных атомов углерода (д, м.д.): С-22 (92.63), С-2 (102.96) и С-20 (104.59). Сигналы четырех третичных атомов - С-7, С-9, С-13, С-15 проявляются в области 8 39.84-37.54 м.д. Стереохимические модели показывают, что в соединении 102 три цикла А, В и С, жестко связанные двумя 5-членными циклами, могут находиться только в одном сочленении — транс-син-цис. 1,5-Дикетон 44а и его циклическая форма 45а в реакциях с оамино-фенолом и о-фенилендиамином образуют продукты двойной циклизации (80a,d, см. лит. обзор на стр. 36). Нами было изучено взаимодействие 1,5,9-трикетона 1 и его циклической формы 41 с теми же бинуклеофилами. Можно было ожидать, что по аналогии с 1,5-дикетоном трикетон 1 в реакциях с бинуклеофилами будет давать продукты двойной или тройной циклизации, если в реакцию будет включаться третья карбонильная группа. О конечных продуктах взаимодействия бинуклеофилов с циклической формой 41 заранее сказать было сложно.

Однако, опираясь на реакции с N-мононуклеофильными реагентами (также проводимых в кислой среде), можно было предполагать, что и в реакциях с бинуклеофилами образование продуктов будет идти на основе прог межуточных циклических форм 87 и 89 (Схема 2). При кипячении трикетона 1 с о-аминофенолом в и-ксилоле (2 ч) в присутствии psOR были получены соединения 104,105а,Ь в отношении 1:1.3:2.2 соответственно (Схема 9). Соединение 105 представляет собой смесь двух сте-реоизомеров а и Ь, а соединение 104 является их структурным изомером. В чистом виде были выделены соединения 104 (методом колоночной хроматографии) и 105а (многократной перекристаллизацией). Для изомера 105Ь попытки выделения перекристаллизацией и хроматографическими методами оказались безуспешными, он был выделен только в смеси со 105а (при помощи тонкослойной хроматографии). Полученные соединения образуются в результате двойной циклизации и содержат фрагмент, представляющий собой продукт реакции родственного 1,5-дикетона 44а с о-аминофенолом (соединение 80а). Это говорит о том, что оаминофенол реагирует только с 1,5-дикетонной частью молекулы трикетона 1, а третья кето-группа не вступает в реакцию. Взаимодействие трикетона 1 с о-фенилендиамином в тех же условиях не останавливается на стадии двойной циклизации. Образующийся интермедиат 107 взаимодействует нуклеофильным NH-центром с циклогексаноновым фрагментом и при последующей дегидратации образуется соединение 108 (выход 80%) (Схема 9). Обращает на себя внимание тот факт, что в реакции с о-аминофенолом-промежуточное соединение 103 (Х=0) с равной, вероятностью циклизуется по двум возможным направлениям дигидропиридинового цикла с образованием смеси, структурных изомеров. 104t и 105. Напротив, в случае с офенилендиамином получено только соединение 108. Это связано, по-видимому, со стадией превращения 107—»108, смещающей равновесие между формой» 103 (X=NH) и структурными изомерами 106 и 107 в сторону формы 107, способной к последующейщиклизации (Схема 9). В ИК-спектрах продуктов двойной циклизации. 104, 105а и смеси 105а,Ь присутствует полоса, поглощения карбонильной группы циклогексанона в области- 1709 см"1, а также полоса поглощения-при 1670-см"1, характерная для додекагидроакридинов [71 ] . Масс-спектр соединения-104 содержит пик молекулярного иона с m/z 391 [М]+ (80% ), а также осколочный ион. с m/z 294 [МГ-97] (86%), указывающий на отщепление циклогексанонового фрагмента. Масс-спектры стереоизомеров 105а,Ь одинаковый имеют такую же картину распада ионов, как и дляЮ4, но иную интенсивность пиков. Следует также отметить своеобразную особенность масс-спектров 105а,Ь, как и масс-спектров родственных соединений 80a,d (которые мы сняли для сравнения с полученными нами данными). Самым интенсивным пиком является не пик молекулярного иона, а пик псевдомолекулярного иона [М-1]+. Такая картина часто встречается в масс-спектрах азотсодержащих соединений [112]. Полученные данные масс-спектров высокого разрешения HRMS (ESI) подтвердили молекулярную формулу изомеров 105а,Ь. Спектры ЯМР С соединений 104 и 105а (рис. 34) схожи, и в каждом из них содержится сигнал углерода карбонильной группы, сигналы четырех sp2 четвертичных - С-5а, С-8а, С-Г, С-2 , четырех sp третичных - С-3 , С-4 , С-5 , С-6 , а также одного sp четвертичного - С-4а и трех sp третичных - С-5 (для 104) или С-4 (для 105а), С-9а, С-12 атомов углерода (табл. 12).

При помощи HSQC эксперимента для полученных соединений было определено, с каким углеродным атомом непосредственно связан каждый протон, а по данным НМВС и NOESY спектров определяли взаимное расположение атомов в молекуле. Структурное отличие между соединениями 104 и 105а заключается в положении циклогексанонметиленового фрагмента при С-5 и С-4 атомах соответственно. Это доказывается на основе корреляций в НМВС и NOESY спектрах. Положение циклогексанонметиленового фрагмента при С-5 атоме в соединении 104 подтверждается следующими НМВС данными (табл. 12). Протон Н-5 взаимодействует с углеродами при двойной связи С-5а и С-8а, а также с вторичным С-11 углеродом. Протоны Н2-11, кроме корреляций с третичным С-12 углеродом и углеродом карбонильной группы С-13, имеют корреляции с С-5а и С-8а углеродами, что было бы невозможно при расположении циклогексанонметиленового фрагмента при С-4 атоме. В пользу структуры 104 говорят и другие НМВС корреляции, такие как Н-12/С-5а, С-11, С-13 и Н-9а/С-4а, С-8а, С-4, С-9. В NOESY спектре обнаруживаются корреляции между одним из ароматических (Н-3 ) протонов и Н-5, Н2-11, Н-12 протонами, что указывает на их пространственную близость. Положение циклогексанонметиленового фрагмента с другой стороны азольного цикла (при С-4 атоме), по сравнению со структурой 104, в соединении 105а доказывается на основе следующих данных. В НМВС спектре протон Н-4 коррелирует с С-4а, С-9а, С-11 и С-12 углеродами. Протоны Н2-11 коррелируют с С-4а, С-9а, С-12 и С-13 углеродами. Протон Н-9а коррелирует с С-4а, С-8а, и С-9 углеродами. В NOESY спектре наблюдаются взаимодействия через пространство между ароматическим Н-3 протоном и протонами метиленовой группы Нг-5, а корреляции Н-3 протона с протонами циклогексанонметиленового фрагмента отсутствуют. Интересной особенностью в Н ЯМР спектре соединения 105а является то, что сигнал одного из Нг-5 протонов выносится в область д 2.63-2.72 м.д. (табл. 12). Этот необычный слабопольный сдвиг сигнала алифатического протона объясняется анизотропией магнитной восприимчивости бензольного кольца [113-115].

Похожие диссертации на Алициклический 1,5,9-трикетон - 2,6-бис[(2-оксоциклогексил)метил]циклогексанон и его циклическая форма. Реакции дециклизации, дегидратации и гетероциклизации

1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способностьЕсипова Татьяна Владимировна

Синтез замещенных и спироаннелированных бенз-2-азепинов, 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидов, азетидинов, 7-окса-1-азабицикло[2.2.1]гептанов и 6-фенилпиперидин-4-олов на основе гомоаллиламинов и их нитронов. Изучение [3+2] циклоприсоединения алкенов к N-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-3Н-спиро[бенз-2-азепин-3,1'-циклогексана]Зубков, Федор Иванович

Получение, строение и свойства 1,2,4,5- тетрагидро-3Н- спиро[бенз-2- азепин-3,4'- пиперидинов (циклоалканов)]Ланцетов, Сергей Васильевич

Синтез полицианозамещенных гидрированных производных пиридина взаимодействием 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с 1,3,5-триарил-2,4-диаза-1,4-пентадиенами и изучение их свойствКаюков, Яков Сергеевич

Синтез и строение 2,6-производных 3,7-бис(арилметилен)бицикло[3.3.1]нонанов и их поведение в некоторых химических и фотохимических реакцияхБорисова Галина Сергеевна

2-(N-фталоил)-N, N, N', N'-тетраметилвинамидиния перхлорат и бис-[1-гидрокси-(4,6-ди-трет-бутил-фенил)]амин как синтоны для получения гетероциклических соединений Валиуллин Василь Акрамович

Альдольно-кротоновая конденсация в ряду алициклических 1,5-дикетонов и 1,5,9-трикетоновИваненко Жанетта Анатольевна

Синтез карбо- и гетероциклических соединений на основе 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1Вознесенский, Сергей Александрович

Асимметрический синтез и стереохимия 3,3-ДИ-и 2,5,5-тризамещенных пиперидин-4-оновГайдарова, Елена Леонидовна

Синтез и свойства 2,3,5-замещенных тетрагидрофурановХандин, Александр Владимирович