Асимметрический синтез и стереохимия 3,3-ДИ-и 2,5,5-тризамещенных пиперидин-4-онов Гайдарова, Елена Леонидовна

Введение к работе

Актуальность проблемы. Хиральные производные пиперидина являются основой и структурным фрагментом большого числа природных и синтетических биологически активных соединений, нашедших широкое применение в медицине, и в сельском хозяйстве. Накопленные к настоящему времени немногочисленные данные свидетельствуют о том, что биологическая активность, проявляемая хиральными производными пиперидина, решающим образом зависит от их конформации и абсолютной конфигурации. В связи с этим развитие простых и эффективных методов получения хиральных производных пиперидина с определенным пространственным строением и известной абсолютной конфигурацией приобретает в рамках проблемы "структура - активность" наибольшую актуальность, поскольку открывает перспективу целенаправленного синтеза на их основе новых биологически активных соединений с прогнозируемой активностью»

Ключевыми соединениями для получения хиральных производных пиперидина слуэдт оптически активные пиперидин-4-оны. Невозможность получить эти соединения методами классического расщепления приводит к тому, что единственным методом синтеза хиральных пипе-рвдин-4-онов является асимметрический синтез.

Цель работы заключается в разработке общего метода асимметрического синтеза 3,3-ди- и 2,5,5-тризамещенных пиперидин-4-онов, содержащих хиральный четвертичный углеродный центр в ей -полозе-нии к карбонильной группе, основанного на асимметрическом алкили-ровании рацемических 3- и 2,5-замещенных пиперидин-4-онов в процессе сопряженного присоединения по Михаэлю их хиральных ишшов к электронодефицитным алкенам, определении пространственного строения и абсолютной конфигурации, изучении хиропгических свойств полученных соединений, исследований стереохимической направленности асимметрического алкилирования, в использовании синтетического потенциала хиральных пиперидин-4-онов для получения новых хиральных реагентов, биологически активных веществ и природных соединений.

Научная новизна. Разработан метод асимметрического синтеза 3,3-ди- и 2,5,5-тризамещенных пиперидин-4-онов высокой оптической чистоты, стереоселективной стадией которого является асимметрическое алкилирование электронодефицитньши алкенами хиральных ими-нов, полученных из рацемических 3- и 2,5-замещенннх шшеридин-4-

онов и ряда хиральных аминов. Впервые осуществлен высокоэффективный асимметрический синтез энантиомерно чистых 3,3-дизамещенных пиперидин-4~оноБ, в котором ключевая стадия - взаимодействие хиральных иминов пиперидин-4-онов и электронодефицитных алкенов -протекает на поверхности активированных сорбентов (окиси алюминия и модифицированной целлюлозы ДЭАЗ) без участия органических растворителей. Синтезированы и выделены в индивидуальном виде новые (+)- и (-)-энантиомеры З.З-дизакещенных пиперидин-4-онов ЮО^-ной оптической чистоты и (+)-цис- и (-)-транс-диастереомеры 2,5,5-три-замещенных пиперидин-4-онов высокой оптической чистоты.

Методами ЯМР % и С, кругового дихроизма определены знзнти-омерная и диастереомерная чистота, предпочтительные конформации и абсолютная конфигурация всего ряда полученных хиральных пиперидин-4-онов, содержащих новый четвертичный углеродный центр в іл,-.положении к карбонильной группе.

С помощью спектроскопии ЯМР % и С проведено подробное исследование серии хиральных иминов 3- и 2,5-замещенных пиперидин-4-онов. Показано, что все хиральные имины образуются в виде смеси диастереомеров, для каждого из которых определено положение кон-формационного равновесия, установлены предпочтительные конформации, зафиксировано существование E,z-изомерии относительно С=Ы-связи и имин-енаминной таутомерии. Определено количественное содержание кавдой из обнаруженных форм, находящихся в равновесии.

Исследована стереохимия и предложена топологическая схема асимметрического алкилирования по Михаэлю хиральных иминов 3- и 2,5-замещенных пиперидин-4-онов электронодефицитными алкенами. Показано, что реакционной формой, в которой хиральные имины пипери-дин-4-оков вступают во взаимодействие с алкенами, являются хиральные вторичные енамины, в которых двойная связь является тетразаме-щенной. Изучено влияние на диастереоселективность процесса природы исходных пиперидин-4-онов, хиральных аминов и электронодефицитных алкенов. Установлено, что фактором, обеспечивающим высокую степень диастереоселективности при возникновении нового четвертичного углеродного центра в положении 3 (или 5) пиперидинового цикла в лро-г цессе асимметрического синтеза, является присутствие в молекуле исходного хирализующего амина фенильной группы, непосредственно связанной с асимметрическим атомом углерода.

Практическая ценность работы. Разработан препаративно удобный и эффективный метод асимметрического синтеза 3,3-ди- и 2,5,5-тризамещенных пиперидин-4-онов, позволяющий синтезировать целевые пиперидин-4-оны в очень мягких условиях, с хорошими химическими выходами, в обеих энантионеркых формах, высокой оптической чистоты.

С помощью спектроскопии ЯМР *Н и ¹⁵С определен конформацион-ный состав всей серии хиральных пиперидин-4-онов. Разработана методика установления пространственной ориентации заместителей при четвертичном углеродном центре, находящемся в оС-положении к карбонильной группе, в пиперидин-4-онах с привлечением данных по пряным КССВ ¹³С-¹³С.

Полученные новые 3,3-ди- и 2,5,5-тризамещеннне пмлеридин-4-оны могут быть использованы в качестве многоцелевых хиральных син-тонов для получения новых хиральных реагентов, природных и синтетических биологически активных производных пиперидина. Синтетическая полезность целевых хиральных пиперидин-4-онов показана синтезом на их основе дкастереомеров 1,3-диметил-3-(3-гидроксипропил)-4-гидроксипиперидина и (103 )-(-)-6,Ю-диметил-б-аза- Д*» -окта-гидрохинолина.

Синтезированы хира'льные имииы 3- и 2,5-замещенных пиперидин-4—снов - ключевые субстраты для синтеза 4-а.минопроизводных пиперидина, представляющих интерес для фармакологии.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы долонены на I Республиканском совещании по асимметрическим реакциям (Батуми, 1986), Всемирном конгрессе по теоретической органической хинин (Будапешт, 1987), Всесоюзной конференции молодых ученых (Ленинград, 1988), Конференции молодых ученых Вузов Дальнего Востока (Владивосток, 1989), Конференции по химии биологически активных азотистых гетерециклов (Черноголовка, 1990).

Публикации. По результатам работы опубликовано 4 тезисов докладов, получено I авторское свидетельство СССР.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Материал диссертационной работы изложен на-55"~страницах машинописного текста, содержит 36

таблиц к д нований.

рисунков. Список литературы насчитывает '''^наиме

Похожие диссертации на Асимметрический синтез и стереохимия 3,3-ДИ-и 2,5,5-тризамещенных пиперидин-4-онов

Получение, строение и свойства 1,2,4,5- тетрагидро-3Н- спиро[бенз-2- азепин-3,4'- пиперидинов (циклоалканов)]Ланцетов, Сергей Васильевич

Синтез, реакции и биологическое действие 2-алкилтионикотинонитрилов, ди- и тетрагидропиридо(3'',2'':4,5)тиено(3,2-d)пиримидин-4-онов и 2-гетарилтиено(2,3-b)пиридиновКостенко Екатерина Сергеевна

1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способностьЕсипова Татьяна Владимировна

Синтез и изучение 2,3,5-замещенных I-[ -(4-дифенилметил-I-пиперазинил) алкил] индоловКомиссаренко, Наталья Алексеевна

Синтез замещенных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов на основе реакции Реформатского и изучение их реакций с электрофильными реагентами Сажнева Юлия Хамитовна

Синтез и свойства 2,3,5-замещенных тетрагидрофурановХандин, Александр Владимирович

Синтез 1,2,4-триазолопиримидинов на основе реакций 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-биэлектрофильными реагентамиАстахов, Александр Владимирович

Реакции цинкорганических соединений с производными 2-цианопропеновой кислоты, 2-арилметилениндан-1,3-дионами и 5-арилметилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионамиСтепанян Юлия Геворковна

Тандемные превращения тетрагидро-Z- и Z-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкиновКуликова Лариса Николаевна

Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов Куликова Лариса Николаевна