Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Литературный обзорКарбеновые методы в синтезе полициклопропановых соединений 10
1.1 Методы синтеза бициклобутанов . 11
1.2 Методы синтеза спиропентанов . 33
1.3. Методы синтеза бис-циклопропанов 58
Глава II. Обсуждение результатов 83
2.1. Превращение ацетиленов в циклопропановые соединения под действием СH2I2 и Et3Al 84
2.2. Превращение ацетиленов в циклопропановые соединения под действием СH2I2 и Me3Al 101
2.3. Превращение ацетиленов в циклопропановые соединения под действием СH2I2 и i-Bu3Al 105
2.4. Превращение кремнийорганических ацетиленов в циклопропановые соединения под действием СH2I2 и i-Bu3Al 109
2.5. Взаимодействие (1-алкинил)фосфинов с CH2I2 и триалкилаланами. 113
2.6. Реакция замещенных пропаргиловых спиртов с CH2I2 и триалкилаланами 115
2.7. Реакция гомопропаргиловых и бис-гомопропаргиловых спиртов с CH2I2 и триалкилаланами
2.8. Реакция замещенных пропаргиламинов с CH2I2 и триалкилаланами 129
2.9. Реакция 1,4-енинов с CH2I2 и триалкилаланами 134
2.10. Циклопропанировании алленов с помощью CH2I2 и Et3Al . 138
2.11. Алюминациклопент-2-ены в синтезе циклопропановых соединений 145
2.12. Реакционная способность олефинов и ацетиленов в реакции циклоалюминирования
2.13. Катализируемое Cp2ZrCl2 циклоалюминирование пропаргиловых спиртов 2.14. Циклоалюминирование пропаргиламинов . 166
2.15. Циклоалюминирование функционально-замещенных олефинов триэтилалюминием, катализируемое Cp2ZrCl2
2.16. Циклоалюминирование дизамещенных ацетиленов с участием 1,2- 176 дихлорэтана
2.17. Каталитическое гидроалкилирование а-олефинов и циклоолефинов с 180
помощью /-BuBr и Et3Al в присутствии Ср2ТіС12
Глава III. Экспериментальная часть 185
Выводы 265
Литература
- Методы синтеза спиропентанов
- Превращение ацетиленов в циклопропановые соединения под действием СH2I2 и Me3Al
- Превращение кремнийорганических ацетиленов в циклопропановые соединения под действием СH2I2 и i-Bu3Al
- Реакционная способность олефинов и ацетиленов в реакции циклоалюминирования
Методы синтеза спиропентанов
Химия полициклопропановых соединений является сравнительно молодой областью органической химии. Основные подходы к синтезу этих циклических соединений были сформулированы в 50-60-х годах прошлого века, одновременно с развитием карбеновых методов синтеза циклопропанов. В 1954 году Дринг и Хоффманн открыли принципиально новый метод циклопропанирования олефинов с помощью дихлоркарбена, генерируемого реакцией хлороформа с трет бутилатом калия в безводных условиях. В 1959 году Симмонс и Смит нашли удобный способ генерации карбена из дииодметана и цинк-медной пары. В 1969 году Макоша разработал метод циклопропанирования олефинов дигалокарбенами в водной среде, что значительно расширило область е применения. Эти ключевые открытия предопределили широкое распространение карбеновых методов в органической химии для получения циклопропанов и полициклопропанов.
Несмотря на то, что различные аспекты синтеза циклопропановых соединений весьма подробно рассмотрены в химической литературе, нельзя сказать того же в отношении полициклопропанов, получение которых связано с определенными особенностями и ограничениями. Первое обобщение литературных данных по бицикло[1.1.0]бутанам было сделано Вибергом вскоре после открытия им метода их получения [1]. Питрушка кратко рассмотрел существующие методы получения бис-циклопропанов [2]. Карбеновые методы получения циклопропановых соединений, в том числе полициклопропановых, были описаны Нефедовым с соавторами [3]. Большой интерес представляет обзоры Де Мейера и Кожушкова, посвященные методам конструирования олигоциклопропановых систем [4,5]. Имеется обзор, рассматривающий методы синтеза и свойства бицикло[1.1.1]пентанов, [n]стаффанов, [1.1.1]пропелланов и трицикло[2.1.0.02,5]пентанов [6]. В 2012 году был опубликован обзор Рамазанова с соавторами, в котором впервые были систематизированы данные по получению бицикло[1.1.0]бутанов, спиропентанов и бис-циклопропанов по типам образующихся углерод-углеродных связей [7]. Из анализа последнего обзора следует, что особо широкое применение карбеновые методы нашли в синтезе спиропентанов (до 80% описанных в обзоре реакций). В случае же синтеза бицикло[1.1.0]бутанов и бис-циклопропанов доля карбеновых реакций достигает 50%. Такое преобладание карбеновых методов в синтезе полициклопропановых соединений обусловлено эффективностью их применения. Поэтому особый интерес представляет разработка новых карбеновых и карбеноидных реагентов, расширяющих область применения этих реакций. Одним из таких перспективных циклопропанирующих агентов является карбеноид алюминия, образующийся при взаимодействии дииодметана с триалкилаланами. Формально, карбеноиды алюминия относят к группе металлоорганических соединений, близких к реагенту Симмонса-Смита, который представляет собой карбеноид цинка. Однако, в отличие от последнего, карбеноиды алюминия получили крайне незначительное, эпизодическое применение в органической химии, связанное, по-видимому, с отсутствием систематического исследования их реакционной способности. В то же время, имеются литературные данные, свидетельствующие о том, что карбеноиды алюминия проявляют отличающуюся от реагента Симмонса-Смита хемоселективность по отношению к замещенным диенолам. Теоретические исследования показывают, что данное различие может быть обусловлено различным характером прохождения реакции циклопропанирования и конкуренцией между процессами карбометаллирования и переноса метилена. Таким образом, природа металла в карбеноиде может играть существенную роль в реакции циклопропанирования. С целью рассмотрения существующих методов синтеза полициклопропановых углеводородов, в настоящем обзоре будут рассмотрены методы синтеза полициклопропановых соединений, систематизированные в соответствии с характером реакции, что позволяет выделить место и роль карбеновых методов, их преимущества и недостатки, а также представить разнообразие используемых карбеноидов металлов.
Методы синтеза бициклобутанов. Всплеск публикаций, посвященных синтезу бицикло[1.1.0]бутанов пришелся на 60-е годы вскоре после открытия в 1959 году Вибергом метода получения производных бицикло[1.1.0]бутан-1-карбоновой кислоты путем 1,3 дегидрогалогенирования эфиров 3-бромциклобутанкарбоновой кислоты с помощью Ph3CNa. Однако данный подход ограничен соединениями, имеющими сильный электроноакцепторный заместитель в циклобутановом кольце. Более универсальным оказалось использование карбеновых методов, среди которых в первую очередь необходимо упомянуть циклопропанирование ацетиленов и циклопропенов с помощью карбенов и карбеноидов. Еще в 1960-х годах было показано, что катализируемое солями меди присоединение диазометана и диазоуксусного эфира к дизамещенным ацетиленам дает с низким выходом смесь бициклобутанов и бутадиенов. Интересно, что в отсутствие оловоорганического соединения n-Bu3SnCl бициклобутаны не образуются [8,9].
Превращение ацетиленов в циклопропановые соединения под действием СH2I2 и Me3Al
Аллены под действием дииодметана и цинк-медной пары превращались в метиленциклопропаны и спиропентаны. Алкилзамещенные аллены при использовании избытка реагента Симмонса-Смита давали спиропентаны, однако конверсия аллена не превышала 10%. Использование эквимольного количества циклопропанирующего реагента приводило к получению спиропентана и двух изомерных метиленциклопропанов в равных соотношениях [124]. В случае тетраметилаллена удалось селективно получить 1-изопропилиден-2,2 диметилциклопропан с выходом 83%. Несмотря на стерические препятствия, циклопропанирование винилиденциклопропана проходит по терминальной двойной связи [125,126]. С более высокими выходами проходило циклопропанирование винилиденциклопропана в условиях ультразвуковой активации, однако наряду с 30-40% бициклопропилидена образовывалось 10-15% триангулана [127]. Важно отметить, что арилзамещенные аллены в условиях реакции Симмонса-Смита проявили инертность [128].
При использовании других реагентов цинка, например, реагента Фурукавы, циклопропанирование двойной связи алленовых спиртах также проходит неселективно [131]. Однако есть пример исчерпывающего циклопропанирования алленового спирта 145, содержащего адамантановый фрагмент, которое проходит с высоким выходом [132].
Диастереоселективность реакции циклопропанирования незамещенных и терминальных замещенных алленовых спиртов увеличивается с увеличением стерического объема заместителя при карбинольном атоме углерода в следующем ряду н-гептил (1:2) изопропил (4:1) циклогексил (9:1) трет-бутил (50:1). Кроме того селективность зависит и от степени замещенности аллена [131] и изменяется от 1.7:1 для тетразамещенного аллена (R1=/-Pr, К2=циклогексил) до 9:1 для монозамещенного (R H, R2=циклогексил).
Известен единичный пример циклопропанирования карбеноидом алюминия гомоалленового спирта 147, который был под действием СН212 и Ме3А1 был превращен в (2-гидроксиэтил)спиропентан 148 с 71% выходом. Наилучшие результаты были получены в случае использования Ме3А1. Карбеноиды алюминия, полученные из EtsAl и /-B113AI, в условиях реакции быстро разлагались. Следует отметить, что циклопропанирование соединения 147 дииодметаном в присутствии цинк-медной пары дало неудовлетворительный результат [134].
Методически очень близко к рассматриваемому подходу получение спиропентанов присоединением циклопропилиденов к олефинам. Однако реакция присоединения циклопропилидена часто конкурирует с его перегруппировкой в аллен [135]. Среди малочисленных примеров реализации данного подхода можно привести превращение 1,1-дибром-2-(гекс-3-енил)-3-этилциклопропана 149 под действием MeLi при -78 оС в эфире, которое приводит к получению смеси трициклических углеводородов 150 и ненасыщенного углеводорода 151 с выходом 40%, в соотношении 150:151 = 12:1.
Пиролиз 1-пиразолинов, полученных из норборнена или дельтациклена [142], приводил к получению с суммарным выходом 30-70% смеси трех напряженных углеводородов, в том числе содержащего спиропентановый фрагмент [140]. Термолиз пиразолина 152, полученного из метиленлактона эудесманового типа селективно давал спиропентановые производные [143]. Очень селективно проходило превращение пиразолина 153, полученного из метил-2-метакрилата, давая 1-метил-1-метоксикарбонилспиропентана с выходом 90% [144]. В случае пиразолина 154, полученного из 2-фтор-3-метил-1,3-бутадиена, термолиз проходил с высокой конверсией, однако разложение сопровождалось осмолением реакционной массы и выход 1-метил-1-(1-фторвинил)спиропентана 155 составил только 51% [145].
Известны также примеры фотохимического деазотирования диазосоединений, приводящего к получению производных спиропентана. Так, разложение циклопропансодержащего диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ена 159 давало трициклический спиропентан 160 с высоким выходом [147]. Важную роль играют добавки фотосенсибилизаторов. В их отсутствие происходит генерация синглетных бирадикалов и продукта циклизации 160. В присутствии бензофенона образуется триплетный бирадикал, превращение которого приводит к получению продукта 1,2-алкильного сдвига 161. Аналогично проходило фотохимическое деазотирование спиропроизводного 162 [148].
Как уже отмечалось, методы 1,3-дегалогенирования, в отличие от карбеновых, получили гораздо меньшее распространение в синтеза спиропентанов. Однако нельзя не отметить их исторического значения. В 1887 году Г. Густавсон при смешении тетрабромнеопентана с цинковой пылью получил углеводород общего состава C5H8, первоначально идентифицированный как винилтриметилен, т. е. винилциклопропан [149,150]. В 1907 году Г. Фехт доказал отсутствие в полученном углеводороде кратной связи и предположил наличие в его строении сразу двух циклопропановых фрагментов, причем один из атомов углерода является общим для обоих циклов [151]. В 1913 году Н. Д. Зелинский действием цинковой пыли на 1,1-ди(бромметил)циклопропан синтезировал углеводород полностью идентичный соединению, полученного ранее Густавсоном, таким образом экспериментально доказав его структурную формулу (СН2)2С(СН2)2 [152]. Позднее Эплквист сделал важное усовершенствование реакции тетрабромнеопентана с цинком, обнаружив, что добавка натриевой соли этилендиаминтетраацетата увеличивала выход спиропентана до 81%. По видимому, связывание ионов Zn2+ препятствует образованию карбкатионов и метиленциклобутана [153]. Предполагают, что в качестве интермедиатов этой реакции выступают 1,1-бис(галогенметил)циклопропан и – галометаллоорганическое соединение 163.
В настоящее время циклизацию осуществляют под действием магния, цинка, щелочных металлов, литий- и магнийорганических соединений, а также электрохимически. [154]. Использование электронодонорных растворителей (диоксан, ТГФ) вместо н-гептана позволяет увеличить выход спиропентана, что связано, по-видимому, с комплексацией ионов цинка. Аналогично проходила реакция тетрабромнеопентана с BuLi и EtMgBr в ТГФ [155]. В зависимости от кислотности среды взаимодействие тетрабромнеопентана с цинком может идти либо с преимущественным получением метиленциклобутана, либо спиропентана [156]. Так, проведение реакции в 3-10%-ном растворе КОН (80 оС, 30 мин) проходило с конверсией 70-80% и приводило к получению смеси, содержащей до 90% спиропентана (наряду с 1,1-диметилциклопропаном и 2-метил-1-бутеном) и лишь следы метиленциклобутана. V н+
Превращение кремнийорганических ацетиленов в циклопропановые соединения под действием СH2I2 и i-Bu3Al
Формально реагент Сейферта можно рассматривать как карбеноид ртути, и в этой связи он близок к большому классу реагентов Симмонса-Смита, циклопропанирование с помощью которых будет рассмотрено далее.
Впервые бициклопропил был получен в 1963 году в качестве побочного продукта (7-23%) в процессе получении винилциклопропана из 1,3-бутадиена в условиях реакции Симмонса-Смита.[182] Циклопропанирование с помощью CH2I2 и цинк-медной пары было использовано для получения 1,1 дициклопропилциклопропана с умеренным выходом из 1,1-дициклопропилэтилена [183]. Позднее был предложена модификация метода Симмонса-Смита, заключающаяся в использовании цинк-серебряной пары вместо цинк-медной, а также пиридина для заключительной обработки реакционной смеси.[184] При обычной обработке продукты циклопропанирования кремнийорганических енолов 191 и 192 могут образовывать циклопропанолы и продукты раскрытия цикла.[185,186] Согласно авторам, реакция Симмонса-Смита в присутствии цинк серебряной пара проходит с большей скоростью, по сравнению с цинк-медной парой, дает более высокие выхода продуктов циклопропанирования олефинами.
Большее синтетическое значение получил реагент Фурукава (Et2Zn - СН212), успешно использованный в циклопропанировании 2,4-диенолов и в синтезе противогрибкового агента FR-900848, а также ингибитора белка-переносчика эфиров холестерина U-106305. Циклопропанирование 2,4-диенолов 194 реагентом Фурукава проходило с образованием рацемической смеси бис-циклопропанов 195 и 196 с хорошим выходом (68-80%), а также с хорошей диастереоселективностью по анти-изомеру 195 (5:1 - 95:5) [188]-[189]. Первоначально проходит циклопропанирование двойной связи, расположенной в Р,у-положении по отношению к гидроксигруппе. Стереохимия присоединения второй метиленовой группы определяется влиянием первого циклопропанового кольца и природой заместителя у двойной связи [190]. OH
Другой способ регулирования диастереоселективности циклопропанирования и синтеза оптически активных бис-циклопропановых производных заключается в использовании хиральных лигандов, таких как тартраты. Фенилзамещенный енол 197 под действием реагента Фурукава в присутствии L-(+)- или D-(-)-диэтилтартрата (DET) давал син- и анти- бис циклопропаны 198 (ds 6:1) и 199 (ds 6:1) [191,192]. Причем в отсутствие эфиров тартрата реакция с енолом 197 приводила к получению смесь двух диастереоизомеров 198 и 199 в соотношении 1:1 с 82% выходом [188,193]. Диастереоселективность циклопропанирования зависит от стереоконфигурации заместителей при циклопропановом кольце и двойной связи. Так, при циклопропанирование енола 200, который отличается от соединения 197 лишь цис-конфигурацией заместителей при циклопропановом кольце, проходит преимущественное образование анти-изомера (ds 9:1). Эту зависимость стереохимии циклопропанирования от конфигурации соседних атомов углерода использовали для синтеза оптически активных бис-циклопропанов. Суть метода, получившего название «циклопропанирование по Ямамото», заключается в предварительном получении хиральных ненасыщенных ацеталей [191].
Циклопропанирование ацеталя, полученного из ненасыщенного альдегида 201 и L-(+)-диизопропилтартрата (DiPT), проходило с высокой диастереоселективностью (ds 90%) [188,194]. Важное практическое значение приобрело энантиоселективное циклопропанирование по Чаретте с использованием каталитических количеств хирального борпроизводного амида винной кислоты 202 [195]. Данная модификация реакции Симмонса-Смита была использована для синтеза U-106305 [196] и FR-900848 [197]. Ph ужно отметить, что практический интерес к полициклопропанам возник, главным образом, после обнаружения в 90-х годах XX века нуклеозидов FR-900848 и U-106305, которые проявляют высокую фунгицидную активность против нитевидных грибков, таких как Aspergillus niger, Mucor rouxianus, Aureobasidium pullulans и являются неактивным против неволокнистых грибков, таких как Candida albicans и грамположительных, грамотрицательных бактерий [198–200]. О
NH
Циклопропанирование 1,1-дивинилэтилена в 1,1 дициклопропилциклопропан с помощью реагента Фурукава проходило с умеренным выходом продукта [201], как и в случае использования Zn/Cu-CH2I2.
Металлоорганические производные ряда других металлов также как и цинк могут образовывать карбеноиды при взаимодействии с CH2I2. Карбеноид самария, генерируемый in situ из самария и дииодметана, был использован для получения замещенных трис- 203 и бис-циклопропанов 204.из 1,1-циклопропандикарбоновой кислоты [202]
Карбеноид лития, генерируемый из MeLi и ClCH2I, превращал хлорангидрид циклопропанкарбоновой кислоты в 1-циклопропил-1-циклопропанол с выходом 45% .[203]
Известно также циклопропанирование олефинов с помощью арилалкоксикарбеновых комплексов хрома и вольфрама [204]. Реакция с 1,3-диенами проходит только одной двойной связи и дает замещенные винилциклопропаны. Однако при использовании циклопропилсодержащего карбенового комплекса хрома 205 удалось получить замещенные бис-циклопропаны [205–207]. Следует отметить, что реакция с более активными непредельными соединениями, например с винилметилкетоном, не дает продуктов циклопропанирования вследствие прохождения побочных процессов. R
Реакционная способность олефинов и ацетиленов в реакции циклоалюминирования
Согласно предлагаемой схеме превращения гомопропаргиловых спиртов, структура образующегося замещенного циклопропана определяется на стадии присоединения карбеноида алюминия к ацетилену, то есть зависит от региоселективности карбоалюминирования ацетиленового спирта. Для ряда ацетиленовых спиртов был проведен NBO анализ заселенностей молекулярных орбиталей методом B3LYP/6-31G . Согласно данным квантовохимических расчетов (Табл. 7), в н-бутилзамещенных ацетиленовых спиртах, имеющих одну или две метиленовые группы между ацетиленовой и гидроксильной функцией, наблюдается небольшое преобладание электронной плотности на атоме углерода при функционально-замещенной группе. По-видимому, как и в случае алкилзамещенных пропаргиловых спиртов, основным фактором, способствующим образованию одного региоизомера, является внутримолекулярная координация атома алюминия с атомом кислорода в продукте карбоалюминирования с формированием пятичленного цикла. В случае фенилзамещенного пропаргилового спирта разделение зарядов между sp-гибридизованными атомами углерода составляет всего 0.02 атомные единицы и, по-видимому, вышеописанный эффект координации атомов алюминия и кислорода определяет региоселективность стадии карбоалюминирования. В то же время, характер поляризации ацетиленовой связи в 4-пентин-1-оле противоположен тому, что наблюдается в алкилзамещенных пропаргиловых и гомопропаргиловых ацетиленовых спиртах, что должно способствовать присоединению атома алюминия по терминальному атому углерода ацетиленовой связи. Как отмечено выше, пропаргиловые спирты с терминальной тройной связью оказались неактивны в изучаемой реакции, однако реакционная способность 4-пентин-1-ола должна быть выше, чем у 3-пропин-1-ола, поскольку отрицательный индуктивный эффект гидроксигруппы разделенный от ацетиленовой связи двумя метиленовыми группами снижает ее нуклеофильность в значительно меньшей мере.
Действительно, при взаимодействии 4-пентин-1-ола с CH2I2 и Et3Al в среде дихлорметана после дейтеролиза реакционной массы был получен замещенный циклопропан 26 с выходом 56% (Схема 34). При использовании Me3Al вместо Et3Al, а также при увеличении количества вовлекаемого в реакцию CH2I2 (соотношение [ацетилен]:[CH2I2]:[Me3Al]=1:8:6) удалось получить иодсодержащий 1,1-дизамещенный циклопропан 27 с 35% выходом. Поскольку региохимия присоединения карбеноида алюминия к ацетиленовой связи изменилась и атом алюминия присоединяется к терминальному атому углерода, то отсутствует возможность 1,2-элиминирование алюмоксана и образования бис-циклопропанов. Взаимодействие 4-пентин-1-ола с CH2I2 и триалкилаланами происходит по маршруту свойственному алкил- и арилзамещенным ацетиленам.
Структура соединения подтверждается данными ЯМР спектроскопии. Так, иодметильная группа представлена сильнопольным сигналом углеродного атома при 12.71 м.д. и диастереотопными сигналами метиленовых протонов в слабом поле при 3.09 м.д. и 3.39 м.д. Диастереотопное расщепление метиленовых протонных сигналов наблюдается благодаря наличию соседнего хирального центра. Диастереотопными являются и метиленовые углеродные атомы циклопропанового фрагмента (10.47 и 11.27 м.д.). Атомы водорода циклопропанового кольца образуют сильносвязанную ABCD систему в области 0.29-0.46 м.д. с неэквивалентным экранированием каждого из атомов. В спектре COSY наблюдается взаимодействие метильной группы с атомом водорода при третичном атоме углерода и с метиленовой группой при атоме иода. В спектре HMBC имеется кросс-пик между метильной группой и четвертичным атомом углерода циклопропанового кольца.
Использованный нами подход, основанный на анализе распределения электронной плотности между атомами углерода тройной связи ацетиленах, хотя и не является строгим, но качественно верно описывает региоселективность карбоалюминирования ацетиленовых спиртов.
128
Таким образом, установлено, что ацетиленовые спирты, имеющие две или три метиленовые группы между ацетиленовой и гидроксильной функцией, образуют ди-, три- и тетразамещенные циклопропановые структуры, аналогичные тем, что наблюдались ранее в случае реакции с моно- и диалкилзамещенными ацетиленами.
Реакция замещенных пропаргиламинов с CH2I2 и триалкилаланами Взаимодействие пропаргиловых спиртов с R3Al и CH2I2 приводит к образованию бис-циклопропановых соединений вследствие легкости 1,2 элиминирования алюмоксана от интермедиатного циклопропилсодержащего алюминийорганического соединения. Можно было ожидать, что при вовлечении в реакцию замещенных пропаргилгалогенидов аналогичное элиминирование галогенидов алюминия будет проходить еще легче, однако последние (пропаргилбромид, 1-бромокт-2-ин) под действием Et3Al подвергаются неселективным превращениям с образованием смеси соединений, которые, по видимому, представляют собой продукты кросс-сочетания с триалкилаланами и перегруппировки в алленовые углеводороды. С другой стороны, замена гидроксильной группы на аминогруппу может препятствовать стадии элиминирования и способствовать образованию азотсодержащих циклопропановых соединений. Учитывая важную роль различных функциональных заместителей в индукции биологической активности и продолжая исследование реакций функционально-замещенных ацетиленов с карбеноидами алюминия, впервые изучено взаимодействие замещенных пропаргиламинов с CH2I2 и триалкилаланами.
