Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Актуальной проблемой современной химиотерапии злокачественные новообразований является повышение эффективности широко применяемых в клинической практике противоопухолевых препаратов.
Большинство известных лекарственных средств, а к их числу относятся и большая группа противоопухолевых препаратов антрацик-линового ряда, которые нашли широкое применение при лечении самых разных онкологических заболеваний, обладают выраженными побочными эффектами. Последнее для антрациклинов особенно существенно, так как для этой- группы цитостатиков существует ограничение применения по суммарной дозе: продолжительность лечения антрацикликами лимитируется не только потерей чувствительности опухоли к цитостатику, но и достижением максимума суммарной дозы (550 мг/м2 ), после которого лечение прекращается, так как резко возрастает опасность развития кардиотоксичности. Клиническое использование этой группы препаратов часто ограничивается также из-за их острой и хронической токсичности, характеризующейся прежде всего супрессией миелоидного росгка кроветворения, стоматитом, тошнотой, рвотой, аллопецией.
Известно, что проявление биологической активности антрациклинов зависит от количества антибиотика, поступившего в клетку. На клеточном уровне этот процэсс регулируется трансмембранным транспортом. Вхождение препаратов в ?<летку осуществляется за счет диффузии, тогда как выброс антибиотика из клетки - активный процесс, осуществляемый энергетическюависимыми насосачи, часть из которых Са-зависимы. В разных клетках активность этой Са-зависимой составляющей может быть различной.
В резистентных опухолевых клетках внутриклеточная концентра-
ция антрациклиноЕ, по-видимому, поддерживается главным образом за счет работы Са-зависимых насосов, тогда как в чувствительных -определяется работой только энергетически-зависимых насосов.
Это вытекает, в частности, из результатов исследований с олокатором Са-каналов верапамилом, который ингибиоует работу Са-зависимых насссов. В чувствительных опухолевых клетках это не сопровождается изменением внутриклеточной концентрации и цитоток-сичности антиСиои. .ов. Воздействие верапамила . на резистентные опухолевые клетки приводит к повышению внутриклеточного содержания антрациклинов и к увеличению их цитотоксичности. В опытах на животных этот эффект верапамила реализуется в виде появления у резистентных опухолей чувствительности к антибиотикам. При этом также отмечается и увеличение кардиотоксичнссти антибиотиков, то есть одного из проявлений их токсического действия на нормальные клетки. Сказанное, с одной стороны, показывает, что воздействуя на процесс внутриклеточного транспорта антрациклинов можно регулировать их биологическую активность. Но с другой стороны, свидетельствует о том, что несмотря на "привлекательность" подобного рода модификации верапамилом, применение его в клинике может быть существенно ограничено за счет повышения токсических осложнений антрациклиновых антибиотиков.
Поскольку известно, что ионы Са активчруют Са-зависимые насосы, мы предположили, что в отличие от верапамила,Са-содержащие соединения должны уменьшать токсичег ие проявления 'антрациклинов, а их лечебное действие в отношении чувствительных опухоле;" ^лжно оставаться без изменения. Иными словами, можно ожидг.74. 4iL Па- содержаще соединейия, не позволяя преодолеть резистентность опухоли к антибиотикам, могут быть тем не менее эффективными мо-
- Б -
дификаторами биолог№ескг' активности актрациклиновых антибиотиков.
ЦЕЛИ И 3j.,JW исследования
Целью настоящего исследования является увеличение эффективности действия антрациклинового антибиотика адриамицина (ЛД) путем уменьшения его токсических проявлений при применении комбинации антибиотика с глюконатом кальция (ГК).
Для достижения поставленной цели необходимо реиить следующие задачи:
-
Изучить влияние ГК на острую, хроническую токсичность АД в опытах на мышах и кардиотоксичность в опытах на крысах.
-
Оценлть влияние ГК на лечебное действие АД на моделях трансплантируемых опухолей у мышей:
а) чувствительных к действию антрациклина; б) резистентных к антрациклину.
-
Изучить влияние ГК на внутриклеточный уровень адриамицина в нормальных чувствительных к токсичности антибиотика.
-
Оценить возможность взаимодействия АД с ДНК в модельных экспериментах (в растворе ДНК).
-
Изучить возможность прямого химического взаимодействия ГК с АД.
Впервые проведено изучение ВЛИЯ..ПЯ глюконата кальция (ГК) на остр,ю и хроническую токсичность, в том числе кардиотоксичность, а также лечебное действие антрациклинового антибиотика АД на мо-
долях чувствительных и резистентных трансплантируемых опухолей.
С использованием нового метода прижизненной количественной оценки внутриклеточного накопления АД, разработанного в нашей лаборатории совместно с сотрудниками Филиала Института Атомной Энергии им.Курчатова, проведено изучение влияния ГК на внутриклеточный уровень АД в нормальних клетках, чувствительных к токсичности АД и в модельных экспериментах (в растворе ДНК).
На основании полученных результатов сформулированы практические рекомендации для клинического применения ГК с целью уменьшения токсичности АД, повышения его разовой и курсовой дозы, для увеличения лечебного действия антибиотика в отношении чувствительных опухолей.
Диссертация апробирована на совместной научной конференции лаборатории медицинской химии, лаборатории токсикологии лекарств, лаборатории фармакокинетики и биодоступности, лаборатории экспериментальной ондокринной терапии опухолей и группы изучения противоопухолевых веществ ОНЦ РАМН 9 марта 1994 года.
Материалы диссертации представлены: на Московском отделении I Всесоюзного биохимического общества АН СССР, 1989; на I конференции-конкурсе НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей ОНЦ РАМН, Москва, 1990 (3-я премия); на- I Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, ^992.
Диссертация изложена на страницах ' машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и ме-
тодов исследования, результатов собственных исследований ( ) обсуждения и выводов, иллюстрирована рисунками и таблицами. Список литературы включает работ.
