Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак молочной железы (РМЖ) остается важнейшей проблемой современной онкологии, так как относится к одному из наиболее частых злокачественных новообразований у женщин. Эта опухоль является второй основной причиной смертности женщин. Мировая статистика свидетельствует, что ежегодно свыше 1,2 млн. женщин заболевают РМЖ. Возникновение отдаленных метастазов – основная причина смерти больных РМЖ моложе 55 лет (в сравнении с неонкологическими заболеваниями) (Семиглазов В.Ф. и др., 2009).
В России 10,4% всех случаев впервые диагностированного РМЖ составляют метастатические формы и 24,3% – местно-распространенные формы, когда выполнение радикальной операции невозможно без предварительного системного лечения, позволяющего уменьшить размеры опухоли (Аксель Е.М., 2006; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2002).
Удельный вес больных местно-распространенным неоперабельным РМЖ колеблется в разных странах от 5 до 40% и в значительной мере связан с социально-экономическими факторами, ограничивающими доступ больных к программам скрининга, с помощью которых было бы возможно распознать опухоль на ранней стадии.
Все же при проведении более-менее адекватного лечения пятилетняя относительная выживаемость больных РМЖ в Санкт-Петербурге составляет 71,2% (Мерабишвили В.М., 2007).
Мета-анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего РМЖ (EBCTCG) при участии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, показал, что комбинированная химиотерапия длительностью 6 мес. и более значительно сокращает относительные показатели смертности от РМЖ как в группе больных моложе 50 лет (ежегодно на 27%), так и в группе 50–69 лет (ежегодно на 11%). В абсолютном выражении это означает увеличение показателей 10-летней выживаемости на 7–11% для женщин моложе 50 лет и на 2–3% для женщин в возрасте 50–69 лет. Более того, указанный анализ выявил дальнейшее относительное сокращение смертности на 11% благодаря применению режимов, содержащих антрациклины и таксаны. Мета-анализ EBCTCG показал, что наиболее эффективно применение адъювантной химиотерапии у молодых больных РМЖ с метастазами в регионарные лимфоузлы.
Снижение смертности от РМЖ связывается с внедрением национальных программ маммографического скрининга и индивидуализацией лечения на основе новейших открытий биологической гетерогенности заболевания и существования нескольких молекулярно-генетических типов РМЖ, отличающихся по прогнозу и чувствительности к различным видам системного лечения (химиотерапии, гормонотерапии и таргетной терапии). В обычной клинической практике под таргетной терапией понимают анти-HER2 лечебные воздействия (трастузумаб, лапатиниб) на «главную» мишень – рецепторы 2-го типа эпидермального фактора роста (HER2/neu). В нашей работе представлено более широкое толкование таргетной терапии, основанное на биологической роли отдельных мишеней в патогенетических сигнальных путях. Поэтому точками приложения (мишенями) для соответсвующей терапии служат не только сверхэкспрессированный HER2, но и рецепторы стероидных гормонов (РЭ/ПР), мишень рапамицина (mTOR), циклин D1.
Все сказанное свидетельствует об актуальности рассматриваемой в работе проблемы.
Цель исследования
Целью работы является улучшения результатов лечения больных раком молочной железы с помощью современной таргетной и системной терапии.
Задачи исследования
-
Оценить эффективность комбинированной таргетной (анти-HER2) терапии (трастузумаб, лапатиниб) и химиотерапии.
-
Изучить непосредственную эффективность неоадъювантной таргетной (анти-HER2) терапии в комбинации с химиотерапией по показателям общего клинического ответа и степени патоморфологического регресса опухоли и регионарных метастазов в лимфатических узлах.
-
Определить показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от степени патоморфологического регресса опухоли после неоадъювантного (предоперационного) лечения.
-
Оценить эффективность добавления анти-HER2 терапии к эндокринотерапии у постменопаузальных больных с коэкспрессией рецепторов стероидных гормонов (РЭ/РП) и HER2.
-
Изучить некоторые факторы резистентности к эндокринотерапии (PI3K/mTOR cигнальный путь, высокая экспрессия HER2, гиперэкспрессия циклина D1) и пути преодоления резистентности.
-
Оценить эффективность некоторых новых химиотерапевтических препаратов в комбинированном лечении рака молочной железы.
Научная новизна работы
На достаточно большом клиническом материале (свыше 900 больных раком молочной железы), в условиях нескольких проспективных рандомизированных испытаний изучены непосредственные (клинический ответ) и отдаленные результаты (безрецидивная и общая выживаемость) различных режимов комбинированной химиотерапии и таргетной терапии.
Впервые в рамках одного исследования изучены фундаментальные факторы резистентности к эндокринотерапии (коэкспрессия рецепторов стероидных гормонов и HER2, активация маммарной мишени рапамицина (mTOR), высокая экспрессия циклиниа D1) и представлены возможные пути преодоления резистентности.
Получены новые сведения об эффективности применения ряда оригинальных режимов химиотерапии, включающих новые препараты (иксабепелон, пеметрексед).
Положения, выносимые на защиту
-
Дополнительное к цитостатической терапии использование анти-HER2 терапии (трастузумаб, лапатиниб) у больных РМЖ с гиперэкспрессией HER2/neu повышает эффективность лечения.
-
Достижение с помощью комбинированной таргетной и неоадъювантной химиотерапией полного патоморфологического регресса первичной опухоли и регионарных метастазов свидетельсвует о хорошем прогнозе и увеличении показателей безрецидивной выживаемости.
-
Коэкспрессия рецепторов стероидных гормонов (РЭ/РП) и HER2, активация mTOR-сигнального пути, гиперэкспрессия циклина D1 свидетельствуют о резистентности эндокринотерапии.
-
Применение комбинированной анти-HER2 терапии и нгибиторов ароматазы, а также ингибиторов mTOR обеспечивает преодоление резистентности к эндокринотерапии у женщин в постменопаузе с ЭР+/ПР- РМЖ.
Практическая значимость
Определение основных признаков (мишеней), характеризующих биологические особенности рака молочной железы (экспрессия стероидных гормонов, HER2/neu, циклин D1, mTOR и др.) позволяет индивидуализировать системную терапию, применяя в каждом случае патогенетически направленные лечебные мероприятия.
Внедрение в практику
Результаты работы представлялись на:
- 41 и 42 Ежегодном митинге Американского общества клинических онкологов (ASCO) (США, Орландо 2005 и Атланта 2006),
- 4, 8 и 9 Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». (Россия, Санкт-Петербург 2007, 2010, 2011),
- 30, 31, 32 и 34 Международном симпозиуме по проблеме рака молочной железы (США, Сан-Антонио 2007, 2008, 2009, 2011),
- 11 и 12 Международной конференции по адъювантному лечению рака молочной железы (Швейцария, Сан-Галлен 2009, 2011),
- 32, 33, 35 и 36 конгрессах Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) (Испания, Барселона 2007, Швеция, Стокгольм 2008, Италия, Милан 2010,Швеция Стокгольм 2011),
- 6 Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения больных раком молочной железы и меланомы» (Россия, Москва 2011).
Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера, ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития РФ, на кафедре онкологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, на кафедре онкологии Северо-Западного Государственного Медицинского Университета им. И.И.Мечникова, Ленинградского областного онкологического диспансера.
Апробация диссертации состоялась 05 декабря 2011 года на медицинском совете СПб ГУЗ ГКОД.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 44 печатные работы, в том числе 20 – в отечественной и 24 – зарубежной печати. Выпущено две монографии.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Работа изложена на 237 страницах машинописного текста, включает 27 таблиц и 16 рисунков.
Список литературы включает 359 источников, из которых 303 принадлежит зарубежным авторам.
![Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4267/198093.png "Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс] Мельникова Ольга Анатольевна")
