Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1. Статистические данные о заболеваемости раком легкого 15
1.2. Немелкоклеточный рак легкого 19
1.3. Хирургическое лечение рака легкого 21
1.4. Комбинированное лечение рака легкого 25
1.4.1. Дистанционная лучевая терапия 25
1.4.2. Интраоперационная лучевая терапия 32
1.4.3. Химиотерапия рака легкого 36
1.5. Послеоперационные бронхогшевральные осложнения при комбинированном лечении рака легкого 40
1.6. Качество жизни 50
Резюме 54
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 56
2.1. Характеристика исследуемых групп 56
2.2. Методика проведения комбинированного лечения 61
2.3. Оценка результатов комбинированного лечения 73
2.4. Оценка качества жизни 77
2.5. Статистическая обработка результатов 78
ГЛАВА 3. Характеристика результатов комбинированного лечения 80
3.1. Непосредственная эффективность неоадъювантной химиотерапии 80
3.2. Осложнения неоадъювантной химиотерапии 84
3.3. Течение послеоперационного периода и послеоперационные осложнения 87
3.4. Послеоперационная летальность 94
3.5. Лекарственный патоморфоз 96
3.6. Профилактика бронхолегочных осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных немелкоклеточным раком легкого при комбинированном лечении 101
3.6.1. Медикаментозная профилактика послеоперационных осложнений 101
3.6.2. Хирургическая профилактика развития вентиляционных нарушений в раннем послеоперационном периоде 108
3.6.3. Профилактика развития несостоятельности культи бронха в послеоперационном периоде 110
3.6.3.1. Физико-механические характеристики сплава из никелида титана 112
3.6.3.2. Использование материалов из никелида титана у больных раком легкого в условиях комбинированного лечения 117
3.6.3.3. Особенности распределения быстрых электронов при ИОЛТ в области компрессионного устройства из никелида титана 132
ГЛАВА 4. Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения рака легкого 136
ГЛАВА 5. Качество жизни больных немелкоклеточным раком легкого на этапах комбинированного лечения .150
5.1. Оценка качества жизни до начала лечения 150
5.2. Показатели качества жизни больных после неоадъювантной химиотерапии 153
5.3. Качество жизни больных в отдаленные сроки после комбинированного лечения 156
Заключение 161
Выводы 177
Практические рекомендации... 180
Приложения 183
Список использованной литературы 189
- Статистические данные о заболеваемости раком легкого
- Методика проведения комбинированного лечения
- Непосредственная эффективность неоадъювантной химиотерапии
- Показатели качества жизни больных после неоадъювантной химиотерапии
Введение к работе
Актуальность проблемы. Ведущим методом лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является радикальное хирургическое вмешательство, при котором выживаемость больных с начальными стадиями заболевания достигает 60% [259, 334]. В настоящее время основным клиническим интегральным фактором прогноза хирургического метода считается распространенность опухоли (прежде всего поражение внутригрудных лимфатических узлов). Оперативное вмешательство с адекватной медиастинальной лимфо-диссекцией позволяет улучшить отдаленные результаты и объективно уточнить степень распространенности опухоли [62].
Особую категорию в лечении НМРЛ. составляют больные, с Ш стадией, заболевания. Низкие показатели 5-летней выживаемости после хирургического лечения, не превышающие 11,4% [167], вследствие распространенности опухолевого процесса обуславливают необходимость сочетания хирургического лечения с системной химиотерапией и/или локальной лучевой терапией. Значение каждого из этих компонентов, так же как и оптимальная последовательность их применения, остается малоизученным.
На современном этапе применения лучевой терапии (ЛТ) при НМРЛ доминирует тенденция существенного увеличения суммарных очаговых доз. Использование нового поколения медицинских ускорителей и разработка новых технологий проведения ЛТ позволяют увеличить дозу на опухоль в три и более раз по сравнению с классической методикой радикальной ЛТ при равной вероятности лучевых повреждений легких и пищевода [257, 344]. Другим направлением вы-сокодозной ЛТ является применение различных режимов гипофракционирова-ния, в том числе и однократного облучения, однако в настоящее время исследования по изучению эффективности и переносимости данных режимов находятся на начальной стадии [306]. Таким образом, представляется актуальным использование высоких однократных доз ЛТ при НМРЛ, в том числе и интраопе-
рационно [215]. Оптимальной разовой очаговой дозой интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) является доза 15 Гр, облучение проводится при фактически полном экранировании нормальных тканей. При использовании ИОЛТ достоверно уменьшается количество рецидивов на 10-12,5%, повышается 5-летняя выживаемость пациентов в среднем до 30% [72, 185].
Несмотря на определенные достижения в лечении НМРЛ, имеются недостатки, связанные с ограниченными возможностями локорегионарного метода в отношении существующих, но нераспознанных отдаленных микрометастазов (у больных с Ш стадией опухолевого процесса до 60%) [173, 230]. В такой ситуации снизить риск последующего прогрессирования заболевания возможно при использовании системной химиотерапии. Уменьшение размеров первичной опухоли вследствие применения неоадъювантного режима химиотерапии увеличивает шанс выполнения радикальной резекции. До недавнего времени химиотерапии отводилась скромная роль в лечении НМРЛ. Появление новых противоопухолевых препаратов, таких как таксаны, гемци-табин, винорельбин, позволяет существенно повысить эффективность лечения, подтверждением чему служат результаты проведенных рандомизированных исследований при распространенном НМРЛ [213, 323, 326].
Серьезную проблему в хирургии рака легкого представляют осложнения раннего послеоперационного периода, частота которых колеблется в пределах от 12 до 30-50% с летальным исходом в 0,6-9% случаев [6, 22, 132, 233]. Наиболее грозными осложнениями являются бронхиальные свищи, возникающие у 2-30% оперированных пациентов [136, 221]. Столь значительный разброс частоты этих осложнений объясняется неоднородным составом оперированных больных, различием применяемых способов обработки культи бронха, а также различными подходами к вопросам профилактики и реабилитации. Основным недостатком используемых в настоящее время методик является перфорирующий-шов, проникающий через слизистую оболочку, тем самым нарушающий биологическую герметичность культи бронха и оптимальные условия для первичного заживления [202, 271]. Поэтому решение
7 проблемы снижения послеоперационных осложнений должно быть направлено на совершенствование методов герметизации культи бронха.
В последние годы в России созданы медицинские материалы нового класса на основе никелида титана (TiNi). Данные материалы проявляют эффект памяти формы и обладают сверхэластичными свойствами, подобными эластичным свойствам тканей организма [54]. В настоящее время известен первый опыт по использованию новой методики обработки культи резецированного бронха с применением конструкции из никелида титана у пациентов общехирургического профиля [154]. Полученные авторами обнадеживающие результаты указывают на актуальность изучения возможностей этого подхода в условиях комбинированного лечения больных раком легкого.
Таким образом, на современном этапе развития онкологии первостепенное значение в улучшении отдаленных результатов терапии местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого приобретает комбинированный метод лечения. Дальнейшее совершенствование этого метода и разработка новых эффективных способов профилактики осложнений, возникающих на фоне сложной многоступенчатой терапии, будут способствовать уменьшению числа местных рецидивов, случаев отдаленного метастазирова-ния и улучшению качества жизни пациентов.
Цель исследования. Разработать, научно обосновать и клинически апробировать новые программы комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого с использованием не-оадъювантной химиотерапии, радикальной операции, интраоперационной лучевой терапии, а также методы коррекции осложнений, возникающих в процессе специального лечения.
Задачи исследования:
1. Изучить непосредственную эффективность и токсичность неоадъю-вантной химиотерапии, проводимой с использованием современных противоопухолевых препаратов.
Оценить степень патоморфоза клеток опухоли после проведенной не-оадъювантной химиотерапии.
Изучить характер, частоту и степень выраженности осложнений, возникающих после оперативного вмешательства у больных с предоперационной химиотерапией и интраоперационной лучевой терапией.
Разработать меры профилактики послеоперационных осложнений.
Оценить эффективность методик герметизации культи резецированного бронха с применением материалов из никелида титана.
Оценить ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения. Выявить корреляционную зависимость между непосредственной эффективностью химиотерапии и выживаемостью пациентов.
Изучить качество жизни больных как критерий оценки переносимости и эффективности проводимого комбинированного лечения.
Положения, выносимые на защиту:
Комбинированное лечение, включающее неоадъювантную химиотерапию и радикальную операцию в сочетании с интраоперационным радиационным воздействием, улучшает отдаленные результаты у больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого. При этом выживаемость больных находится в прямой корреляционной зависимости от непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии.
Применение оригинального способа выполнения верхней лобэкто-мии справа у больных раком легкого позволяет предупредить развитие послеоперационных вентиляционных нарушений со стороны среднедолевого бронха, а использование комплекса медикаментозной антиоксидантно-антипротеолитической профилактической терапии способствует снижению проявлений эндогенной интоксикации и нормализации гемостаза.
Использование конструкций и материалов из сплава никелида титана для герметизации культи резецированного бронха позволяет уменьшить количество бронхиальных свищей после выполнения лоб-, билоб-, пневмо-
9 нэктомий и бронхопластических операций у больных местно-распростра-ненным раком легкого в условиях комбинированного лечения. Рентгенокон-трастные свойства компрессионного устройства и кубов из пористого нике-лида титана позволяют точно локализовать культю резецированного бронха, область межбронхиального анастомоза и поле интраоперационной лучевой терапии при рентгенологическом исследовании.
4. Проведение лекарственного противоопухолевого лечения в предоперационном периоде улучшает качество жизни больных раком легкого по показателям функциональных, симптомных шкал и общего статуса здоровья. В отдаленные сроки наблюдения качество жизни определяется объемом выполненного хирургического вмешательства, а не вариантом проведенного комбинированного лечения.
Научная новизна. Впервые в рамках проведенного исследования осуществлена методическая и клиническая реализация нового направления в комбинированном лечении местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого, основанного на применении современных режимов неоадъювантной противоопухолевой химиотерапии и высокой однократной дозы электронного излучения во время оперативного вмешательства, оригинальных способов хирургической и медикаментозной коррекции осложнений, возникающих в послеоперационном периоде. В сравнительном аспекте дана оценка эффективности и переносимости разработанных программ лечения.
Установлено статистически значимое повышение общей эффективности при использовании терапевтического режима гемцитабин/цисплатин в сравнений со схемой паклитаксел/карбоплатин. Число и степень выраженности осложнений: нейтро- и тромбоцитопении, аллергических реакций при проведении системного лечения гемцитабин/цисплатин - были выше относительно больных, пролеченных с использованием схем паклитаксел/карбоплатин и доцетаксел/цисплатин. Такие симптомы, как тошнота/рвота, нефротоксич-ность, чаще встречались при использовании схем с включением цисплатина,
10 лейкопения в основном выявлялась у больных, пролеченных с использованием таксанов. Выявлено, что химиотерапия в неоадъювантном режиме не оказывает существенного влияния на течение послеоперационного периода и не приводит к увеличению количества послеоперационных осложнений у больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого.
Дана морфологическая оценка степени выраженности лекарственного патоморфоза опухоли при неоадъювантном режиме системного противоопухолевого лечения. Показано, что независимо от схемы химиотерапии лекарственный патоморфоз III и IV степени преимущественно выявлен у больных с плоскоклеточным раком легкого высокой степени дифференцировки, при этом I и II степень наблюдалась у пациентов с аденокарциномой легкого и низкодифференцированным плоскоклеточным раком.
Впервые изучена возможность использования материалов на основе ни-келида титана для герметизации культи резецированного бронха и при брон-хопластических операциях в условиях комбинированного лечения. Показано, что компрессионное устройство с эффектом термомеханической памяти формы позволяет сохранить биологическую герметичность культи бронха, а применение пористого мелкогранулированного никелида титана создает оптимальные условия для заживления ее первичным натяжением.
Впервые разработан и клинически апробирован комплексный подход к профилактике послеоперационных осложнений, сочетающий способ выполнения верхней лобэктомии справа и проведение медикаментозной коррекции в периоперационном периоде. Показано, что мобилизация бифуркации трахеи путем пересечения ее связочного аппарата изменяет углы отхождения главного и долевых бронхов справа, тем самым полностью предотвращает вентиляционные нарушения средней доли. Использование антиоксидантно-антипротеолитического комплекса уменьшает лейкоцитарный индекс интоксикации, индекс токсичности, нормализует коагуляционный. гемостаз, что позволяет снизить число послеоперационных осложнений.
Впервые на большом клиническом материале в сравнительном аспекте показано, что использование комбинированного лечения с включением не-оадъювантной химиотерапии позволяет улучшить безрецидивную и общую выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого Ш стадии по сравнению с группой контроля. Достоверных различий в выживаемости у больных в группах с предоперационной химиотерапией не выявлено. Выживаемость пациентов находится в прямой корреляционной зависимости от непосредственной эффективности химиотерапевтического лечения, гистологического типа опухоли и степени лекарственного патоморфоза, а также от характера метастатического поражения лимфатических узлов средостения.
По материалам исследования изучено качество жизни (КЖ) больных как критерий оценки переносимости и эффективности проводимого комбинированного лечения. Показано, что после химиотерапевтического лечения улучшается общее самочувствие, уменьшаются эмоциональные переживания .больного, а также снижается степень выраженности симптомов заболевания. К первому году наблюдения выявлено ухудшение физического функционирования, общего статуса здоровья, что обусловлено хирургическим вмешательством, с тенденцией улучшения этих показателей во второй год наблюдения. Не получено статистически значимых различий показателей качества жизни в зависимости от используемой программы комбинированного лечения.
Практическая значимость. Внедрение в клиническую практику новых способов комбинированного лечения местно-распространенного немелкокле-точного рака легкого позволяет уменьшить количество больных с прогресси-рованием заболевания на 22,6±3,4%, удлинить время безрецидивного периода до 24,8 месяца относительно группы контроля - 17,1 месяца и повысить общую выживаемость больных на 18,7±3,1%.
В выборе способа комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого следует руководствоваться тем, что при сопоставимой токсичности используемых схем химиотерапии отмечена
12 тенденция к увеличению выживаемости при применении схемы гемцита-бин/цисплатин, в связи с чем данная комбинация может рекомендоваться как предпочтительный вариант неоадъювантного режима.
Используемый комплексный подход к профилактике послеоперационных осложнений у больных раком легкого, включающий хирургический и медикаментозный способы их коррекции, снижает количество осложнений в 3,1 раза, позволяет сократить среднее пребывание больных в палате интенсивной терапии в 1,2 раза, а средний послеоперационный койко-день - в 1,5 раза.
Применение в клинической практике материалов на основе никелида титана для герметизации культи бронха и формирования межбронхиального анастомоза у больных раком легкого в условиях комбинированного лечения позволяет полностью предотвратить развитие бронхиального свища при условии, что длина культи бронха после пневмонэктомий должна быть не менее 5-8 мм. Разметка поля интраоперационной лучевой терапии материалами из никелида титана дает возможность точно обозначить поле послеоперационной дистанционной лучевой терапии, в случае развития рецидива заболевания, с учетом нарушенных топографо-анатомических взаимоотношений между органами средостения в результате хирургического вмешательства.
Применение разработанных модулей Европейской организацией исследования и лечения рака (EORTC QLQ-C30, version 3.0 и EORTC-LC13) в оценке качества жизни больных на этапах комбинированного лечения и в отдаленные сроки в совокупности с объективными методами позволяет получить дополнительную информацию о психоэмоциональном, физическом состоянии пациента, а также определить частоту и степень выраженности симптомов, связанных как с основным заболеванием, так и с развившимися осложнениями проводимого лечения.
Использование разработанной нами математической модели с учетом непосредственной эффективности, степени лекарственного патоморфоза и гис-тотипа опухоли позволяет с высокой степенью чувствительности и специфич-
13 ности определить вероятность 3-летней безрецидивной и общей выживаемости больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого.
По материалам работы получены 1 авторское свидетельство на полезную модель, 5 патентов и 2 положительных решения о выдаче патента РФ на изобретение. Материалы настоящего исследования использованы в монографии «Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований» (Томск: Изд-во НТЛ, 2006).
Апробация работы. Результаты работы доложены на межрегиональной конференции «Здравоохранение Республики Тыва» (Кызыл, 2004), на Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2004), на заседаниях Томского областного общества онкологов (Томск, 2004-2007), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение злокачественных новообразований на современном этапе» (Барнаул, 2007), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Материалы с памятью формы и новые технологии в медицине» (Томск, 2007), на XI Российском национальном онкологическом конгрессе (Москва, 2007), на V региональной конференции «Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике» (Томск, 2008), на Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика и лечение опухолей грудной полости» (Санкт-Петербург, 2008), на Первой международной конференции по торако-абдоминальной хирургии (Москва, 2008), на V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 2008), на научно-практической конференции «Современные принципы профилактики, диагностики и лечения злокачественных новообразований» (Хабаровск, 2008).
Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликована 61 научная работа, из них - 10 в изданиях, рекомендованных ВАК.
14 Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 226 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 37 рисунками. Библиографический указатель содержит 368 источников, из них 198 отечественных и 170 зарубежных авторов.
Статистические данные о заболеваемости раком легкого
Рак легкого остается одним из самых серьезных заболеваний человека. В последние годы распространение этой формы рака приобрело эпидемический характер, оправдываются наихудшие прогнозы ВОЗ по росту заболеваемости и смертности. Ежегодно в мире регистрируется более 1 миллиона новых случаев рака легкого (12,8% от всех вновь выявленных онкологических заболеваний) и 921 тысяча смертей (17,8% от общего числа злокачественных новообразований). Свыше 60% случаев этого заболевания регистри-руют в странах Западной и Центральной Европы, Северной Америки, Западной и Юго-Восточной Азии, Южной Африки, Австралии и Новой Зеландии, в большинстве из них рак легкого является основной причиной смерти больных со злокачественными новообразованиями [5, 109, 216].
В некоторых регионах планеты (США: Мичиган, Детройт, белое население; Италия: Флоренция, Модена; Великобритания: Уэльс, Бирмингем, Шотландия) стандартизованные показатели заболеваемости мужчин превышают 100 на 100 тыс. населения, являясь самыми высокими из известных для какого-либо вида рака. В то же время рак легкого составляет менее 5% от всех злокачественных новообразований, диагностируемых у мужчин, в большинстве африканских стран и не более 9,7% в Индии [110, 216].
В большинстве стран СНГ рак легкого занимает 1-е место в структуре заболеваемости мужского населения злокачественными новообразованиями, в Узбекистане и Кыргызстане - 2-е. Низкая заболеваемость раком легкого зарегистрирована в Кабардино-Балкарии, Дагестане и Северной Осетии (35-42 на 100 тыс.). Несколько выше, чем в России, заболеваемость раком легкого в Беларуси (62,9 на 100 тыс. мужчин). Значительно реже заболевают раком легкого жители Кыргызстана (18,1 на 100 тыс. мужчин и 4,7 женщин), Азербайджана (18,5 и 2,6 на 100 тыс. соответственно) и Грузии (25,6 и 2,8 на 100 тыс. соответственно). С 2000 по 2005 г. отмечено снижение прироста стандартизованных показателей заболеваемости лиц обоего пола раком легкого в России, Казахстане и Кыргызстане, мужчин в Беларуси и женщин - в Азербайджане. Рост этих показателей наблюдается в Армении (на 39,5% у мужчин и 6,7% у женщин), Азербайджане (на 11,4% у мужчин) и Беларуси (на 12,5% у женщин) [64, ПО, 129].
Ведущей локализацией в общей (оба пола) структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России является рак легкого, в 2006 г. заболеваемость составила 12,0%, при этом у мужского населения- 21,5% и 3,9% — у женщин (Й-е место). Абсолютное число больных с впервые в жизни установленным диагнозом.рака легкого в России в этом же году составило 57635, а «грубый» показатель заболеваемости был 40,1 на 100 тыс. Несмотря на высокую заболеваемость, в последние годы отмечается тенденция к ее снижению. Так, за период 2000-2006 гг. заболеваемость снизилась на 9,4 тысячи (14,1%). Также с 1996 по 2006 г. отмечается и убыль «грубого» показателя на 9,7%, среднегодовой темп прироста снизился до 1,1%, а общий прирост за 10 лет уменьшился на 10,7% [49, 76, 158].
В 2006 г. максимальная заболеваемость мужчин отмечалась в Тамбовской области - 82,1/ооо(ь в Оренбургской и Челябинской областях - 72,6/оооо в Новосибирской и Омской областях - 77,30/о00о, У женщин - в Республике Саха (Якутия) - 17,2/0ооо, Чеченской Республике - 15,8%ооо и Республике Коми-11,о70ооо [109].
Максимальные показатели заболеваемости у женского населения приходятся на возрастную группу от 30-59 лет, у мужчин РЛ наиболее часто диагностируется в возрастной группе 60 лет и старше. Медиана возрастного распределения больных с впервые в жизни установленным диагнозом рака легкого в 2006 г. составил 65,2 года, за 10-летний период наблюдается рост данного показателя для большинства нозологических групп новообразований, в том числе и рака легкого, как у мужчин, так и у женщин. С 1996 по 2006 г. кумулятивный риск развития рака легкого до 74 лет для мужского населения снизился на 1,6%, что связано с высокой смертностью мужчин трудоспособного возраста от неонкологических заболеваний. Кумулятивный риск для женского населения также снизился на 0,1%. Риск развития рака легкого в возрасте 0-74 лет в 2006 г. составил 3,4% (7,2% для мужчин и 0,81% для женщин) [76].
Значимыми показателями, влияющими на качество оказания онкологической помощи населению, являются частота морфологического подтверждения диагноза и выявляемость онкопатологии на ранних стадиях [192]. Так, в 2000 г. диагноз рака легкого подтвержден морфологически у 50,7% вновь выявленных больных, а к 2006 г. повысился до 57,6%. В этом же году доля больных раком легкого, выявленных (активно) при профилактических осмотрах, составила 19,8% (в 2000 г. - 16,8%, а в 1995 г. этот показатель был на уровне 14,3%). В связи с чем своевременно (на І-П стадиях) диагноз был установлен в 25,6% случаев, что значимо выше показателей 1995 г. (19,5%), больных с III стадией - 33,9%, стадия не установлена у 6,4% в 2005 г. и у 8,7% в 1995 г. По-прежнему остается высокой доля больных с IV стадией заболевания, в 2006 г. больных с распространенным опухолевым процессом выявлено 34,7%, что существенно не отличалось от 1995 г. (33,9%). Установление диагноза на поздних стадиях заболевания непосредственно влияет на результаты проводимого лечения и, соответственно, показатели смертности больных. Летальность на первом году после постановки диагноза составила 56,1% в 1995 г. и почти в два раза (1,9) превышает долю больных с IV стадией заболевания. Число умерших на 100 вновь выявленных больных в 2006 г. составляло 87,4%, что существенно не отличается от 1996 г. (90,1%) [5, 76].
Абсолютное число умерших от рака легкого в России в 2006 г. снизилось по сравнению с 1996-м (61,2 тысячи) и составило 52,7 тысячи. В структуре смертности эта форма опухоли находится на 1-м ранговом месте у мужчин (28,7%) и на 4-м у женщин (6,4%). Ранжированный ряд 45 стран мира представлен в отношении смертности от рака легкого в следующем порядке: для мужчин - Венгрия, Польша, Россия, Чехия и Эстония; для женщин - Дания, США, Канада, Англия, Венгрия, а Россия находится на 27-м месте [76, 216].
Если до 1996 г. в России стандартизованные показатели (мировой стандарт) смертности от рака легкого у лиц обоего пола оставались примерно на одном уровне - 75-76 на 100 тыс. у мужчин и 6,3-7,4 на 100 тыс. у женщин, то в 2006 г. произошло их снижение - до 54,9 и 5,8 соответственно [1]. В 2006 г. значительно выше, чем в среднем по России, отмечались стандартизованные показатели смертности от рака легкого мужского населения в Западно-Сибирском регионе - 62,0-79,1/ооо(ь Еврейской автономной области -74,3/ооо(ь в Республике Карелия - 63,3/00оо5 Новгородской области - 60,10/00оо? женского - в Республиках Саха (Якутия) - 18,5/00оо и Чукотском автономном округе-28,4%ооо [64, 76].
Методика проведения комбинированного лечения
На первом этапе комбинированного лечения больным исследуемых групп проводилось 2 цикла (в случаях регрессии опухоли проводился 3-й цикл) предоперационной химиотерапии. Пациентам I группы лечение осуще-ствлялось по схеме: гемцитабин 1250 мг/м в/в 1-й, 8-й дни, цисплатин 70 мг/м в/в 2-й день, пациентам П группы по схеме: паклитаксел 175 мг/м в/в 1-й день, карбоплатин расчет дозы по AUC 6 в/в 1-й день и пациентам Ш группы по схеме: доцетаксел 75 мг/м2 в/в 1-й день, цисплатин 75 мг/м2 в/в 1-й день. Лечение проводилось с интервалов в 3-4 недели между циклами.
Следующим этапом комбинированного лечения, через 3-4 недели после окончания химиотерапии, выполнялось радикальное хирургическое вмешательство с интраоперационным облучением. Объем оперативных вмешательств представлен в табл. 5.
Пневмонэктомии выполнены 74 (36,1%) пациентам, резекции легкого в объеме лобэктомий, билобэктомий - у 65 (31,7%) больных. В последние годы в хирургии злокачественных опухолей легкого все чаще применяют резекции органа с пластикой бронха и сосуда, что позволяет расширить показания к выполнению радикальной операции у больных, у которых пневмонэктомия сопряжена с большим риском или вообще невыполнима. Кроме того, расширяются показания и для выполнения комбинированных операций [165, 191, 309]. Так, в нашем исследовании реконструктивно-пластические операции выполнены 27 (13,2%) больным: лоб-, билобэктомии с циркулярной резекцией главного бронха - в 24 (11,7%) случаях и у 3 (1,5%) пациентов - лобэкто-мии с циркулярной резекцией легочной артерии. Комбинированные операции выполнены 39 (19,1%) пациентам, при распространении опухолевого процесса, соответствующего индексу Т3: резекция легкого или пневмонэкто-мия с резекцией перикарда - в 10 (4,9%) случаях, с резекцией грудной стенки - в 9 (4,3%) и диафрагмы - в 2 (0,9%) случаях. При распространении опухолевого процесса, соответствующего индексу Т4: пневмонэктомии с резекцией бифуркации трахеи выполнены в 2 (0,9%) случаях (одна циркулярная и в одном случае резекция карины), с резекцией мышечной оболочки пищевода- в 4 (1,9%) случаях, с резекцией предсердия - в 5 (2,4%) и краевая резекция верхней полой вены - в 7 (3,4%) случаях (у 3 пациентов осуществленв верхняя лобэктомия справа с краевой резекцией верхней полой вены).
Операции выполнялись из переднебокового и бокового торакотомного доступа. Широкая лимфодиссекция являлась обязательным компонентом хирургического вмешательства. Элементы корня обрабатывались и прошивались раздельно.
Нами разработан способ выполнения верхней лобэктомии справа, который осуществляется следующим образом: больному выполняют переднебо-ковую торакотомию справа в V межреберном промежутке. Удаление верхней доли справа начинают с расширенной препаровки элементов корня доли, идентифицирования артерии, вены и бронха верхней доли и распознавания возможных анатомических вариантов их отхождения. Первым этапом выполняют мобилизацию легочной связки путем рассечения ее до уровня нижнего края правой нижней легочной вены, затем широко рассекают передний перегиб медиастинальной плевры над передней поверхностью корня правого легкого, выделяют и перевязывают верхнюю легочную вену. После чего выделяют артерии первого и третьего сегментов (А 1,3) путем расслоения пространства между непарной веной и артерией, затем от этого пространства концом рассекающего пинцета проникают в межбронхо-артериальную щель с тем, чтобы выделить заднюю стенку артерии. После полного выделения А 1, 3 артерию перевязывают. Через междолевую горизонтальную щель осуществляют доступ к артерии второго сегмента (А 2). В глубине щелевой борозды после надреза висцеральной междолевой плевры определяют уровень от-хождения А 2 от междолевого артериального ствола, затем выделяют и перевязывают артерию второго сегмента. Для выделения и ушивания верхнего долевого бронха легкое отводят кпереди, рассекают перегиб задней медиа-стинальной плевры и выделяют правый главный бронх и его ветви: верхний долевой и промежуточный. Производя при помощи тупфера отслойку легочной паренхимы, обнаруживают верхний и нижний край долевого бронха. На основание верхнего долевого бронха накладывают аппарат УО-40, бронх прошивают и отсекают. Далее производят перевязку непарной вены, мобилизацию верхней полой вены путем рассечения медиастинальной плевры над веной на всем протяжении верхней полой вены, что позволяет выделить тра-хеоперикардиальную связку и рассечь ее. Следующим этапом проводят мобилизацию ствола правой легочной артерии, выделение правого главного бронха, промежуточного и нижнедолевого бронхов, что позволяет мобилизовать и полностью пересечь правую бронхоперикардиальную и бифуркационную связки. Операцию заканчивают контролем на гемостаз и герметичность, послойным ушиванием торакотомной раны с оставлением в плевральной полости двух дренажей.
Разработан способ профилактики осложнений при комбинированном лечении больных раком легкого. Эффективность данного способа изучена у больных I исследуемой группы, у которых неоадъювантная химиотерапия проведена с использованием схемы гемцитабин/цисплатин. Способ осуществляют следующим образом - утром накануне операции за 1 час до ее начала внутримышечно вводят токоферола ацетат в дозе 300 мг и мексидол 200 мг. После поступления больного в операционную проводят стандартную преме-дикацию, включающую атропин 0,5 мг, фентанил 0,1 мг, дормикум 10 мг.. Вводный наркоз осуществляли внутривенным введением пропофола 150-200 мг, циссатракриума 50 мг. После наступления мышечной релаксации проводили интубацию трахеи. Поддержание анестезии осуществляли ингаляцией севофлюрана в концентрации 1—1,5 об.%, внутривенным введением фентани-ла 0,1-0,2 мг по клиническим показаниям. Во время выполнения этапа хирургического выделения и удаления злокачественной опухоли, лимфодис-секции за 45-50 минут до выполнения ИОЛТ с дозой облучения 15 Гр внутривенно вводили 400 мг мексидола и 100 000 ЕД гордокса. После окончания хирургического этапа комбинированного лечения рака легкого в послеоперационном периоде продолжали внутримышечное введение токоферола ацетата в дозе 300 мг через 8 часов и мексидола в дозе 200 мг внутривенно через 6 часов в течение 3-7 суток, в зависимости от нормализации показателей гемостаза и эндогенной интоксикации в венозной крови.
Непосредственная эффективность неоадъювантной химиотерапии
Лечение начиналось после полного клинического, инструментального обследования с определением стадии процесса и морфологического варианта опухоли. Перед началом комбинированного лечения с целью изучения качества жизни больные заполняли анкету-опросник EORTC QLQ-C30 version 3.0 и специфичный модуль для больных раком легкого - EORTC QLQ-LC13.
Химиотерапия проводилась при удовлетворительном, общем , состоянии больного и приемлемых лабораторных показателях.
Согласно запланированной программе комбинированного лечения больные исследуемых групп получили два цикла неоадъювантнои химиотерапии по схемам: гемцитабин/цисплатин, паклитаксел/карбоплатин, доцетак-сел/цисплатин. После двух циклов осуществлялась оценка непосредственной эффективности проводимого системного лечения (по результатам рентгенографического исследования в двух проекциях, спиральной компьютерной томографии и ФБС). В случаях регрессии опухоли больным проводился третий цикл химиотерапии. В общей сложности 154 больным было проведено 375 циклов химиотерапии. Оценка объективного ответа опухоли проводилась с использованием шкалы RECIST. Структура объективных эффектов химиотерапии представлена в табл. 7.
После проведенного системного лечения чаще встречалась частичная регрессия опухоли, которая выявлена у 63 (40,9±3,9%) пациентов, при этом1 общая эффективность (ПР+ЧР) химиотерапии составила - 46,1±4,0%. Общая эффективность в группе больных, пролеченных по схеме гемцитабин/цисплатин, выявлена в 56,1±7,0% случаев и была статистически значимо выше (р=0,03) по сравнению с группой, где использовалась схема паклитак-сел/карбоплатин, - 38,5±6,7%. В группе же больных, пролеченных по схеме доцетаксел/цисплатин, общая эффективность наблюдалась в 45,3±6,8% случаев-и статистически значимо не отличалась от группы с гемцитабином и цисплатином (р=0,14), также не получено статистически значимых различий у больных, пролеченных с использованием таксанов, т.е. между П и Ш группами (р=0,24).
Вторым по значимости эффектом была стабилизация опухоли, выявленная у 49 (31,8%) больных: при использовании схемы гемцитабин/цисплатин -в 28,6±6,4% случаев, схемы паклитаксел/карбоплатин - 32,7±6,4% и доцетаксел/цисплатин - 34,1±6,5%. В исследуемых группах по данному показателю достоверных различий не получено (р 0,05). Прогрессирование отмечено у 34 (22,1%) больных, у больных I группы - в 16,3±5,2% случаев, у больных П группы - 28,7±6,2% случаев и у пациентов Ш группы - 20,8±5,4% случаев, при этом статистически значимых различий у больных исследуемых групп по данному показателю не выявлено (р 0,05).
Гистологический тип опухоли у больных с прогрессированием опухолевого процесса в 27 случаях был представлен аденокарциномой (у 14 - бронхиолоальвеолярный рак), в 5 случаях — низкодифференцированным плоскоклеточным раком и у 2 пациентов - крупноклеточным раком. В случаях стабилизации опухолевого процесса гистологически у 15 больных диагностирована аденокарцинома, у 3 - крупноклеточный рак и в 31 случае - плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. Полная регрессия опухоли, гистологически доказанная (pCR), выявлена в 8 (5,2±1,7%) случаях. У всех пациентов с ПР до лечения был диагностирован плоскоклеточный гистологический тип опухоли, в 5 случаях высокой и в 3 средней степени дифференцировки. У больных с частичной регрессией опухоли в большинстве случаев (61 пациент) диагностирован плоскоклеточный рак легкого чаще средней и высокой степени дифференцировки и у 2 больных - аденокарцинома.
Значимыми в оценке непосредственной эффективности- химиотерапии являются данные, полученные при спиральной компьютерной томографии. СКТ благодаря высокой пространственной и тканевой разрешающей способности позволяет точно локализовать опухоль, определить ее размер, форму, плотность, внутреннюю структуру, степень васкуляризации, характер взаимоотношения с окружающими анатомическими органами и тканями [141]. Так, на рис. 8, 9 в сравнительном аспекте (до химиотерапии - рис. 8 и после системного лечения - рис. 9) представлены данные спиральной компьютерной томографии.
Нами установлено, что ранним критерием реакции опухолевой ткани на воздействие химиопрепаратов является динамика изменений плотности опухоли, которая выявляется раньше, чем ее объем. Денситометрические программы обработки КТ-изображений позволили наблюдать ряд особенностей для рака легкого. В 77,9% случаев (у больных с ЧР, ПР, а также в ряде случаев стабилизации опухоли) отмечалось локальное компактное скопление плотных элементов по периферии новообразования в интервале от 40 до 70 ед.
Под воздействием лечения денситометрические показатели теряли моза-ичность распределения, становились более равномерными, теряли плотность на 10-15%. Отмечена также определенная закономерность структурных изменений опухоли в процессе лечения: уменьшение ее размеров, степени васкуляризации, снижение относительной плотности за счет участков отека и некроза опухоли, и позднее выявлялась различная степень ее регрессии
Применение больным химиотерапии по схемам: гемцитабин/цисплатин, паклитаксел/карбоплатин и доцетаксел/цисплатин в неоадъювантном режиме - приводило к развитию побочных реакций и осложнений, обусловленных токсическим действием препаратов на активно пролиферирующие клеточные системы организма больного.
Непосредственные побочные реакции в виде слабости, снижения аппетита, тошноты и рвоты отмечались во время инфузии цитостатиков или в первые сутки после ее окончания. У некоторых больных подобные реакции прослеживались в течение 5-7 дней после завершения цикла и были более выраженными после проведенных 3 циклов химиотерапии, что потребовало назначения ингибиторов рецепторов серотонина (ондансетрана гидрохлорид) с эффектом. Отсроченных осложнений после окончания курсов химиотерапии не отмечено. Частота и характер осложнений при неоадъювантной хи-миотерапии рака легкого представлены в табл. 8.
Во всех случаях развившихся осложнений выраженность симптомов соответствовала І-П степени. Исключение составили 5 пациентов, пролеченных по схеме гемцитабин/цисплатин, у которых наблюдалась тромбоцитопе-ния III степени, и у 3 пациентов, пролеченных с использованием таксанов, была выявлена лейкопении Ш степени (1 больной в группе паклитаксел/карбоплатин и 2 больных при использовании схемы доцетаксел/цисплатин).
Показатели качества жизни больных после неоадъювантной химиотерапии
Оценка параметров качества жизни после системного противоопухолевого лечения проведена у 154 больных основных групп. После проведения 2-3 циклов химиотерапии все пациенты за 3-5 дней до операции заполняли опросники. В табл. 16 представлены показатели функциональных шкал. Статистически значимых различий в сравниваемых группах выявлено не было (р 0,05), но отмечается тенденция более лучших показателей в группе больных после проведенной химиотерапии по схеме гемцитабин/цисплатин.
Из табл. 21 видно, что после проведения химиотерапевтического лечения отмечено увеличение функциональных показателей - физического функционирования. В среднем у пациентов исследуемых групп этот показатель увеличился до 91,9±1,8%, против 82,0±2,7% до лечения, что связано с непосредственным циторедуктивным эффектом системного противоопухолевого воздействия, т.е. уменьшением или исчезновением симптомов заболевания, уменьшением опухолевой массы и параканкрозных изменений, соответственно восстановлением вентиляционной и дренажной функции пораженного легкого. Кроме того, немаловажное значение имеют проводимая сопроводительная терапия, направленная на коррекцию сопутствующей патологии, а также дезинтоксикационная и общеукрепляющая терапия, использование бронхолитических и муколитических препаратов.
После проведенного лечения по сравнению с данными до его начала снизился показатель социального функционирования в среднем по группам с 80,8±2,7 до 75,9±3,0%, что свидетельствует о социальной дезадаптации больного вследствие длительного пребывания в стационаре. В то же время выявлено улучшение показателей ролевого - 93,8±1,9%, эмоционального — 85,1±2,9% и познавательного - 85,3±2,8% функционирования по сравнению с их уровнем до лечения. Данные показатели напрямую коррелируют с динамикой снижения симптомов заболевания, оцениваемых по симптоматическим шкалам.
В табл. 22 представлены показатели качества жизни, определяемые по симптомным шкалам (EORTC QLQ-C30). В сравнительном аспекте проведена оценка симптомов и общего статуса здоровья у больных до и после системного противоопухолевого лечения.
После проведенной химиотерапии отмечается статистически значимое уменьшение таких симптомов, как слабость и боль (р 0,05), в группе больных, где использованы схемы гемцитабин/цисплатин и доцетак-сел/цисплатин. Существенно уменьшились эти показатели также при использовании схемы паклитаксел/карбоплатин, но значимых различий в этой группе по сравнению с данными до лечения не получено (р 0,05). Указанная тенденция отмечается и при оценке симптоматических шкал по опроснику EORTC-LC13 (табл. 23): уменьшаются показатели кровохарканья и одышки, выявлено статистически значимое снижение показателя «боль» в І, Ш группах и кашля во всех группах (р 0,05).
Уровень бессонницы после проведенного лечения во всех группах остается по-прежнему высоким и в среднем составляет 26,7±3,6%, что несколько ниже, чем до лечения, - 28,5±3,0%. Уменьшился показатель одышки, повысился общий статус здоровья - 71,3±3,6% против 57,0±3,9%до лечения. Такой показатель, как тошнота/рвота, оставался практически на том же уровне, что и до лечения, несмотря на развившиеся определенные гастроинтести-нальные расстройства в момент непосредственного применения химиопрепа-ратов и впервые 2-3 суток. Однако длительность этих проявлений оставалась непродолжительной и данные осложнения полностью купировались в течение 7 дней после цикла системного лечения.
Таким образом, несмотря на имевшую место гематологическую и негематологическую токсичность проведенной химиотерапии с использованием гемцитабина и таксанов в сочетании с препаратами платины, в целом негативное их влияние в виде развившихся тех или иных осложнений не нашло своего отражения в показателях качества жизни, а их достаточно высокая противоопухолевая активность позволила существенно уменьшить проявления опухолевой болезни.
