Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Эпидемиология рака щитовидной железы в Томской области, диагностика и лечение 15
1.1 Этиология и патогенез опухолей щитовидной железы 15
1.2 Заболеваемость раком щитовидной железы 18
1.3 Эпидемиология рака щитовидной железы в Томской области 22
1.4 Диагностика рака щитовидной железы 33
1.5 Лечение рака щитовидной железы 43
1.6 Клинические наблюдения 48
ГЛАВА II. Комбинированное лечение рака щитовидной железы с интраоперационной лучевой терапией 88
2.1 Радикальность хирургического лечения больных РЩЖ 88
2.2 Лучевая терапия в лечении рака щитовидной железы 90
2.3 Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении онкологических больных 95
2.4 Планирование и методологические аспекты интраоперационного облучения малогабаритным бетатроном 97
2.5 Физическое обеспечение интраоперационной лучевой терапии... 102
2.6 Распределение поглощенной дозы электронного пучка малогабаритного бетатрона в тканеэквивалентной среде 109
2.7 Планирование ИОЛТ и послеоперационной лучевой терапии больным РЩЖ 129
2.8 Комбинированное лечение больных РЩЖ с
интраоперационной лучевой терапией 133
ГЛАВА IIІ. Нейтронно-фотонная лучевая терапия в комбинированном лечении рака щитовидной железы 154
3.1 Лечение прогностически неблагоприятных форм РЩЖ 154
3.2 Нейтронная лучевая терапия в онкологии 159
3.3 Лучевые повреждения нормальных тканей при нейтронной терапии 163
3.4 Планирование нейтронно-фотонной лучевой терапии 165
3.5 Результаты комбинированного лечения больных РЩЖ с сочетанной нейтронно-фотонной лучевой терапией 180
ГЛАВА IV. Функциональная реабилитация и качество жизни больных раком щитовидной железы 213
4.1 Проблема реабилитации онкологических больных 213
4.2 Восстановление голосообразующей функции при , послеоперационных парезах и параличах гортани 217
4.3 Методика восстановления голоса при парезах и параличах гортани 227
4.4 Функциональные исследования и эффективность голосовой реабилитации больных РЩЖ с послеоперационными парезами и параличами гортани 234
4.5 Психологическая реабилитация и оценка качества жизни больных РЩЖ 246
Заключение 271
Выводы 296
Практические рекомендации 298
Указатель литературы 299
- Эпидемиология рака щитовидной железы в Томской области
- Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении онкологических больных
- Лучевые повреждения нормальных тканей при нейтронной терапии
- Функциональные исследования и эффективность голосовой реабилитации больных РЩЖ с послеоперационными парезами и параличами гортани
Эпидемиология рака щитовидной железы в Томской области
Ведущие факторы, приводящие к возникновению рака щитовидной железы - ионизирующее излучение, тиреоидиты, эндемичность по йоддефициту, наследственность [61, 56, 254, 284, 328]. Отмечена этиотропная специфичность перечисленных факторов для различных гистологических вариантов: в этиологии папиллярного рака основную роль отводят радиации [32, 40]. Внимание к данной проблеме возросло после аварии на Чернобыльской атомной электростанции — значительная часть публикаций последнего десятилетия посвящена радиогенному раку щитовидной железы у детей, а в техническом докладе МАГАТЭ «Международный Чернобыльский проект» новообразования щитовидной железы выделены в специальный раздел.
Роль облучения в возникновении фолликулярного рака сомнительна. Основным фактором считается йодная недостаточность, которая встречается как в дефицитных по йоду, так и в йодонаполненных регионах при условии экологического неблагополучия последних [101]. Рост числа регионов, в которых отмечается зобная эндемия и увеличивается ее тяжесть, обусловлен высоким уровнем экопатогенов, а также прекращением йодной профилактики в России [55, 144].
Многоступенчатая модель онкогенеза в щитовидной железе, предложенная Wynfordhomas D. е.а. (1993), Farid N.R. е.а. (1994), подразумевает активацию онкогенеза, инактивацию генов супрессоров опухолей, а также генетические мутации [214, 352]. Эта модель подразумевает возможное развитие злокачественной опухоли щитовидной железы из доброкачественной, например фолликулярной карциномы из фолликулярной аденомы в результате ряда соматических мутаций. При семейной форме медуллярного рака (в том числе и при. синдроме множественных эндокринных неоплазий 2-го типа — МЭН-2) имеет место недавно выявленная наследуемая мутация, что значительно облегчает диагностику МЭН-2 и семейной формы МРЩЖ у носителей мутантного гена и позволяет произвести тиреоидэктомию на ранних стадиях [269, 279]. .
Медуллярный, рак, щитовидной, железы развивается из С-клеток (продуцирующих кальцитонин):. Этот тип; рака был выделен в виде самостоятельной морфологической и клинической единицы в 1951 г. Выявлен наследственный характер заболевания, наследуемый по аутосомно-доминантному признаку и реализующийся либо в форме семейного медуллярного; рака, манифестирующего чаще в. возрасте 30-60 лет (отмечены случаи от 2 лет), либо в рамках синдрома-множественных эндокринных неоплазий; (МЭН-2А, 2В),. манифестирующих в детском возрасте [8; 103, 107, 168; 178, 186, 193; 245; 304]. Этот тип рака встречается чаще спорадически, но в литературе отмечены значительные статистические различия удельного веса семейного варианта - от 0,66% до 20-30% [8; 57, 304]. В описании ко Второму пересмотру Гистологической классификации опухолей щитовидной железы В03,: данном 0:К. Хмельницким (1987), указано, что= генетически детерминированными следует считать меньшинство медуллярных, карцином щитовидной железы. В: некоторых публикациях приводятся сведения о семейном папиллярном и фолликулярном раке (до 3-7% всех случаев этих опухолей), который может проявляться также в небольшом числе; редких наследственных синдромов - комплексе:Карни (Garney), синдроме Пейтца-Джеггерса (Peutz-Jeghers), синдроме множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1) [134, 213, 227, 304]: Рак возникает как первично, так и на фоне существующей тиреоидной патологии [20, 54, 55, 93]. Некоторые авторы в большей степени склоняются в пользу изначальной злокачественности и отмечают солитарные злокачественные новообразования щитовидной железы в 72% случаев, причем наиболее часто — в малых (менее 10 мм) узлах [75]. По данным большинства авторов, гиперпластические заболевания могут быть фоновыми для развития рака щитовидной железы в 20,2-90% случаев [48, 54, 75, 98, 101, 117]. Доказано, что узловой зоб, аденома и рак щитовидной железы имеют близкие иммунологические характеристики, то есть однонаправленную иммунологическую реакцию стромы, что позволяет относить больных с доброкачественными опухолями и опухолеподобными поражениями в группу с наиболее вероятной возможностью возникновения рака [8, 29, 142].
Окончательно не выяснена роль хронического аутоиммунного тиреоидита Хашимото как возможного предракового процесса. При развитии этого заболевания Т-лимфоциты разрушают клетки фолликулов, в ответ возникает репаративная реакция, снижается выработка тиреоглобулина, затем по системе обратной связи усиливается продукция ТТГ. По данным R.O. Ott и соавт. (1987), среди больных с тиреоидитом Хашимото рак щитовидной железы установлен в 23% случаев, а среди больных раком щитовидной железы тиреоидит выявлен в 38% случаев [40]. По данным МНИОИ им. П.А. Герцена, узловая форма аутоиммунного тиреоидита перерождается в рак в 36% случаев [85]. При папиллярном раке часто развиваются вторичные тиреоидиты, по-видимому, как иммунный ответ на опухолевый рост [40, 50, 116].
Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении онкологических больных
Для ИОЛТ, как и в случае традиционной лучевой терапии, важным является вопрос радиобиологического и дозиметрического планирования облучения, включающий в себя ряд аспектов.
Заметим, что однократное облучение высокой дозой, способное привести к полному подавлению опухолевого процесса, известно и при лечении поверхностных опухолей. В практическом плане такой метод не нашел широкого распространения, так как при традиционных подходах к исследованию у него не были выявлены существенные преимущества по сравнению с фракционированным облучением. Однако была найдена важная закономерность, указывающая на возможность обеспечения лучшего терапевтического эффекта при однократном облучении по сравнению с фракционированным для быстрорастущих радиоустойчивых опухолей. Такая закономерность однозначно подтверждена в клинической практике и впервые доказана нами теоретически. При однократном облучении поверхностных опухолей установлена количественная связь между однократной дозой и суммарной дозой фракционированного облучения для случая, когда оба способа облучения обеспечивают одинаковую степень поражения кожи.
Для применения однократного облучения во время операции по сравнению с облучением поверхностных опухолей имеется больше оснований. Такие основания могут быть связаны с невозможностью полного или даже частичного удаления опухоли, с экранированием опухоли жизненно важным органом, что затрудняет подведения нужной дозы обычным методом пред- или послеоперационного облучения. Решение о проведении ИОЛТ может быть принято на основании данных о характере опухолевого процесса, полученных непосредственно во время операции.
Ключевой момент при планировании предстоящей ИОЛТ состоит в том, чтобы правильно выбрать значение однократной дозы, обеспечивающее допустимое поражение нормальной ткани.
Кроме того, при сравнении эффективности интраоперационной терапии, проводимой однократными дозами, с эффективностью дистанционной лучевой терапии, характеризующейся стандартным режимом фракционирования дозы (по 2 Гр 5 раз в неделю), возникает вопрос об изоэффективности воздействия на. нормальную ткань названных режимов облучения.
Если при однократном облучении по каким-либо причинам толерантность нормальной ткани использована не полностью, то возникает задача о значении поглощенной дозы дополнительного курса традиционной дистанционной гамма-терапии.
Для приближенного решения перечисленных задач использована модель ВДФ путем расширения области ее применения на дозы, 8 Гр и более. В результате нами для оценки однократной дозы ИОЛТ в показателях ВДФ получена зависимость 1, приведенная на рис. 35. Анализ зависимости 1 показывает, что она находится в хорошем согласии с известными на сегодняшний день клиническими данными. Так, известно, что предельно допустимое значение ВДФ - 100. Согласно приведенному графику, указанное значение ВДФ достигается при однократной дозе 18 Гр. Именно такой предел однократных доз при ИОЛТ назван в качестве безопасного в работе Б.А. Бердова с соавт. (1995) [10]. В более ранней работе В.В. Холина (1979) в качестве предельной однократной дозы для. нормальной ткани определена доза в 19 Гр [135].
Проведены оценки допустимых однократных доз для мягкой биологической ткани, кости, желудка, легкого с учетом облучаемого объема. Такие поправки введены также с помощью модифицированной формулы ВДФ, предложенной Л.Я. Клеппер (1993) [59]. Нами показано, что количественные значения, рассчитанные с помощью модели ВДФ, хорошо 128 совпадают со значениями, полученными А.В. Бойко с соавт. (1995), с помощью модели Liversage [14]. Поэтому, несмотря на известные методологические трудности, связанные с тем, что первоначально модель ВДФ была предложена для кожи и нормальной соединительной ткани, в первом приближении она может быть применена для оценки допустимых однократных доз ИОЛТ.
Зависимость 2 на рис. 35 устанавливает связь между значением однократной дозы и соответствующим значением суммарной изоэффективной дозы стандартного ритма облучения (по 2 Гр 5 раз в неделю).
Для решения задачи выбора однократной дозы ИОЛТ нами на основе известных законов клеточной выживаемости предложена математическая модель, устанавливающая количественную связь между однократной дозой и 129 суммарной, дозой фракционированного облучения» стандартного курса, приводящими к одинаковому радиобиологическому эффекту. Проведено сравнение результатов расчета для кожи по предложенной модели с данными, полученными на основе использования модели Liversage. Установлено, что результаты расчета по обеим моделям хорошо1 совпадают между собой. Однако преимущество предложенной модели состоит в том, что она может, быть применена для любого типа клеток с известными радиобиологическими параметрами. На базе изложенных подходов осуществляется радиобиологическое и дозиметрическое планирование ИОЛТ в клинических исследованиях.. На разработанный способ лечения больных РЩЖ получен патент РФ на изобретение № 2271236.
Интраоперационное облучение проводится непосредственно в операционном зале, где установлен аппарат для ИОЛТ. После радикального (или условно-радикального) удаления запланированного объема ткани с опухолью щитовидной железы или регионарных метастазов определяется зона максимального онкологического риска. Локализация этого участка обусловлена наибольшей сложностью технического характера мобилизации пораженных структур больного в пределах здоровых тканей и сомнительностью радикализма операции в определенных при этом границах резекции с целью девитализации оставшихся клеток опухоли и предотвращения лимфогенного и гематогенного распространения оставшихся микрофокусов опухолевой .ткани.
На очаг-мишень подводится тубус коллиматора (рис. 36), сечение и размеры которого подбираются индивидуально в зависимости от объема и протяженности участка сомнительно радикального удаления препарата.
Лучевые повреждения нормальных тканей при нейтронной терапии
За последние десятилетия вопросы восстановительного лечения (или реабилитация) больных со злокачественными опухолями подверглись существенному пересмотру. Совершенствование ранней диагностики и достижения современных методов лечения многих злокачественных новообразований позволяют добиться увеличения продолжительности жизни онкологических больных. Показатели выживаемости, частота и характер развившихся осложнений долгое время оставались достаточными в оценке результатов лечения пациентов со, злокачественными новообразованиями. В настоящее время вполне естественным и уже необходимым дополнением к этой информации являются сведения о том, как прожил эти годы онкологический больной [93], и вопрос о качестве жизни, которое можно и необходимо обеспечить этим людям, в отечественной и зарубежной литературе становится все более актуальным.
Еще в 1948 г. основоположник отечественной онкологии Н.Н. Петров в своем классическом труде "Вопросы хирургической деонтологии" сформулировал проблему реабилитации онкологического больного. Особое внимание было обращено на традиционные для отечественной врачебной школы принципы гуманизма, уважения личности больного, что делает его союзником врача в борьбе с болезнью. Реабилитация должна проводиться с момента первого обращения больного в онкологическое учреждение и продолжаться в течение всего периода наблюдения за больным [9].
Между тем, РЩЖ имеет тенденцию к "омоложению" и поражает молодых людей, большей частью женщин трудоспособного возраста в возрасте до 40 лет, находящихся в расцвете социальной и творческой-деятельности. Изучение вопросов реабилитации и качества жизни больных РЩЖ, получивших радикальное лечение, в отечественной и зарубежной литературе последнего десятилетия получает свое дальнейшее развитие.
Восстановительное лечение — это многоэтапный процесс, при котором на каждом этапе лечения, последующего наблюдения и жизни больного в целом применяются определенные методы исследования и воздействия, позволяющие возвращать пациента к полноценной жизни и труду. В определении объема и целей реабилитации должны участвовать представители различных специальностей (врачи, психологи, психиатры, социологи, физиотерапевты, работники органов социального обеспечения и др-)
Ситуация онкологического заболевания оказывается стрессовой в отношении потребностей социального существования потому, что обрекает больного на отсутствие уверенности в его жизненных перспективах. Для изучения социальной адаптации необходимо сравнение его образа жизни до заболевания и после проведения реабилитационных мероприятий.
Одним из основных показателей возвращения к трудовой деятельности больных после хирургического вмешательства на щитовидной железе можно считать восстановление нарушенной в результате развившихся послеоперационных осложнений звучной речи и голоса [9, 108]. При этом необходимо учитывать профессию пациента, состояние психики, положительные межличностные отношения в семье и коллективе. По нашим наблюдениям можно утвердительно высказать мнение, что быстрое и возможно более полное включение больного в активную трудовую и общественную жизнь позволяет ему в более короткие сроки преодолеть психическую травму и отвлечься от концентрации внимания на своем заболевании.
Чрезвычайную важность для больных РЩЖ проблемы восстановления голосовой функции отмечают в своих исследованиях различные авторы, и фонохирургия, как один из методов голосовой реабилитации, становится более важным критерием социальной адаптации и улучшения качества жизни этих пациентов [188, 354].
Достаточно актуальна проблема реабилитации пролеченных пациентов в различных сферах жизни: социальной, профессиональной, семейной, творческой. Во многом это определяется личностными качествами больного, поэтому важен индивидуальный подход к решению данных вопросов. Медицинская, социальная и трудовая реабилитация таких пациентов являются конечной целью диспансерного наблюдения и заслуживают не только пристального внимания и изучения, но и имеют серьезную практическую значимость.
Немаловажное значение имеет и тот факт, что выход на работу позволяет сохранить рабочее место. По-другому рассматривается статус трудоспособности в развитых странах [109]. Например, в Германии страховые общества не отказывают онкологическому больному в сохранении рабочего места даже при паллиативном лечении. Представляют интерес ассоциации онкологических больных, которые существуют в Англии, Бельгии, Испании, Дании, Швеции. Ассоциация является филантропической организацией, проявляет заботу об относительном социальном благополучии пациентов, возвращении их на прежнее место работы.
Становится очевидным, что для улучшения качества жизни онкологических больных одной только помощи врачей-онкологов становится недостаточно и необходимо подключение к процессу реабилитации не только представителей медицины. Не случайно все настойчивее поднимаются вопросы защиты интересов в обществе онкологических больных, которые должны пользоваться правом на достойную жизнь, и им надо создавать все условия для этого [12, 17, 201, 270].
Функциональные исследования и эффективность голосовой реабилитации больных РЩЖ с послеоперационными парезами и параличами гортани
Для клинической оценки результатов лечения исследована группа исторического контроля, в которую включены 34 пациента с дифференцированными формами РЩЖ после нерадикальной первичной операции и с рецидивным опухолевым процессом. В плане комбинированного лечения всем больным в контрольной группе на первом этапе проводилось оперативное лечение с послеоперационным курсом дистанционной гамма-терапии в СОД 40-50 Гр. Обе группы имели сопоставимую половозрастную и морфологическую характеристику. Морфологические варианты аденокарциномы были представлены во всех случаях дифференцированными формами (ПРЩЖ в 65,6% случаев исследуемой группы и в 50% случаев группы контроля).
В исследуемой группе больные после первичного нерадикально выполненного хирургического вмешательства составили 75% и в. группе контроля - 55,9%) наблюдений. Критерием включения больных после нерадикального хирургического вмешательства по поводу предполагаемого1 узлового зоба в группу комбинированного лечения с ИОЛТ являлось морфологическое подтверждение наличие аденокарциномы в остатках удаленной вошремя реоперации-щитовидной железы.
Пациенты с рецидивным опухолевым процессом со стороны первичного очага составили 12,5% случаев и 23,5% наблюдений — в контроле, с повторным регионарным метастазированием 12,5% - в группе с ИОЛТ и 20,6% - в контрольной группе.
Отмечено, что выполнение повторной операции через 1-6 месяцев после первичного хирургического вмешательства сопровождалось значительными техническими трудностями. При выполнении реоперации страдает радикальность вмешательства. В "ложе" щитовидной железы критическими зонами риска с точки зрения обеспечения радикальности определены место входа возвратного нерва в гортань, переднебоковая стенка трахеи и группа предтиреоидных и наружных мышц гортани в проекции пластинки щитовидного хряща. В случаях повторного метастазирования в регионарные лимфоузлы шеи макроскопически также сложно отдифференцировать границы распространенности опухолевого процесса по рубцовой, мышечной ткани (кивательная, предтиреоидные, предпозвоночные мышцы), и, в ряде случаев, не представлялось возможным обеспечить радикальность вмешательства даже после широкого иссечения последних.
Интраоперационное облучение быстрыми электронами 6 МэВ проводилось однократной дозой 8 Гр на каждое поле облучения. Выраженную лучевую реакцию на ИОЛТ наблюдали лишь в одном случае при облучении очага-мишени с двух полей в виде отека слизистой трахеи и гортани в проекции поля облучения. Эта реакция сопровождалась субкомпенсированным стенозом гортани и нарушением функции внешнего дыхания.
На полученном материале мы можем отметить увеличение числа осложнений после повторных оперативных вмешательств. В. 71,9% случаев в значительной степени выражены отек и инфильтрация мягких тканей, которые купировались к 4-му месяцу после операции. В 18,8% наблюдений отмечено формирование послеоперационной гематомы. Тем не менее, во всех случаях заживление раны наступало на 7-е сутки, первичным натяжением. Наиболее часто регистрируемые послеоперационные осложнения представлены транзиторными нарушениями- функции возвратных нервов — в 46,9% случаев и функции паращитовидных желез — у 53,1% больных случаев. Стойкие нарушения функции гортани в виде паралича возвратного нерва отмечены в 15,6% случаев и гипопаратиреоз — у 21,9% больных.
Через 7-10 дней после операции и снятия, швов назначался послеоперационный курс лучевой терапии до суммарной курсовой дозы в очаге-мишени 60 Гр (или 100 условных единиц ВДФ), что не превышало установленную толерантность для нормальных тканей.
Сроки» наблюдения в основной группе составили от 1 года до 11 лет. Двое больных умерли через 3 и 5 лет после проведенного лечения с признаками прогрессирования заболевания, в 2-х наблюдениях отмечен рецидив заболевания в виде повторного гомолатерального метастазирования. В группе контроля умерло 9"пациентов при прогрессировании заболевания с интервалом от 1 до 6 лет.
Таким образом, необходимо отметить, что при комбинированном лечении с применением ИОЛТ и послеоперационного курса ДГТ серьезных специфических осложнений у больных не зарегистрировано. Все пациенты перенесли лечение вполне удовлетворительно. Анализ, эффективности проводимого лечения показал статистически достоверное снижение-количества местных рецидивов, увеличение выживаемости. Трех- и пятилетняя выживаемость в исследуемой группе составила 100% и 90,0±8,9%, что достоверно выше аналогичных показателей в группе контроля с послеоперационным курсом ДГТ (84,6±6,4% и,72,8±8,1%; соответственно). Также достоверно выше результаты пятилетней безрецидивной выживаемости - 90,2±6,6% у пациентов, получивших ИОЛТ, чем в группе контроля (70,9±10,3%).
По данным Meadows К.М. е.а. (2006) использование послеоперационного курса высокодозной лучевой терапии при СОД не менее 64 Гр в комбинированном лечении рецидивного дифференцированного РЩЖ позволило получить 80%-й показатель 5-летней выживаемости. Кроме того, авторы отмечают лучший эффект при выявлении после операции микроскопических остатков опухоли в сравнении с нерадикально прооперированными больными с макроскопически определяемыми фрагментами опухоли по общей 5-летнейвыживаемости, составившей 60% и 54%, соответственно [274].
