Содержание к диссертации
Введение
Оценка эффекта предоперационного химиотерапевтического лечения у больных с саркомами мягких тканей конечностей методами лучевой диагностики. современное состояние вопроса 9
1.1. Морфологическая оценка степени лечебного патоморфоза сарком мягких тканей 12
1.2. Критерии оценки эффекта предоперационной терапии на основе методов лучевой диагностики 15
1.3. Рентгенологические методы (рентгенография, рентгеновская ангиография, рентгеновская компьютерная томография) 18
1.4. Магнитно-резонансная томография, методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием, методика диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии 21
1.5. УЗИ с допплерографией 29
1.6. Методы ядерной медицины 31
Общая характеристика больных, методов обледования и статистического анализа 42
2.1. Общая характеристика больных 42
2.2. Гистологическое исследование 44
2.3. Магнитно-резонансная томография 47
2.4. Методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК) 51
2.5. Методика диффузионно-взвешенной МРТ (ДВ-МРТ) 55
2.6. УЗИ с допплерографией (УЗДГ) 56
2.7. Методы ядерной медицины 58
2.8. Методы статистического анализа 61
Результаты и обсуждение 64
3.1. Информативность магнитно-резонансной томографии в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей 64
3.2. Информативность оценки изменения размеров и объема опухоли в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей 71
3.3. Информативность методики магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК) в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей 84
3.4. Диагностическая ценность методики диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии (ДВ-МРТ) в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей 96
3.5. Диагностическая ценность ультразвукового исследования с допплерографией в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей 100
3.6. Информативность трехфазной сцинтиграфии в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей 103
Сравнительная характеристика информативности методов лучевой диагностики в оценке эффекта предоперационной химиотерапии больных с смт конечностей и разработка алгоритма обследования 108
Выводы 116
Практические рекомендации 118
Заключение 120
Список сокращений 130
Список литературы 131
- Критерии оценки эффекта предоперационной терапии на основе методов лучевой диагностики
- Магнитно-резонансная томография, методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием, методика диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии
- Методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК)
- Информативность оценки изменения размеров и объема опухоли в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей
Введение к работе
Актуальность исследования. Саркомы мягких тканей (СМТ) представляют
собой группу редких злокачественных новообразований, отличающихся
чрезвычайным разнообразием морфологического строения, локализацией и клиническим течением болезни, объединенных общим происхождением из мезодермальных тканей. По данным различных авторов (Fletcher C.D.M. et al., 2002) СМТ составляют менее 1% всех злокачественных опухолей у взрослых. В 2009 году в России количество больных с первичными злокачественными опухолями мягких тканей у взрослых составило 2,4 случая на 100 000 населения (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2011). При этом СМТ наиболее часто поражали лиц старше 45 лет, достигая максимума (10,3 случая на 100 000 населения) в возрастной группе старше 75 лет.
СМТ представлены большой группой злокачественных новообразований
разнообразного гистогенеза, отличающихся пестрой клинической картиной, частым рецидивированием, ранним появлением отдаленных гематогенных метастазов и, как правило, плохим прогнозом (Putnam J.B. et al., 2002).
Выживаемость пациентов с саркомами мягких тканей зависит от адекватно и
своевременно проведенного лечения. Стандартов лечения СМТ высокой степени
злокачественности не существует, однако все исследования указывают на
необходимость применения многокомпонентной терапии, включающей
неоадъювантую химиотерапию (ХТ), хирургическое лечение и адъювантнуюхимио-или химиолучевую терапию, адаптированную к степени лечебного патоморфоза (СЛП) удаленной опухоли (Алиев М.Д., 2004). Применение индукционной химиотерапии имеет определенные преимущества. Во-первых, ее циторедуктивный эффект позволяет уменьшить объем хирургического вмешательства, увеличивая количество органосохраняющих операций. Во-вторых, индукционная химиотерапия в определенных случаях способна воздействовать на скрытые метастазы СМТ, предотвращая их дальнейший рост. В-третьих, предоперационная химиотерапия является своего рода тестом чувствительности опухоли к проводимому лечению и, в случае объективного ответа, может обосновать повторное проведение лекарственного лечения в послеоперационном периоде. По различным данным применение неоадъювантнойХТ позволяет достичь общей 5-летней выживаемости в 59%-65% наблюдений (Pisters P.W.T. et al., Gortzak E. et al., 2001).
«Золотым стандартом» оценки терапевтического лечения считается
гистологическое определение степени лечебного патоморфоза СЛП. Для более точного определения лечебного патоморфоза необходимо исследовать как можно больше образцов из различных участков удаленной опухоли. Кроме того, не у всех больных с СМТ применяется хирургическое лечение. В этой группе больных
лечебный патоморфоз опухоли затруднительно оценить гистологическими методами исследования.
На сегодняшний день не менее важной задачей является определение ответа
опухоли после первых 2-3 курсов предоперационной ХТ. В такой ситуации оценка
эффекта проводимой ХТ на основании методов лучевой диагностики становится
актуальной. Ранняя и точная оценка ответа опухоли способствует улучшению
непосредственных результатов за счет выявления опухолей слабо реагирующих на
первоначальную схему лечения, прогнозированию локального контроля,
планированию хирургического этапа лечения и целесообразности применения послеоперационной химио- или химиолучевой терапии.
На сегодняшний день в мире активно занимаются как усовершенствованием
методов лучевой диагностики, так и разработкой критериев оценки эффекта
индукционной химиотерапии у больных с СМТ. Наряду с традиционными методами
лучевой диагностики, такими как УЗИ, ангиография (Olieman A.F. etal., 1997), РКТ и
МРТ-исследования (Vanel D. et al., 1987), с этой целью стали применять УЗИ с ЦДК и
контрастным усилением (Lassau N. et al., 2005), сцинтиграфию с 99mTc-MIBI (Taki J. et
al., 1997), динамическую МРТ с контрастным усилением (Van Rijswijk C.S. et al.,
2003), ПЭТ (Vernon C.B. et al., 2003) и ПЭТ/РКТ (Iagaru A. et al., 2008). Некоторыми
авторами были предложены МР-спектроскопия (Wang C.K. et al., 2004) и диффузно-
взвешенная МРТ (Dudeck O. et al., 2008) как методы оценки эффекта
предоперационной химиотерапии СМТ. На сегодняшний день, помимо ПЭТ с 18F-
ФДГ, наиболее перспективным методом считается динамическая МРТ с контрастным
усилением и последующим построением кривых накопления/выведения контрастного
вещества (КВ), которые в наибольшей степени отражают наличие
высоковаскуляризованных участков в опухолевом узле, коррелирующих с наличием «живой» опухолевой ткани при патоморфологическом исследовании.
Обширность и противоречивость публикуемых данных об оценке эффекта терапевтического лечения СМТ свидетельствует об актуальности и нерешенности этой проблемы. Сохраняется необходимость продолжения поиска методов лучевой диагностики, способствующих улучшению этой оценки.
Цель исследования. Повышение информативности методов лучевой диагностики в оценке эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей.
Для решения поставленной цели были определены следующие задачи:
1. Разработать методику магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием для оценки эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей.
-
Разработать признаки различных методов лучевой диагностики для оценки эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей.
-
Определить показатели информативности лучевых методов диагностики в оценке эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей на различных этапах обследования.
-
Провести сравнительный анализ информативности лучевых методов диагностики в оценке эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей.
-
Разработать алгоритм применения методов лучевой диагностики для оценки эффекта предоперационной химиотерапии у больных с саркомами мягких тканей конечностей.
Научная новизна и практическая значимость исследования. Впервые в России разработана и внедрена методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием с использованием ультрабыстрых (не более 1,5 с) протоколов исследования для оценки эффекта предоперационной ХТ у больных с саркомами мягких тканей конечностей. Впервые на основании многофакторного анализа разработаны «решающие правила», основанные на совокупности признаков с их весовыми коэффициентами информативности (ВКИ), полученных с использованием различных методов лучевой диагностики для оценки эффекта предоперационной ХТ больных с саркомами мягких тканей конечностей. Впервые проведен сравнительный анализ информативности различных методов лучевой диагностики с использованием разработанных «решающих правил» для оценки эффекта химиотерапевтического лечения. Впервые на основании разработанных «решающих правил» обоснованы оптимальные алгоритмы обследования больных с саркомами мягких тканей конечностей на различных этапах обследования в процессе проведения предоперационной ХТ.
Разработанные «решающие правила», основанные на совокупности ВКИ признаков различных методов лучевой диагностики, повысят качество оценки эффекта химиотерапевтического лечения, так как могут быть использованы как в обучающем процессе последипломного образования, так и в практической деятельности врачей. Разработанные оптимальные алгоритмы обследования больных с саркомами мягких тканей конечностей для мониторинга предоперационной ХТ улучшат качество оценки эффекта неоадьювантной ХТ, сократят время исследования и уменьшат его стоимость.
Основные положения, выносимые на защиту. На основании проведенного анализа данных, полученных при применении методов лучевой диагностики для оценки эффекта предоперационной ХТ у больных с саркомами мягких тканей
конечностей, разработаны «решающие правила», при помощи которых
разграничиваются группы больных ответивших (с III-IV степенью лечебного патоморфоза) и не ответивших (с I-II степенью лечебного патоморфоза) на проведенное лечение.
Разработанные «решающие правила» представлены совокупностью различных признаков с их весовыми коэффициентами информативности (ВКИ). Совокупность признаков с их ВКИ позволяют более объективно оценивать изменения в опухоли в процессе проведения предоперационной ХТ.
Сравнительный анализ информативности «решающих правил» различных
методов лучевой диагностики позволил обосновать алгоритмы обследования больных
с саркомами мягких тканей конечностей для оценки эффекта предоперационной ХТ.
В алгоритме обследования больных в процессе предоперационной ХТ наивысшей
информативностью обладает сочетание анатомо-топографического и
функционального метода, а именно стандартной МРТ, дополненной методикой МРТ с динамическим контрастированием, отражающее как качественные, так и количественные признаки, а также применение отдельно трехфазной сцинтиграфии. Альтернативным алгоритмом обследования может служить использование стандартной МРТ с оценкой качественных признаков и изменений максимального размера опухоли.
Внедрение результатов исследования. Фрагменты работы неоднократно докладывались: на съездах, конгрессах лучевых диагностов и научно-практических конференциях в России и Австрии. Разработанные алгоритмы обследования и признаки, прогнозирующие ответ опухоли на проводимую ХТ, используются в процессе мониторинга больных с саркомами мягких тканей врачами НИИ КО «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики РМАПО.
Апробация диссертации состоялась 25 июня 2013 года на совместной конференции с участием отдела лучевой диагностики и интервенционной радиологии, лаборатории радиоизотопной диагностики, отдела общей онкологии, отделения химиотерапии, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ клинической онкологии, отделения рентгенодиагностики НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.
По теме диссертации опубликовано 5 статей и 3 тезиса, сделано 4 устных и 2 постерных доклада на научных конференциях.
Личный вклад автора. Дизайн исследования, постановка цели и задач диссертационной работы, а также методический подход для их осуществления разработаны автором лично. Весь проспективный материал (92%) с 2010 по 2013 годы, представленный в диссертации, кроме данных трехфазной сцинтиграфии,
получен, обработан и проанализирован лично автором. Ретроспективный материал с 2004 по 2009 годы и данные трехфазной сцинтиграфии проанализированы автором лично.
Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 148
печатных страницах. Работа состоит из четыреx глав: «Оценка эффекта
предоперационного химиотерапевтического лечения у больных с саркомами мягких
тканей конечностей методами лучевой диагностики. Современное состояние
вопроса», «Общая характеристика больных, методов обследования и статистического
анализа», «Результаты и обсуждение», «Сравнительная характеристика
Критерии оценки эффекта предоперационной терапии на основе методов лучевой диагностики
Первая система критериев оценки эффекта предоперационного лечения с использованием методов лучевой диагностики была предложена ВОЗ в 1979 году[38]. Система критериев ВОЗ предусматривала оценку изменений произведения двух размеров в одной проекции – максимального и перпендикулярного к нему. Были выделены четыре степени ответа опухоли на проводимое лечение, регистрируемые не менее, чем через 4 недели от начала лечения: полный ответ (CR – complete response), предусматривающий полное исчезновение опухоли, частичный ответ (PR – partial response)при уменьшении размеров 50%, прогрессирование заболевания (PD – progressive disease) при увеличении размеров на 25% и отсутствие изменений (NC– no change) при изменении размеров опухоли не отвечающих критериям PR и PD. Однако данная система оказалась неприемлемой в основном из-за отсутствия четких рекомендаций в измерении размеров опухоли и выборе контролируемых узлов [39]. В 2000 г. Система критериев ВОЗ была пересмотрена и представлена как критерии оценки ответа солидных опухолей (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors — RECIST 1.0) [40]. Согласно системе RECIST 1.0 лечебный эффект оценивают по изменениям одного максимального размера опухолевого узла/суммы максимальных размеров опухолевых узлов в процессе терапии. Данная система включает в себя четыре степени ответа опухоли, однако от системы ВОЗ отличается пороговыми значениями для PR(уменьшение максимального размера опухоли на 30%) и для PD (увеличение максимального размера опухоли на 20%). Пересмотр системы RECIST 1.0 в 2009 году затронул в основном критерии оценки общей распространенности опухолевого процесса, однако критерии оценки первичной опухоли в обновленной системе RECIST 1.1 остались прежними [41]. Несмотря на то, что система RECIST 1.0 достаточно широко применялась в течение 9 лет, некоторые ее недостатки так и не были полностью решены даже в RECIST 1.1. В RECIST 1.1 по-прежнему предлагается ориентироваться на изменения максимального размера опухоли. Однако применение цитостатических химиотерапевтических препаратов в лечении сарком, действие которых основано на приостановлении процесса образования новых и на разрушении уже существующих патологических сосудов в опухоли, не вызывает скорого уменьшения размеров опухолевого узла, являющегося признаком ответа на проводимое лечение с учетом критериев ВОЗ, RECIST1.0 и RECIST 1.1 [44, 45]. При использовании данных схем лечения размеры опухоли при эффективной химиотерапии могут оставаться прежними в течение длительного времени (до 4-6 месяцев от начала лечения), а также увеличиваться за счет зон кровоизлияний, некроза и зон кистозной дегенерации [46, 47]. Данный факт послужил предпосылкой к разработке новых критериев оценки эффекта лечения на основе новых функциональных методов лучевой диагностики (динамическая контрастная МРТ, РКТ-перфузия и ПЭТ с 18F-ФДГ). Их отсутствие в RECIST 1.1 объясняется неразработанными едиными стандартами проведения и оценки данных методов исследования. Наряду с этим в литературе имеются данные о том, что обе версии системы RECIST не позволяют предсказать гистологический ответ СМТ на предоперационную терапию и не коррелирует с показателями выживаемости [42, 43].
В 2004 году группой американских авторов во главе с Choi [47] была предложена своя система критериев оценки предоперационного лечения на основе РКТ с контрастированием. Данная система была разработана для гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) также выделяет четыре степени ответа опухоли (CR, PR, SD и PD) и включает в себя одновременную оценку изменений максимального размера опухоли и ее плотности в единицах Хаунсфилда до и после лечения. По системе Choi 10%-ное уменьшение максимального размера или 15%-ное снижение плотности опухоли является критерием PR на проведенное лечение, а прогрессирование заболевания (PD) констатируют при увеличении максимального размера опухоли на 10% и более или плотности опухоли на 15% и более. Соответственно при стабилизации заболевания выявляются критерии не соответствующие PR иPD. В 2009 г. исследовании Stacchiotti с соавт. данная система была адаптирована для МР-исследования с контрастированием с анализом изменения сигнала от опухоли и применена в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей [48]. Согласно данному исследованию чувствительность (предсказание группы больных, ответивших на лечение) критерия частичного ответа (PR) системы Choi в сравнении с системой RECIST составила 88% и 32%, соответственно, для группы с III СЛП, и 82% и 41%, соответственно, для группы с IV СЛП. Специфичность (предсказание группы больных, не ответивших на лечение) данного критерия составила 100% для обеих систем для исключения III СЛП, и 27% и 91%, соответственно, для исключения IV СЛП.
В 2009 г. Wahl и соавт. [44] была разработана система критериев PERCIST(PET Evaluation Response Criteria in Solid Tumors) на основе ПЭТ с 18F ФДГ, которая также предусматривает четыре степени метаболического ответа опухоли на проведенное лечение. Применение ее на практике изучается. Рентгенография является традиционным методом лучевой диагностики, наряду с ультразвуковым исследованием использующемся на первом диагностическом этапе СМТ. Рентгенологическое исследование позволяет сделать предположительный вывод о характере опухолевого процесса, однако имеет ограниченное применение в оценке эффекта предоперационной терапии СМТ. Этот метод иногда позволяет визуализировать «тень» опухоли, её контуры, примерные размеры, наличие включений, соответствующих жировой ткани и участков минерализации (оссификатов) в очаге, а также периостальную реакцию кости, участки костной деструкции и остеопороз [49-53]. Применяя рентгенографию в оценке эффекта лечения СМТ возможно лишь косвенно оценить изменение размеров опухоли, ее структуры и изменения прилежащей кости (зоны деструкции, периостальная реакция).
Магнитно-резонансная томография, методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием, методика диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии
Перспектива применения МР-исследования для оценки эффекта предоперационной ХТ казалась поначалу многообещающей [9, 65]. Однако анализ большого количества данных магнитно-резонансной томографии в оценке эффекта лечения сарком в сопоставлении с данными гистотопографических срезов выявил ограниченность этого метода [69, 70, 71]. В процессе клинического применения оказалось, что отталкиваясь от характеристики сигнала на Т2 ВИ невозможно отчетливо дифференцировать «живую» и подвергшуюся некрозу опухолевую ткань, отек и кровоизлияния [66]. Применение дополнительного протокола жироподавления STIR (short time inversion recovery) переоценивало объемы живой опухолевой ткани, ошибочно определяя ее в зонах, где гистологически обнаруживалась неопухолевая реактивная ткань [67, 68]. Применение статических постконтрастных изображений после предоперационной ХТ также не несет достоверной диагностической информации в разграничении больных ответивших и не ответивших на лечение. Было доказано, что гистологически СМТ отвечают на предоперационное лечение формированием зон некроза, которые впоследствии организуются и замещаются грануляционной, фиброзной тканью, а также участками скопления гиалина [36]. В данном случае дифференциальный диагноз между остаточной опухолью, грануляционной тканью и воспалительными изменениями затруднителен, так как последние также накапливают контрастное вещество (КВ) при контрастном усилении [67, 72].
Появление новой методики магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК), продемонстрировало перспективу оценки эффекта проводимого лечения с высокой точностью [69, 73]. Данная методика позволяет косвенным образом оценивать характер васкуляризации в различных участках опухоли, что коррелирует с наличием живой опухолевой ткани при патоморфологическом исследовании [74, 75]. МРТ-ДК предусматривает применение ультрабыстрых протоколов сразу же после болюсного внутривенного введения контрастного вещества (КВ), что позволяет проследить его изначальное распределение в капиллярном русле и в межклеточном пространстве. Физиологические основы динамического контрастирования определяются характером кровоснабжения опухоли и зависят от количества, сопротивляемости и проницаемости стенки капилляров, а также от объема и состава межклеточного пространства [76]. Фармакокинетически динамика обмена КВ между сосудами и тканью опухоли может быть условно разделена на фазы, отображаемые на графике в виде «кривой» накопления/выведения КВ, где ось х отражает время исследования, а ось y – интенсивность получаемого сигнала (Рисунок 1). Различные графические кривые отражают характер контрастирования опухоли в целом и различных ее участков в сравнении с магистральными сосудами, мышечной тканью и любыми другими тканями в зоне исследования. Наибольшее значение имеет анализ быстро и интенсивно контрастируемых зон опухоли в сопоставлении с магистральной артерией. При попадании КВ в сосудистое русло и диффузии его через стенку сосуда в межклеточное пространство («перфузионная» фаза) форма кривых зависит от уровня васкуляризации (перфузии в ткани), а также от степени сопротивляемости и проницаемости капилляров. Таким образом, чем выше значения перфузии и проницаемости капилляров и чем ниже их сопротивляемость, тем будет отмечено более раннее и интенсивное контрастирование. На данном этапе в неизмененных тканях на единицу объема в среднем до 50% контрастного препарата перераспределяется из капилляров в межклеточное пространство, в то время как в опухолевой ткани аналогичного объема этот показатель выше, может приближаться к 100% [77]. Такой интенсивный обмен происходит, прежде всего, из-за высокой плотности капилляров на единицу объема ткани и их пониженной сопротивляемости, и в меньшей степени благодаря их повышенной проницаемости [75]. Графически этот процесс отображается быстрым подъемом «кривой» с достижением пика, где наклон или «крутизна кривой» отражает интенсивность накопления. Дальнейшее распределение КВ характеризуется сначала выравниванием его концентрации в сосудистом русле и в интерстициальном пространстве (фаза «равенства»), а затем обратным поступлением в сосуд (фаза «вымывания»). В фазах «равенства» и «вымывания» форма кривой зависит от объема и состава межклеточного пространства. Чем больше объем интерстициального пространства, тем дольше будет накапливаться и вымываться КВ, что так же отражается и на «крутизне» кривой. Графически фаза «равенства» отображается в виде появления «плато», либо в виде постепенного дальнейшего нарастания контрастирования [78].
Только интенсивно васкуляризованные ткани с пониженной сопротивляемостью и повышенной проницаемостью капилляров, а также малым объемом межклеточного пространства сопровождаются короткими фазами «перфузии» и «равенства» с быстрым наступлением фазы «вымывания». Было доказано, что степень «крутизны» и тип кривой накопления/выведения КВ у пациентов, ответивших на лечение заметно различаются при сравнении исследований в динамике [79]. В процессе лечения снижение степени васкуляризации опухоли с уменьшением плотности капилляров на единицу площади вследствие некроза клеточного компонента и увеличения доли межклеточного пространства приводит к снижению интенсивности накопления КВ, и как следствие к изменению формы кривой накопления/выведения на более пологую, а также увеличением времени начала контрастирования относительно магистральной артерии.
Методика магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ-ДК)
У 37 больных со стандартным МР-исследованием дополнительно применялась методика МРТ-ДК с применением водорастворимого контрастного вещества на основе хелата гадолиния (Gd), что позволяло оценивать перфузию различных зон опухоли. Большую часть составили больные с ССА – 11 (30%), 7 случаев ПЗФГ/НПСА (19%), 6 пациентов с ЛСА (16%), по 3 случая с ОССЮ/PNET (8%), МФСА (8%) и ЛМСА (8%), 2 – ЗООПН (5%), и по 1 случаю с ЭРМСА (3%) и СвСА (3%). Исследования проводились на начальном, промежуточном и конечном этапах. На двух этапах: до и после лечения – у 18 больных, до и в процессе лечения – у 8 больных; на одном этапе: в процессе лечения – у 1 больного и у 10 больных – только после проведения всех курсов ХТ. Исследования с применением МРТ-ДК с контрастированием проводились дважды (до лечения и на промежуточном/конечном этапе) в 26 случаях (70%). Одно исследование перед операцией проведено 11 больным (30%) (Таблица 6).
В качестве протокола МРТ-ДК применялся двумерный FLASH 2D (fast low-angle shot) в T1 ВИ со 100-200 повторяющимися ультрабыстрыми сериями. Каждая серия длилась 1,5-3 с и включала односрезовый протокол импульсной последовательности градиентного эха (GRE – gradient echo). Толщина среза составляла 15 мм, разрешение– 256х256 при поле зрения 350-400 мм2. Проекция исследования зависела от расположения опухоли и подбиралась при преконтрастном МР-исследовании таким образом, чтобы можно было оценивать наибольший объем опухоли в поле зрения и участок ближайшей магистральной артерии. Как правило, использовалась продольная проекция (корональная, сагиттальная или косая), в одном случае –аксиальная проекция. Срез старались подбирать таким образом, чтобы он в наибольшей степени мог соответствовать срезу опухоли при патоморфологическом исследовании послеоперационного материала. В качестве КВ применялся препарат «Омнискан» 0,5 (Nycomed) в дозировке 15 мл. КВ вводилось внутривенно болюсно после третьей серии со скоростью 3-5 мл/с при помощи инжекторной системы MEDRAD SPECTRIS SOLARISE или ручным способом посредством 20-мл шприца и системы проводников. Введение КВ дополнялось инфузией 15-20 мл физиологического раствора после основного болюса, что позволяло направить в венозную систему остающийся объем КВ в системе проводников. Исследование проводилось два раза – перед началом предоперационной ХТ и перед операцией. Параметры проводимых исследований, а также их проекции были идентичными.
После проведения исследования осуществлялась постпроцессинговая обработка данных в приложении «Mean Curve» программного обеспечения консоли аппарата SIEMENS MAGNETOМ AVANTO 1,5T. Выбиралась наиболее показательная серия динамического контрастирования, на которой выделялись для сравнения различные зоны интереса (ROI-region of interest): магистральная артерия (ROI1), вся опухоль (ROI2), наиболее интенсивно контрастируемый фрагмент опухоли (ROI3) и мышечная ткань (ROI4). Каждый ROI характеризуется четырьмя параметрами: площадью в мм2, показателем наибольшей (Max), наименьшей (Min) и средней (Mean) интенсивности сигнала. Таким образом, на первом постпроцессинговом этапе проводился качественный анализ получаемых изображений, при помощи которого оценивали характер накопления/выведения КВ и его изменение после проведенного лечения. На втором этапе полуколичественного анализа определяли изменение интенсивности сигнала во времени с построением графических кривых накопления/выведения КВ в выбранных зонах интереса. Нами, помимо общепринятых пяти типов кривых накопления/выведения КВ (Рисунок 7), был выделен еще один тип кривой, схожий с «артериальным» (IVа тип), но отличающийся от него более замедленной фазой вымывания КВ (фазой wash-out) – IVb (Рисунок 8).
На заключительном этапе, на основании изменения интенсивности сигнала по времени, проводился количественный анализ полученных данных с определением ряда параметров: времени начала контрастирования интересующей зоны (Tstart) в сопоставлении с появлением контрастного препарата в ближайшей магистральной артерии и скорости нарастания интенсивности сигнала по времени в начальной «перфузионной» фазе, которая графически отображается в виде степени наклона («крутизны») графической кривой Steepest Slope (SS) и рассчитывается в %/с по формуле (Рисунок 9). Для анализа методики МРТ-ДК были отобраны следующие качественные, полуколичественные и количественные признаки: Характер накопления КВ: диффузный (равномерный, неравномерный), лобулярный (в виде отдельных узлов) или контрастирование множественных перегородок, а также преимущественно по периферии Динамика изменения характера накопления КВ Динамика изменения площади накопления КВ в опухоли Тип графической кривой накопления/выведения КВ всего объема опухоли КВ наиболее Тип графической кривой накопления/выведения интенсивно контрастируемого фрагмента опухоли Начало контрастирования опухоли в сравнении с ближайшей магистральной артерией «Крутизна» графической кривой накопления/выведения КВ (Steepest Slope (SS)) всего объема опухоли «Крутизна» графической кривой накопления/выведения КВ (Steepest Slope (SS)) наиболее интенсивно контрастируемого фрагмента опухоли Показатель средней интенсивности (Mean) всего объема опухоли Показатель средней интенсивности (Mean) наиболее контрастируемого участка
У 27 больных со стандартным МР-исследованием до введения КВ дополнительно применялась методика ДВ-МРТ. Исследование проводилось с использованием многосрезового протокола сверхбыстрой эхопланарной импульсной последовательности спин-эхо (SE-EPI - spin-echo echo-planar) в аксиальной проекции с использованием трех значений параметра b (b value), равных 50, 600 и 800 с/мм2. Толщина среза составляла 6 мм, разрешение 192х192 при поле зрения 360 мм2. Значение ТЕ (echo time) составляло 91, TR (repetition time) - 5000. Для количественного анализа диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ) автоматически строились карты истинного коэффициента диффузии (ИКД, ADC - apparent diffusion coefficient), который определялся при выделении на карте области интереса (ROI) в мм2/с. Для анализа методики ДВ-МРТ использовались количественные показатели ИКД, измеренные на ИКД-картах, до начала лечения, на промежуточном этапе (в процессе ХТ), и на конечном этапе (перед операцией). В исследование были включены данные 27 больных. Большую часть составили больные с ССА - 11 (41%), 4 случая с ЛМСА (15%), по 3 случая с ПЗФГ/НПСА (11%), ОССЮ/PNET (11%) и МФСА (11%), 2 случая со ЗООПН (7%) и 1 - с ЛСА (4%).
Информативность оценки изменения размеров и объема опухоли в оценке эффекта лечения больных с саркомами мягких тканей конечностей
Оценка эффекта лечения СМТ начинается с осмотра и измерения окружности конечности на уровне поражения. При уменьшении объема опухоли снижается давление на окружающие ткани, уменьшается их отек, снимается болевая контрактура, поэтому улучшается или полностью восстанавливается функция конечности. Клиническая оценка эффекта лечения больных с СМТ основана на изменении триады симптомов: боли, размеров и функции конечности. При частичном эффекте уменьшаются боль и размеры опухоли, а также улучшается функция конечности. Выраженный частичный эффект характеризуется исчезновением боли, полным или частичным восстановлением функции конечности и сохраняющейся пальпируемой плотной опухолью. При полном эффекте исчезает боль, восстанавливается функция конечности и перестает отчетливо пальпироваться опухоль. Однако клинические признаки оценки эффекта лечения приводят к ошибочной трактовке в следующих ситуациях. Во-первых, клиническая регрессия разной степени выраженности может быть связана с уменьшением перифокального отека, а не только опухоли, что приводит к ложноположительным заключениям. Во-вторых, увеличение объема опухоли может возникнуть в результате обширного некроза, сопровождающимся появлением массивных кист, что в результате ошибочно расценивается как прогрессирование процесса. Кроме того, сложно оценить эффект лечения при небольших размерах опухоли. В этих ситуациях лучевая диагностика является единственным способом объективной оценки изменения объема и размеров опухоли в процессе мониторинга предоперационной ХТ. Для разработки количественных параметров изменения объема и максимальных размеров опухоли/суммы максимальных размеров опухолевых узлов, измеренных вне зависимости от плоскости исследования и отдельно по аксиальным срезам, анализировались данные 74 больных. Помимо этого, у 3 больных, у которых наибольший объем опухоли был представлен кистозным компонентом, отдельно были измерены размеры предполагаемого солидного компонента, таким образом, количество случаев было принято за 77. Из них, группу с I-II СЛП составили 58 больных (75%), c III-IV степенью –19 (25%). Основную группу составили больные с ССА и ЛСА – по 18 случаев, а также 15 больных с ПЗФГ/НПСА. На всех этапах обследования вычисление объема опухоли и измерение максимальных размеров проводилось по данным стандартного МРТ. При этом в 37 случаях обследование проводилось трижды: до, в процессе и после лечения. На двух этапах: до и после предоперационной ХТ – 13 больных, до и в процессе лечения – 25 пациентов, в процессе лечения и после предоперационной ХТ – 2 больных. Для разработки «решающего правила» формировалась «обучающая выборка», в которую внесены данные количественных показателей объема и максимальных размеров опухоли до и после лечения. Эта группа создана из данных 37 больных, обследованных трижды, и 13 больных с двумя этапами: до и после ХТ. На «обучающей выборке» с использованием многофакторного анализа высчитывались ВКИ количественных параметров, разграничивающих группы больных с I-II и III-IV СЛП. Из различных наборов ВКИ количественных параметров стандартной МРТ разработано и отобрано наиболее информативное «решающего правило» (Таблица 12). В таблице 12 представлены данные объема и максимального размера опухоли/суммы максимальных размеров опухолевых узлов, измеренных вне зависимости от плоскости и отдельно по аксиальным срезам до и после лечения, а также их изменение в динамике в абсолютных и относительных величинах.
Как показано в таблице 12, наивысшие показатели ВКИ для предсказания группы больных с III-IV СЛП выявлены для признаков относительного уменьшения максимального размера опухоли 30% (-172), измеренного вне зависимости от плоскости исследования, объема опухоли 70% (-162) и максимального поперечного размера 30% (-160). Также высоким ВКИ (-150) обладает признак «максимальный размер опухоли после лечения меньше 6 см». Чуть меньшую информативность имеют признаки уменьшения максимального размера (ВКИ -140) и максимального поперечного размера (-103) в абсолютных единицах. Нужно отметить, что при сравнении ВКИ признаков, отвечающих за уменьшение размеров опухоли как относительных, так и абсолютных, более высокие значения имеют признаки, оценивающие изменения максимального размера, измеренного вне зависимости от плоскости исследования, нежели чем максимального поперечного размера. Наименьшими ВКИ обладают признаки уменьшение объема в абсолютных единицах (-81) и «максимальный поперечный размер опухоли после лечения 6 см» (-76) (Рисунок 12). Для группы больных с I-II СЛП наивысшие показатели ВКИ выявлены для признака «максимальный размер опухоли после лечения больше или равен 6 см» (+189) и «максимальный размер опухоли после лечения, измеренный в аксиальной плоскости 6 см» (+171). В противоположность группе с III-IV СЛП, при уменьшении опухоли, для группы с I-II СЛП более информативными признаками были уменьшение поперечного максимального диаметра как в абсолютных( 2 см) с ВКИ (+192), таки в относительных единицах ( 30%) с ВКИ (+249). Уменьшение максимального размера опухоли, измеренного вне зависимости от плоскости исследования имеют меньшие значения ВКИ, в относительных единицах – (+192), в абсолютных – (+157). При этом ВКИ признаков уменьшения объема опухоли имеют относительно невысокие показатели ВКИ, (+175) для относительного уменьшения и (+129) для абсолютного. Любое увеличение опухоли также являлось признаком группы с I-II СЛП ВКИ признаков составили: при увеличении максимального размера опухоли в абсолютных единицах (+106), в относительных – (+114), максимального поперечного размера опухоли – (+69) и (+98), соответственно, а объема опухоли – (+127) и (+79), соответственно. Увеличение размеров опухоли с ВКИ (+106) для абсолютного и (+114) для относительного увеличения максимального размера, (+69) для абсолютного и (+98) для относительного увеличения максимального поперечного размера, и (+127) для абсолютного и (+79) для относительного увеличения объема опухоли) вне зависимости от его степени в подавляющем большинстве случаев было признаком группы с I-II СЛП. Исключением был один больной с ПЗФГ/НПСА, у которого наибольший объем опухоли был представлен кистозным компонентом, который увеличился в процессе лечения, при этом на промежуточном этапе отмечалось уменьшение, а на конечном – исчезновение предполагаемого солидного компонента.
Информативность разработанного на «обучающей выборке» «решающего правила», основанного на ВКИ параметров изменения объема и максимального размера опухоли/суммы максимальных размеров опухолевых узлов проверено на двух «экзаменационных выборках». Первая «экзаменационная выборка» составлена из 62 промежуточных этапов обследования, проведенных в процессе ХТ (37 этапов из группы больных, обследованных трижды и 25 этапов из группы больных, обследованных дважды – до и в процессе ХТ). Вторая «экзаменационная выборка» составлена из 39 конечных этапов обследования, проведенных по окончании ХТ (37 этапов из группы больных, обследованных трижды и 2 этапа из группы больных, обследованных дважды – в процессе и после ХТ). Информативность «решающего правила» «обучающей выборки» и результаты его проверки на двух «экзаменационных выборках» показаны в таблице 13.
