Введение к работе
Актуальность проблемы
Цитостатическая химиотерапия, используемая для лечения солидных опухолей, в том числе рака молочной железы, рака легкого и других злокачественных новообразований, способна вызывать нейтропению различной глубины и длительности в 5 - 79% (в среднем 30-40%) наблюдений (Bow E.J., 1998; Viscoli C.& Castagnola E., 2002).
Высокий риск развития инфекции на фоне нейтропении обусловил выделение симптомокомплекса, известного как фебрильная нейтропения, требующая применения комплекса лечебных и диагностических мероприятий и пристального внимания к больному ввиду повышенной частоты развития тяжелых осложнений и смертельного исхода.
Фебрильная нейтропения является серьезным фактором, ограничивающим планируемую интенсивность противоопухолевой химиотерапии и, как правило, требует отсрочки проведения очередного курса лечения или снижения доз цитостатиков, что сказывается на эффективности противоопухолевого лечения (Птушкин В.В., 2004; Dale D. et al., 2003; Lyman G.H. et al., 2005).
К основным факторам риска развития инфекции относится глубина и длительность нейтропении. При этом риск инфекционных осложнений у больных с нейтропенией обусловлен не только уменьшением абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов, но и нарушением функциональных свойств нейтрофилов (хемотаксис; фагоцитоз; нарушение экзогенной продукции ИЛ-1, ИЛ-3, ГМ-КСФ, Г-КСФ; изменение активности ряда ферментов; снижение образования активных форм кислорода [., 2007; . et al., 2006]). Механизмы этих дисфункций и их роль в антимикробной активности нейтрофилов в настоящее время недостаточно ясны.
Несмотря на широкие клинические испытания, проводимые с начала 1970-х годов, единого режима эмпирической антибиотикотерапии, используемой в первой линии лечения фебрильной нейтропении, не существует. При выборе схемы антибиотиков следует учитывать данные о таксономической структуре и антибиотикочувствительности клинически значимых патогенов в конкретном лечебном учреждении и возможность развития кумулятивной токсичности при использовании цитостатиков, обладающих сходным спектром побочных эффектов.
С другой стороны, изменения кислородзависимой антимикробной активности нейтрофильных лейкоцитов под воздействием некоторых антибиотиков не всегда однозначны: антибиотики могут, как активировать, так и угнетать функциональную активность нейтрофилов пациентов (Bialasiewicz P. et al., 2000; Gressier B. et al., 1998; Labro M.T., 2000).
В последние 10-15 лет накоплен значительный опыт использования колоние-стимулирующих факторов (КСФ) у больных с фебрильной нейтропенией (Мелкова К.Н. и др., 2006; Aapro M.S. et al., 2006; Berghmans T. Et al., 2002; Clark O.A. et al., 2005; Smith T.J. et al., 2006). Отмечено, что использование гранулоцитарного КСФ в качестве дополнения к антимикробной терапии достоверно снижает риск развития фебрильной нейтропении (p<0,0001) и документированной инфекции (p<0,001) (Lyman G.H. et al., 2002). Показано, что КСФ стимулируют функциональную активность нейтрофильных лейкоцитов,усиливая их антителозависимую цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам; фагоцитоз бактерий и грибов; способствуя миграции нейтрофилов из периферической крови в очаги инфекции (Alp E. et al., 2004; Agalar C. et al., 2005; Bauhofer A. et al., 2004).
Тем не менее, при решении вопроса о применении КСФ у больных с фебрильной нейтропенией до сих пор нередко пользуются лишь экономическими соображениями (Lyman G.H. et al., 2004). В связи с этим существует настоятельная необходимость тщательной оценки миелотоксического потенциала современных режимов химиотерапии, выявление групп больных, обладающих максимальным риском развития фебрильной нейтропении, что требует разработки и оценки современных подходов к использованию колониестимулирующих факторов в лечении инфекционных осложнений на фоне нейтропении.
Цель исследования
Разработка стратегии антимикробной терапии и профилактики/лечения колоние-стимулирующими факторами больных солидными злокачественными опухолями с фебрильной нейтропенией.
Задачи исследования
-
Анализ частоты и факторов риска возникновения фебрильной нейтропении при стандартных режимах химиотерапии у больных раком молочной железы и другими солидными опухолями.
-
Сравнительный анализ этиологии инфекционных осложнений при фебрильной нейтропении низкого и высокого риска развития инфекции.
-
Сравнительная оценка в проспективном рандомизированном исследовании эффективности и безопасности парентеральных и пероральной схем антибиотикотерапии у больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией.
-
Анкетирование больных с целью изучения комплаэнтности и предпочтения больными пероральной или парентеральной схем антибиотикотерапии.
-
Проспективная оценка эффективности использования гранулоцитарных колоние-стимулирующих факторов (филграстима и пегфилграстима) в профилактике фебрильной нейтропении.
-
Проспективное клиническое изучение эффективности использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в лечении фебрильной нейтропении в сочетании с антибиотиками.
-
Исследование кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов у больных раком молочной железы под действием химиотерапии.
-
Изучение влияния антибиотиков и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на кислородзависимую антимикробную активность нейтрофилов in vitro.
-
Оценка закономерностей изменения кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов при сочетанной терапии гранулоцитарными колониестимулирующими факторами и антибиотиками с целью разработки подходов к рациональному использованию КСФ у больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией.
Научная новизна
Впервые в России проанализирована частота развития фебрильной нейтропении у больных солидными опухолями в зависимости от режима химиотерапии, проведен однофакторный анализ факторов риска развития фебрильной нейтропении, а также изучена этиологическая структура возбудителей инфекционных осложнений, развившихся на фоне нейтропении у больных солидными злокачественными опухолями.
В рандомизированном исследовании показана равная эффективность антибактериальной терапии цефтриаксоном с или без амикацина, что свидетельствует об эффективности и целесообразности использования монотерапии цефтриаксоном в условиях низкой частоты выявления синегнойной инфекции. Также в рандомизированном исследовании продемонстрирована равная эффективность парентеральной и пероральной антибиотикотерапии.
Впервые проведено анкетирование больных и оценка комплаэнтности, переносимости и предпочтения больными парентеральной или пероральной антибиотикотерапии.
Впервые получены и проанализированы результаты исследования образования активных форм кислорода нейтрофилами больных раком молочной железы на фоне химиотерапии, что позволило достоверно определить сроки наибольшей уязвимости больного в отношении развития инфекции на фоне нейтропении.
Предложено введение определения кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов в алгоритм обследования с больных с фебрильной нейтропенией.
В опытах in vitro выявлены характерные закономерности в изменении кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов доноров под действием антибиотиков и колониестимулирующих факторов.
Впервые показано стимулирующее действие гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на функциональную (антимикробную) активность нейтрофилов у пациентов раком молочной железы, обосновывающее их использование в профилактике и лечении фебрильной нейтропении. Показана целесообразность назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора у больных с низкими показателями кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов.
Практическая значимость работы
На основании результатов исследования разработана стратегия лечения больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией.
Показана эффективность как парентеральной, так и пероральной антибактериальной терапии фебрильной нейтропении, а также представлена субъективная оценка режимов антибиотикотерапии больными, позволяющая максимально учитывать их предпочтения.
Путем однофакторного анализа факторов риска определена группа больных, наиболее уязвимых в отношении развития инфекции на фоне нейтропении.
Выявлена равная клиническая эффективность профилактического использования гранулоцитарных колониестимулирущих факторов (филграстим, пегфилграстим), применение которых позволяет не только в полном объеме проводить химиотерапевтическое лечение, что в конечном итоге способствует улучшению качества жизни и отдаленных результатов лечения больных.
Путем анализа биохимических закономерностей в изменении кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов у больных раком молочной железы с фебрильной нейтропенией достоверно показана обоснованность назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при наличии у больных факторов риска.
Разработанные режимы профилактики и лечения фебрильной нейтропении низкого риска у больных солидными опухолями могут быть использованы в практике российских онкологических стационаров.
Внедрение результатов в практику
Результаты настоящего исследования и основные положения диссертации использованы в практической работе отделения химиотерапии ГКБ N 33 г.Москвы.
По результатам диссертации опубликовано 27 печатных работ.
Материалы диссертации доложены на 9 отечественных и зарубежных симпозиумах и конференциях: 1) V Российская Онкологическая Конференция, 21-23 ноября 2001 г., Москва; 2) Международная конференция «Хирургические инфекции: профилактика и лечение», 29-30 мая 2003 г., Москва; 3) 6-th Eur Congr Chemother and Infection, 1-3 December, 2004, Paris, France; 4) VIII Российский Онкологический Конгресс, 23-25 ноября 2004 г., Москва; 5) 2-ая Международная конференция «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии», 10-1 ноября 2004 года, Москва; 6) VII Международная конференция МАКМАХ/ESCMID, 24-26 мая 2005 г., Москва. 7) ESMO Scientific and Educational Conf, 2-5 June, 2005, Budapest, Hungary; 8) Региональная конференция «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии и общей хирургической практике», 20 марта 2007 г., Санкт-Петербург; 9) Региональная конференция «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии и общей хирургической практике», 18 октября 2007г., Томск.
С целью практического внедрения в соавторстве с Дмитриевой Н.В. и И.Н.Петуховой написана глава «Фебрильная нейтропения. Рациональные подходы к профилактике и лечению» в издании «Инфекции в онкологии» под ред акад.М.И.Давыдова, проф.Н.В.Дмитриевой, Москва, Практическая медицина, 2008.
Апробация диссертации
Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекции в онкологии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии гемобластозов, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, лаборатории иммунологии гемопоэза НИИКО, лаборатории молекулярно-биологических методов исследований НИИ Канцерогенеза ГУ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН и отделения химиотерапии ГКБ N 33 г.Москвы 14 декабря 2007 г.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, главу «Материалы и методы», 5 глав собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 19 отечественных и 230 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 13 рисунками.
