Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Меланома кожи, патогенез, клиника, лечение. патогенетическая роль эндокринно-метаболических нарушений (обзор литературы) 9
Глава 2. Характеристика клинического материала и методов исследования 37
Глава 3. Функциональное состояние симпато-адреналовой системы у больных меланомой кожи 47
Глава 4. Состояние тиреоидного статуса у больных меланомой кожи 53
Глава 5. Мелатонинобразующая функция эпифиза у больных меланомой кожи 62
Глава 6 Состояние баланса стероидных гормонов у больных меланомой кожи 68
6.1 Половые гормоны 68
6.2 Адренокортикоидные гормоны 91
Глава 7. Оценка статуса стероидных гормонов на этапах комплексной терапии 109
Глава 8. Стероидные гормоны в прогнозировании эффективности лечения меланомы кожи и развития рецидивов 125
Заключение. Обсуждение результатов 137
Выводы 161
Литература 163
- Меланома кожи, патогенез, клиника, лечение. патогенетическая роль эндокринно-метаболических нарушений (обзор литературы)
- Функциональное состояние симпато-адреналовой системы у больных меланомой кожи
- Мелатонинобразующая функция эпифиза у больных меланомой кожи
- Оценка статуса стероидных гормонов на этапах комплексной терапии
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Ежегодно в России меланомой кожи заболевает свыше 57000 человек и более 2200 от нее умирает (Лемехов В.Т., 2001). Кроме того, отмечается неуклонный рост заболеваемости меланомой кожи с удвоением каждое десятилетие числа' первично верифицированных диагнозов (Пожарисский К.М. и соавт., 2001).
Учащение заболеваемости меланомой кожи в период полового созревания, пик заболеваемости женщин в расцвете детородного возраста (Satyamoorty К. et al, 2002; Deavers М. et al., 2003), озлокачествление невусов во время беременности и диссеминация опухоли в этот период (Трапезников Н.Н. и соавт., 1987; Хасанов Ш.Е., 1988; Ганина К.П., Налескина Л.А., 1991; Graewen U. et al., 2000), как и случаи спонтанной регрессии меланомы после родов (Bodeham D.C., Male В., 1982; Allen Е.Р., 1985), более благоприятное течение болезни у женщин в сравнении с мужчинами (Haycock J.W. et al., 1999) и, наконец, обнаружение рецепторов стероидных гормонов в меланомных опухолях (Герштейн Е.С. и соавт. 1991; Rumke P. et.al., 1980; Miller J.G. et al., 1997; Smith M.A. et al., 1998) - все это наводит на мысль о значении в становлении и развитии меланомы кожи, прежде всего, гормонов репродуктивной системы.
Одновременно не менее важно изучение при данном заболевании
адаптационных факторов, таких, как гормоны гипофиз-адренокортикоидного
и гипофиз-тиреоидного звеньев, параметров, характеризующих функцию
симпато-адреналовой системы, и такого очень важного адаптогена,
имеющего непосредственное отношение к меланоме, как основной гормон
эпифиза - мелатонин. Мелатонин, как известно, не только участвует в
процессе меланогенеза, он оказывает ритмологическое
иммуномодулирующее, антиоксидантное и противоопухолевое действие, регулирует функцию эндокринных желез (Комаров Ф.И. и соавт., 2004;
Виноградова И.А. и соавт., 2007; Панченко А.В. и соавт., 2008; Muc-Wierzgon М. et al., 2003; Anisimov V.N. et al., 2006). Он является интегратором, обеспечивающим комплексное взаимодействие нервной, иммунной и эндокринной систем (Малиновская Н.К., 1998; Малиновская Н.К., Рапопорт СИ., 1999; Анисимов В.Н., 2000).
В 60-70 годах прошлого века, благодаря открытию гормональных лабораторий в онкологических центрах и научно-исследовательских институтах, было организовано изучение стероидных гормонов при меланоме кожи, проводилась оценка их роли в патогенезе данного заболевания. Но, к сожалению, под наблюдением, как правило, находилось ограниченное число обследованных, в силу чего полученные результаты часто были недостоверны и противоречивы, а сделанные выводы носили дискуссионный, а нередко и спорный характер.
Затем подобные исследования надолго прекратились и лишь единичные авторы возвращались к данной тематике. Это были работы, посвященные определению уровня в крови больных меланомой кортизола, эстрадиола, се-МСГ, мелатонина, взаимодействию их с показателями, характеризующими иммунную систему (Лабунец И.Ф., 1983, 1986; Лабунец И.Ф. и соавт., 1984, 1989; Гриневич Ю.А., Лабунец И.Ф., 1987, 1990; Лабунец И.Ф., Гриневич Ю.А., 1987, 2003; Гриневич Ю.А., 1988).
Последнее десятилетие возрос интерес к изучению роли гормональных факторов в этиопатогенезе меланомы кожи. Чаще всего в настоящее время при этой патологии изучаются такие гормоны, как см-МСГ, ХГТ, АКТГ, паратгормон, рилизинг-фактор ЛГ, мелатонин, кортизол, эстрадиол, серотонин, дегидроэпиандростерон (Iyengar В., 1995; Park H.Y. et al., 1996; Haycock J.W. et al., 1999; Alberg A J. et al., 2001; Kanda N., Watanabe S., 2001; Moretti R.M. et al., 2002; Slominski A. et al., 2002; Attia P. et al., 2003; Doi F. et al., 2003; Froidevaux S. et al., 2003; Kageshita T. et al., 2003). Недостаток этих исследований, с нашей точки зрения, заключается в том, что каждый гормональный показатель изучается изолированно, без связи с другими
гормонами, что не способствует интегральной оценке участия различных звеньев эндокринной системы в этиопатогенезе меланомы кожи.
Лишь комплексное исследование различных звеньев эндокринной системы: репродуктивного и адаптационного, с учетом пола, возраста пациентов, стадии опухолевого процесса, до лечения и на его этапах в зависимости от эффективности, длительности безрецидивного периода может дать представление о причастности эндокринного статуса к этиопатогенезу меланомы кожи, поможет определить участие ее в обеспечении эффекта противоопухолевой терапии, выявить наиболее показательные гормональные факторы, которые можно использовать в качестве прогностических.
Цель исследования: комплексное изучение роли эндокринных нарушений в патогенезе меланомы кожи с установлением гормональных прогностических критериев эффективности противоопухолевой терапии и дальнейшего течения болезни.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
Изучить фоновое состояние секреции и метаболизма адренокортикоидов, андрогенов, эстрогенов, тиреоидных гормонов у больных меланомой кожи. Определить особенности нарушений гормонального гомеостаза у больных меланомой кожи в зависимости от половой принадлежности, их возраста, степени распространения опухоли.
Исследовать до лечения функциональное состояние симпато-адреналовой системы с определением циркадианной ритмичности катехоламинов. Изучить фоновый уровень мелатонина при меланоме кожи в зависимости от половой принадлежности больных.
Проследить за изменением уровня стероидных гормонов глюкокортикоидного, андрогенного и эстрогенного ряда под влиянием лучевой терапии, при сочетании лучевой терапии с эндолимфатической полихимиотерапией, после хирургического лечения.
4) Оценить возможности использования половых стероидов для прогнозирования эффективности противоопухолевого лечения и продолжительности безрецидивного периода.
Научная новизна
- В диссертационной работе впервые у больных меланомой кожи
проведено комплексное изучение состояния секреции и метаболизма
глюкокортикоидов, андрогенов, эстрогенов, тиреоидных гормонов, отмечены
особенности нарушения гормонального гомеостаза у больных меланомой
кожи в зависимости от пола и возраста больных, а также от степени
распространения опухоли, изучена динамика стероидных гормонов на этапах
комплексной терапии.
- Впервые при меланоме кожи изучена функция симпато-адреналовой
системы, выявлено нарушение циркадианной ритмичности катехоламинов.
- Среди стероидных гормонов найдены наиболее информативные
показатели, которые позволяют предвидеть возобновление опухолевого
процесса.
У женщин репродуктивного и раннего менопаузального периода увеличение эстриольного коэффициента до лечения свыше «3,0» -прогнозирует возможность развития рецидива (метастаза) в первый год после лечения.
У мужчин к неблагоприятному фактору, свидетельствующему о скором возобновлении опухоли, относится снижение эстриольного коэффициента ниже отметки «2,0» и коэффициента 17-КС/Эг ниже «4,0».
Практическая значимость работы
Данная работа дополняет и конкретизирует существующие представления о роли нарушения баланса стероидных гормонов андрогенного, эстрогенного и глюкокортикоидного ряда в становлении и развитии меланомы кожи, показывает также участие в этом процессе гипофиз-кортикоидной, гипофиз-тиреоидной и симпато-адреналовой систем, мелатонина.
Изучение гормоно-метаболических нарушений в стероидном балансе позволили разработать объективные критерии прогноза течения болезни и развития раннего рецидива.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработаны методы прогноза течения заболевания и оценки эффективности противоопухолевого воздействия у больных меланомой кожи.
Найдены наиболее информативные гормональные факторы прогноза раннего возобновления рецидивов. Методы внедрены в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте.
Основные положения, выносимые на защиту
Наличие функциональных нарушений эндокринной системы у больных меланомой кожи.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены в Астраханском онкологическом диспансере, на планерном заседании Астраханской Государственной Медицинской Академии.
Апробация диссертации состоялась 13 ноября 2008 г. на'заседании Ученого Совета при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте.
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в 4 научных работах. Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 205 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 6 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 275 отечественных и 189 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 17 рисунками.
Меланома кожи, патогенез, клиника, лечение. патогенетическая роль эндокринно-метаболических нарушений (обзор литературы)
Меланома кожи - чрезвычайно злокачественная опухоль, развивающаяся из меланоцитов - пигментных клеток, продуцирующих специфический полипептид меланин (Иконописов Р.Л., 1997; Конопацкова О.М., 1999, 2003; Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., 2003). Меланома кожи является следствием злокачественного превращения меланоцитов и меланобластов (Лемехов В.Г., 2001). Меланома относится к числу наиболее агрессивных и коварных опухолей человека (Кустов В.И. и соавт., 1987; Ильин И.И. и соавт., 1992; Фрадкин С.З., Залуцкий И.В., 2000; Шенталь В.В. и соавт., 2001). Подавляющее большинство больных меланомой кожи -взрослые люди, средний возраст которых 40-50 лет (Демидов Л.В. и соавт., 2001, 2003; Лемехов В.Г., 2001).
Среди всех злокачественных опухолей меланома занимает особое место. Составляя структурно не более 10% от всех форм рака кожи, она ответственна за 80% смертей, приходящихся на группу злокачественных опухолей кожи (Анисимов В.Н. и соавт, 1995, 2000,2001; Вагнер Р.И. и соавт., 1996). Для меланомы характерны не только местный рецидив или появление регионарных лимфогенных метастазов, но в значительно большей степени, развитие отдаленных метастазов в разных тканях и внутренних органах (Филиппов Н.А. и соавт., 1999; Пожарисский К.М. и соавт., 2001). Вряд ли существует еще одна опухоль, характеризующаяся столь высокой вариабельностью клинической картины, гистологического строения и разнообразия течения, как меланома (Барчук А.С, 2001).
Современные эпидемиологические исследования четко установили стремительный рост заболеваемости меланомой кожи в разных странах, в том числе и в России, что позволяет считать этот факт, как общую тенденцию в мире (Бражникова Е.И. и соавт., 1988; Мерабишвили В.М., 1990, 1999; Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., 2001, 2003). Каждые 10-20 лет происходит удвоение числа заболевших (Чиссов В.И., Старинский В.А., 2000; Барчук А.С., 2001; Конопацкова О.М., 2003). Известные этиопатогенетические факторы меланомы кожи можно разделить на экзогенные и эндогенные (Заридзе Д.Г. и соавт., 1992; Лемехов ВТ., 2001). Воздействие солнечной радиации является одним из наиболее важных экзогенных факторов, способствующих возникновению меланомы кожи (Englisch D.R. et al., 1994; Harrison S.L. et al., 1994; Adami J. et al., 1995; Rigel D., 1996). Загрязнение окружающей среды сопровождается снижением защитных сил организма и, как следствие, ростом данной заболеваемости (Конопацкова О.М., 2003; Blumfild М, Тарр Е., 1980). При этом имеет значение прогрессирующее уменьшение концентрации озона в стратосфере, приводящее к тому, что солнечное излучение становится все более канцерогенным (Демидов Л.В., Харкевич Г.М., 2003; Dubin N. et al., 1986; Elwood J., 1986; Adami J. et al., 1995). Механизм канцерогенного действия ультрафиолетовой радиации может заключаться в образовании в нормальных клетках высокоактивных свободных химических радикалов. Они повреждают ДНК клетки, нарушают ее нормальную репарацию. Избыточная инсоляция, кроме того, вызывает специфическую иммуносупрессию, связанную с нарушением функции естественных клеток-киллеров, что сопровождается повышенным риском возникновения всех опухолей кожи, в том числе и меланом (Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., 1999, 2001). Отмечено большое значение в возникновении опухоли солнечных ожогов, полученных в детском и юношеском возрасте (Hoffman К. et al., 1990; Holly Е.А. et al., 1995). Одним из наиболее важных и наиболее частых экзогенных факторов меланомы кожи является травма предшествующих пигментных невусов: ушибы, ссадины, порезы (Конопацкова О.М., 1999, 2003; Clark W. Н. et al., 1986, 1989; Galagner R. et al., 1986; Swerdlow A. et al., 1986; Carbe С et al., 1994). За последние десятилетия появились сообщения о влиянии флуоресцентного освещения на частоту возникновения меланом кожи (Austin D., Reynolds R., 1986; Elwood J., 1986; Elder D.E., Murphy G. F. 1990). Многими авторами отмечено стимулирующее действие химических канцерогенов, ионизирующей радиации, электромагнитного излучения, контакта с бензолом, поливинилхлоридом, пластмассами, радиоактивными материалами (Фрадкин С.З., Залуцкий И.В., 2000; Лемехов В.Г., 2001; Конопацкова О.М., 2003; Balch СМ. et al., 1983, 1998, 2000; Austin D., Reynolds R., 1986). Заболеваемость меланомой кожи повышается в случае приема женщинами эстрогенных препаратов в постменопаузальном периоде или при назначении эстрогенов больным с аденомой простаты. Частота данной патологии увеличивается при беременности (Григорьян В.Г., 1968; Трапезников Н.Н. и соавт., 1981, 1987; Ганина К.П., Налескина Л.А., 1991; Розен А., Голеви А., 1998; Mac Kir R.M., 1998). Отмечена возможность возникновения меланомы кожи у пациентов в связи с длительным лечением препаратом леводопа, о котором известно, что он в меланоцитах превращается в меланин (Richardson В. et al., 1999). В свете современной молекулярно-генетической теории в основе злокачественного роста лежат необратимые повреждения генотипа нормальной клетки под воздействием физических, химических и биологических канцерогенных агентов. Эти нарушения могут иметь как генетический (генные мутации, хромосомные абберации, изменения целостности хромосом), так и обменный характер, например, нарушения в ферментной системе ДНК (Лемехов В.Г., 2001). Эндогенные факторы риска можно разделить на две группы. А) Первую группу представляют биологические особенности организма, повышающие риск развития меланомы. Б) Вторую составляют некоторые патологические изменения кожи, которые имеют вероятность злокачественного перерождения. К первой группе относятся: расовая и этническая предрасположенность; уровень пигментации организма; наследственные факторы; иммунные нарушения; репродуктивные факторы жизни; эндокринные факторы (Казубская Т.П. и соавт., 1990; Богуш И.Г. и соавт., 1995; Шайн А.А., 1997; Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., 2001; Анисимов В.Н., Виноградов Н.А., 2006; Grallagher R. et al., 1985, 1986; Green A., Bain C, 1985, 1998; Carbe С et al., 1994; Mac Kir R.M., 1998). Вторую группу составляют пигментная ксеродерма, меланоз Дюбрейля (Сидоренко Ю.С., 2004).
Меланома кожи является иммуногенной опухолью (Коростелева Т.А. и соавт., 1982; Ретсеп В.И. и соавт., 1984; Богуш И.Г. и соавт., 1995; Михайлов А.Д. и соавт., 1995; Балдуева Н.А., 2001; Моисеенко В.М., 2001; Nestle F. et al., 1999). Обусловлено это тем, что клетки меланомы продуцируют, ассоциированные с опухолью антигены, которые при определенных условиях способны стимулировать противоопухолевый иммунитет (Богуш И.Г. и соавт., 1995). Иммунологические подходы при лечении диссеминированной меланомы вполне обоснованы. В настоящее время из цитокинов в лечебной практике кроме ИФ-альфа применяют интерлейкин-2 (ИЛ-2), который в монорежиме приводит к объективным эффектам в 15-20% случаев (Sparono J.A. et al., 1993; Keilholz U. et al., 1999).
Функциональное состояние симпато-адреналовой системы у больных меланомой кожи
В расследовании механизмов противоопухолевой резистентности значительное место занимает симпато-адреналовая система (Балицкий К.П., 1983; Балицкая Е.К., Шмалько Ю.П., 1987; Балицкий К.П., Шмалько Ю.П., 1987; Терещенко И.П., Кашулина А.П., 1987, Корнева Е.А. и соавт., 1988, 1993).
Интерес к изучению биогенных аминов, продуцируемых этой системой, обусловлен многогранностью биологических функций, их ролью в адаптационных реакциях организма, участием в формировании иммунной, антиоксидантной, антиметастатической противоопухолевой резистентности, их способностью к поддержанию общего гомеостаза (Хайдарлиц С.Х., 1984; Терещенко И.П., Кашулина А.П., 1987; Уманский В.Ю. и соавт., 1990; Корнева Е.А. и соавт., 1993; Берштейн Л.М., 2000).
Несмотря на то, что симпато-адреналовой системе при опухолевом росте посвящено достаточное количество работ (Слепушкин В. Д., Пашинский В.Г., 1982; Балицкий К.П., 1983; Слепушкин В.Д. и соавт., 1983; Балицкая Е.К., Шмалько Ю.П., 1987; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000), многие вопросы, связанные с особенностями функции данной системы при опухолевом процессе, изменением обмена катехоламинов при разных стадиях роста опухоли, механизмами их противоопухолевого влияния, по-прежнему, остаются открытыми. И, несмотря на литературные сведения (Wick М.М., 1980, 1989; Kubota R., 1992) о том, что дофамин вызывает угнетение роста меланомы, симпато-адреналовая система у больных меланомой кожи не изучалась вовсе.
Главными компонентами симпато-адреналовой системы являются катехоламины: дофамин (ДА), норадреналин (НА), адреналин (А) и их предшественник - дигидроксифенилаланин (ДОФА). Катехоламины включаются в действие немедленно уже при незаметных, легких отклонениях равновесного состояния органов и тканей, их действие усиливается при угрожающих жизни критических ситуациях (Петров Р.В. и соавт., 1987; Балмасова И.П., Акимова И.Д., 1988; Базян А.С., 1992; Платонов А.Г. и соавт., 1999). При всех стрессовых ситуациях симпато-адреналовая система обеспечивает «первую линию защиты» (Балаболкин М.И., 1988; Галкина О.В. и соавт., 1990; Ефимов СВ., Ордян Н.Э., 1995). В данном разделе представленной работы функциональную активность симпато-адреналовой системы мы изучали у 28 пациентов, больных меланомой (15 женщин и 13 мужчин) 1А - III стадий до лечения. О функциональном состоянии симпато-адреналовой системы судили по уровню экскретируемых с суточной мочой ДОФА, ДА, НА, А, определяемых методом Э.Ш. Матлиной (1965). У 19 пациентов этой группы был проведен анализ состояния циркадианной ритмичности симпато-адреналовой системы по уровню катехоламинов, экскретируемых в дневное и ночное время суток. Контрольную группу составили 20 практически здоровых мужчин и женщин. Результаты проведенного исследования показали, что у преобладающего числа больных меланомой кожи до лечения имеются существенные нарушения функции симпато-адреналовой системы (табл. 12). Как следует из данных, представленных в таблице 12, большинство параметров, характеризующих функцию симпато-адреналовой системы явно отличаются от соответствующих показателей в группе здоровых лиц. Наиболее глубокие различия с соответствующими ингредиентами контрольной группы отмечены в уровне ДА. Количество его у больных было в среднем вдвое ниже, чем у практически здоровых людей. При оценке экскреции норадреналина следует отметить широкий диапазон колебаний величин изучаемого показателя симпато-адреналовой системы, который составил от 21,1 до 117,2 нмоль/сут. Тем не менее, у 85% больных средний уровень его экскреции со статистической значимостью был ниже, чем в контрольной группе здоровых. Экскреция ДОФА, представляющего собой субстрат для синтеза катехоламиновых соединений, существенно не отличалась от соответствующего показателя контрольной группы. Одновременно величина отношения ДА к ДОФА, отражающая состояние резервных возможностей САС, была почти вдвое ниже, чем в группе здоровых людей, что свидетельствует о глубоких нарушениях в звене синтеза биогенных аминов и о далеко не полном использовании субстрата для полноценного синтеза окончательных ингредиентов катехоламинового ряда. В наибольшей мере это относится к медиаторному звену данной системы, представителями которого являются ДА и НА. Что касается гормонального звена, основным параметром которого является адреналин, то оно у больных меланомой не претерпевало существенных отклонений от нормы. При объяснении механизмов нарушения в медиаторном звене САС у больных меланомой нельзя не отметить морфологические исследования Е.М. Клименко и соавт. (1983), согласно которым в случае злокачественных опухолей нервные волокна, в том числе и их окончания, претерпевают дистрофические изменения не только в области разрастания опухолевой ткани, но и вдали от нее. Для анализа корреляционных взаимоотношений между степенью нарушения функции САС и толщиной опухоли были проанализированы результаты исследования показателей САС в 2 группах больных. В первой толщина опухоли не превышала 0,75 мм - 10 человек; во второй - более 1,50 мм - 15 человек. Необходимо отметить, что наблюдаемые нарушения в САС в группе больных с толщиной опухоли более 1,50 мм были значительнее, чем в группе с толщиной опухоли до 0,75 мм (табл. 13). Симпато-адреналовая система, как и другие биологические системы, подвержена определенным суточным ритмам. В настоящее время известно, что циркадианная ритмичность САС через непрерывные колебательные процессы регулирует гомеостаз и таким образом обеспечивает развитие защитно-приспособительных реакций к стрессорным воздействиям экзо - и эндогенного происхождения. В связи с тем, что развивающаяся опухоль выступает, как эндогенный стрессорный фактор, который изменяет состояние адаптационных процессов, изучение суточного ритма САС у больных меланомой представляет интерес для суждения о состоянии защитно-приспособительных реакций у данной категории больных. При исследовании циркадианной ритмичности экскрецию катехоламинов определяли в дневное время - с 8 до 20 часов и ночное - с 20 до 8 часов утра. Параллельно подобные исследования проводили у 12 здоровых (мужчины и женщины), составивших контрольную группу. У всех обследуемых контрольной группы экскреция ДОФА и всех изучаемых фракций катехоламинов была в 1,5-2 раза ниже в ночное время по сравнению с дневным периодом, что соответствует данным научной литературы (Васильев В.Н., Чугунов B.C., 1985).
Мелатонинобразующая функция эпифиза у больных меланомой кожи
Важными признаками меланомы кожи являются быстрый рост и изменение пигментации. Пигмент меланин может быть одним из факторов, влияющих на прогноз заболевания (Кныш И.Т., Кононенко Н.Г., 1981). Изучению факторов, влияющих на процессы меланогенеза и озлакочествления пигментных образований, посвящено значительное число работ (Ebels J., 1980; Bartsch С. et al., 1981, 1992; Bartsch H. et al., 1992; Reiter R., 1993, 1995;KorfH.5 1998).
Известно, что гормонами, регулирующими пигментообразование, являются гормон эпифиза мелатонин и гормон гипофиза меланоцитостимулирующий гормон (а-МСГ), они находятся друг с другом в конкурентных взаимоотношениях. Если а-МСГ стимулирует пигментообразование, сопровождая потемнение существующих невусов и образование новых, то мелатонин снижает уровень пигмента в коже, ингибируя продукцию а-МСТ (Релкин М., 1979; Kastin A., Reddy J., 1967; Clark D. et al., 1978; Krieder D., Liotta A., 1989).
Меланоцитстимулирующий гормон находится в антагонистических отношениях не только с мелатонином. Глюкокортикоиды, адреналин и норадреналин тормозят выход ct-МГС из гипофиза и проявления его действия на меланоциты (Reddy А.К. et al., 2005).
Некоторые авторы считают, что мелатонин осуществляет свое ингибирующее действие на продукцию о МГС через гипоталамус посредством стимуляции специфического гипоталамического фактора, который и оказывает на синтез а-МГС непосредственное влияние (Vermeulen, 1997; Bubenik G.A. et al., 2003).
Важно подчеркнуть, что а-МГС и мелатонин влияют не только на пигментный обмен, они оказывают на организм более широкое биологическое действие. Они участвуют в обменных процессах и защитно-приспособительных реакциях, непосредственно и опосредовано влияют на пролиферативные процессы, воздействуют на железы внутренней секреции (Ром-Богуславская Е.С. и соавт., 1981, 1983, 1985, 1995; Мельник Б.Е. и соавт., 1982, 1983; Арушанян Э.Б. и соавт., 1996, 1997; Bavolek S. et al., 1990; Stankov В. et al., 1991; Becker-Andre M. et al., 1995). Мелатонин в этом плане изучен глубже, чем си-МСГ. По мнению большинства исследователей, мелатонин - уникальное соединение, которое обладает чрезвычайно широким спектром метаболических и гомеостатических свойств (Чазов Е.И. и соавт., 1974; Грищенко В.И., 1979). Он обеспечивает комплексное воздействие нервной, иммунной и эндокринной систем (Малышева О.А., 1999; Hans Е., Toniton V., 1992; Conti A., Maestroni J. М., 1994; Lamberg L., 1996).
Широкий спектр эффектов, который вызывает мелатонин, дает основание предположить, что нарушение его продукции является генетически детерминированным и может иметь важное значение в этиопатогенетических механизмах злокачественного роста, в том числе и при меланоме кожи. Теоретический интерес и практическое значение имеют исследования, свидетельствующие об антибластомном действии мелатонина и других пептидов, синтезирующихся в эпифизе (Петров К.В., 1984; Остроумова М.Н. и соавт., 1986; Владимирова Л.Ю., 2006; Ebels J., 1980). Мелатонину отводят значительную роль в механизмах неспецифической противоопухолевой резистентности в связи с его способностью оказывать иммунодулирующее, антиоксидантное и противоопухолевые действие (Анисимов В.Н., Рейтер Р., 1990; Райхлин Н.Т., Кветной Н.М., 1993; Малиновская Н.К., 1998; Анисимов В.Н., 2000). Мелатонин продуцирующую функцию эпифиза мы изучали у 37 пациентов с меланомой кожи. Среди них женщин было 25 человек (15 -репродуктивного возраста и 10 - менопаузального), мужчин - 12 человек. Обследуемые имели I - III стадии заболевания. Гистологический диагноз подтвержден во всех случаях. С целью изучения мелатонинпродуцирующей функции эпифиза у обследуемых пациентов в суточной моче определяли количество основного метаболита - мелатонина - 6-сульфат-оксимелатонина (6-СОМ) биохимическим методом (Левин И.М. и соавт., 1988). Экскреция его с мочой отражает секрецию мелатонина эпифизом (Герман СВ., 1993). Для сравнения были обследованы 14 здоровых мужчин и 20 женщин соответствующего возраста. Оценка уровня 6-СОМ показала, что мелатонинпродуцирующая функция эпифиза у больных меланомой кожи, прежде всего, коррелирует с половой принадлежностью больных (табл. 17), а у женщин также с состоянием овариальной функции (табл. 18). Из данных таблицы 17 следует, что у пациенток менопаузального возраста и больных меланомой кожи мужчин количество мелатонина было значительно ниже, чем в соответствующих контрольных группах (р 0,05). У менопаузальных женщин средняя величина экскретируемого 6-СОМ меньше нормы в 2 раза, у мужчин - в 1,7 раз. Низкое значение 6-СОМ у женщин менопаузального периода и у мужчин, страдающих меланомой кожи, скорее всего, свидетельствует об истощении мелатонин-продуцирующей функции эпифиза. Известно, что подобное отклонение от нормы функции эпифиза сопровождается нарушением функциональной активности целого ряда эндокринных желез: гонад, щитовидной железы, коры надпочечников, а также снижением адаптационных возможностей организма в целом и противоопухолевой резистентности в частности (Лабунец И.Ф., 1983; Лабунец И.Ф. и соавт., 1989; Малиновская Н.К., 1998; Лабунец И.Ф., Гриневич Ю.А., 2003; Frisch R. et al, 1992; Bartsch H. et al., 1993). Учитывая связь мелатонина с функцией половых желез (Грищенко В.И., 1979; Ром-Богуславская Е.С., Щербакова B.C., 1983), мы провели анализ уровня экскретируемого 6-СОМ у женщин репродуктивного возраста в зависимости от фазы овариального цикла, в которой велось определение 6-СОМ.
В результате исследования установлено, что превышающая норму средняя величина экскретируемого 6-СОМ у больных репродуктивного. возраста обусловлена в основном усилением его продукции в овуляторную и лютеиновую фазы овариального цикла. Между тем в фолликулиновую фазу количество мелатонина было достоверно ниже соответствующего показателя контрольной группы (табл. 18).
Оценка статуса стероидных гормонов на этапах комплексной терапии
Между опухолевым процессом и гормонами коры адреналовых желез существуют постоянные сложные и многочисленные связи. Пути их взаимодействия многообразны. Вопросу изменения уровня адренокортикоидных гормонов при опухолевом росте и роли этих изменений в становлении и развитии опухоли посвящена большая научная литература (Дильман В.М., 1984, 1987; Лабунец И.Ф. и соавт., 1984; Столл Б.А., 1984; Сидоренко Ю.С. и соавт., 1996, 2000; Сидоренко Ю.С., 2007; Берштейн Л.М., 2003). В этом плане проводились многочисленные теоретические и практические исследования, в том числе и применение кортикоидов с целью торможения роста опухоли. В результате этих исследований доказано, что от функционального состояния коры адреналовых желез и уровня активности гормонов, которые ею производятся, нередко зависит не только направленность опухолевого процесса, но и его характер, течение заболевания и обратимость патологических нарушений в организме (Самунджан Е.М., 1973; Остроумова М.Н., 1989; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Сидоренко Ю.С, 2007).
В основе взаимоотношений между кортикоидными гормонами и опухолевым ростом лежит известная роль адреналовых желез в сохранении гомеостаза и регуляции обменных процессов в организме.
В связи с этим к использованию показателей эндокринной системы с целью поддержания гомеостаза прибегают многие специалисты (Дильман В.М., 1983; Столл Б.Г., 1984; Гаркави Л.Х. и соавт., 1984, 1998; Один В.И. и соавт., 1996; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000).
Превращение нормальной клетки в опухолевую с точки зрения современной онкологии связано, в первую очередь, с нарушением регуляции синтеза белка, осуществляемого генетическим аппаратом клетки. Синтез и-РНК, несущей генетическую информацию от ДНК к рибосомам, регулируется стероидными гормонами, в том числе и адренокортикоидами (Дильман В.М., 1987; Берштейн Л.М., 2000; Берштейн Л.М. и соавт., 2003). Основу опухолевого роста представляет нарушение процессов клеточного деления и дифференцировки. Сдвиг данного равновесия осуществляется при отклонении от нормы в синтезе стероидных гормонов и разбалансированности их количественных соотношений.
Стероидные гормоны, имеющие кислород у 11-го углеродного атома, относятся к глюкокортикоидам. Перечень органов и тканей, в которых обнаружены рецепторы к глюкокортикоидам, чрезвычайно обширен. Это и печень, и гипофиз, и лимфоидные органы, костный мозг, сердце, почки и другие органы и ткани (Бассалык Л.С. и соавт., 1987).
Кортикостероиды, прежде всего, влияют на скорость биосинтеза ферментов, они также оказывают воздействие на изменение активности и интенсивность распада ферментных соединений. Именно ферментной адаптации большинство авторов отводят ведущую роль в защитных реакциях организма к изменившимся условиям внешней и внутренней среды. Глюкокортикоиды в этом процессе имеют наибольшее значение (Комиссаренко В.Г. и соавт., 1986; Тепперман Дж., Тепперман X., 1989; Розен В.Б., 1994; Дедов И.И., 2000). Глюкокортикоиды способны влиять на скорость и направленность синтеза ферментов, изменять конформацию и стабильность белковой части фермента. Они могут также объединять неактивные субъединицы фермента в активную полимерную форму (Lewkowitz A., Robert J., 1988). Одним из механизмов действия глюкокортикоидов является изменение проницаемости клеточных мембран. Они оказывают влияние и на мембраны лизосом (Bretscher M.S., 1985; Endroezi Е., 1992).
Все эти явления наблюдаются при действии физиологической концентрации глюкокортикоидов. Длительное действие повышенного уровня их способно вызвать в печени, лимфоидных органах, тимусе патологические изменения. Избыток глюкокортикоидных гормонов оказывает иммунодепрессивное действие (Тронько И.Д. и соавт., 1984; Шамбах X. и соавт., 1988; Валуева Т.К., Чеботарева В.Ф., 1997; Левин Н., 1999; Мак ДермонтМ.Т., 2001).
Таким образом, стероиды посредством влияния на генетический аппарат клетки, изменяют биосинтез белков, регулируют иммунные реакции организма. Направленность их действия положительная при физиологических дозах гормонов и отрицательная при их продолжительном влиянии в больших количествах (Voigt К.Н., Fehm H.L., 1982; Clark W.H., 1986, 1989).
Биологическая активность гормонов определяется концентрацией их свободных форм. К конкретным механизмам, лимитирующим действие глюкокортикоидов, относится не только распад стероидной структуры гормона, но и связывание кортикостероидов с белками, превращение их в другие соединения. Специфический а-глобулин, названный транскортином, связывает 95% кортизола - основного глюкокортикоидного гормона. Этот белок выключает кортизол из сферы его влияния на клетку, на синтез белка-фермента и в конечном итоге - на механизмы, связанные с адаптационным влиянием глюкокортикоидов на организм. Транскортин, как и некоторые альбумины, выполняет роль своеобразного регулятора активности гормонов. При необходимости в гормоне эта связь с белком разрушается, и гормон становится снова активным, вступая в обменные процессы, принимая участие в защитно-приспособительных реакциях организма.
Образование транскортина, как известно, происходит в печени. Необходимо обратить внимание, что под влиянием повышенного уровня эстрогенов связывающая способность транскортина резко возрастает. Основным органом, где происходит метаболизм кортизола, образование тетрадериватов глюкокортикоидных гормонов, связь их с глюкуроновой и серной кислотой, является печень.
![Место профилактической лимфаденэктомии в комплексном лечении меланомы кожи туловища и конечностей [Электронный ресурс]](/i/i/4386/193630.png "Место профилактической лимфаденэктомии в комплексном лечении меланомы кожи туловища и конечностей [Электронный ресурс] Ахметов Ильяс Рафкатович")
![Оценка эффективности использования рекомбинантного интерлейкина-2 у больных диссеминированной меланомой кожи и распространенным раком почки [Электронный ресурс]](/i/i/4598/208819.png "Оценка эффективности использования рекомбинантного интерлейкина-2 у больных диссеминированной меланомой кожи и распространенным раком почки [Электронный ресурс] Новик Алексей Викторович")
