Введение к работе
Актуальность .jew..
. Несмотря на длительную историю изучения меланоми кожи (МК). это заболевание продолжает оставаться в центре внимания исследователей разных областей знаний. Уникальные биологические особенности возникновения и развития, тяжелое клиническое течение, иногда непредсказуемый исход опухолевого процесса существенно отличают МК от новообразований другого генеза и позволяют онкологам относить ее к одной из самых злокачественных опухолей. Необходимость продолжения ее всестороннего изучения подтверждается фактами, поступающими из различных стран мира о росте заболеваемости и смертности от этой опухоли [HacKle et al. 1992; HacLennan et al. 1992; Relntgen et al. 19931. В то ae время последние клинические наблюдения убедительно показывают, что МК не является фатальным заболеванием, а своевременные диагностика и лечение больных на ранних этапах развития опухоли приводят к тому, что выживаемость при I и II стадиях заболевания составляет 90-100 [Balch et ah 1992; Kelly et al. 1990; Roush et al. 19923. В свяги с этим одной из наиболее актуальных представляется проблема выявления и организации динамического наблюдения за лицами, генетически предрасположенными к возникновению МК и имеющими гораздо более высокий риск ее.развития по сравнению с общей популяцией, с целью профилактики и ранней диагностики заболевания. В последнее время решение этой и других задач во многом связывают с медико-генетическими исследованиями, направленными на изучение роли и характера наследственной предрасположенности к развитию МК. идентификацию и разработку принципов медико-генетической помощи семьям с наследственно обусловленными формами заболевания [Гарькавцева Р.Ф. с соавт., 1987; 1992]. Следует отметить, что хотя представления о важной роли наследственных факторов в этиологии и патогенезе злокачественных новообразований становятся в последнее время доминирующими, вопрос о генетике МК нельзя считать решенным. Это относится и к таким проблемам, как формально-генетический анализ отдельных форм' болезни, закономерности наследования в различных семьях, фенотипи-ческая и генетическая гетерогенность, клинический полиморфизм.
На сегодняшний день пока не разработаны и методы диагностики носительства наследственных мутаций, формирующих подверженность к заболеванию. Следовательно, большое значение приобретает поиск раз-
личных маркеров (фенотигтических. биохимических, цитогенетических и других) предрасположенности к развитию МК. В качестве одного из таких маркеров рассматривают диспластические невусы (ДН). поскольку существует целый ряд работ, указывающих на совместное накопление в некоторых семьях случаев заболевания МК и своеобразных, клинически атипичных невусов, занимающих промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными пигментными образованиями [Albert et al. 1990; Goldman et al.1990; Tucker et al. 1993]. Однако в проведенных исследованиях отсутствует генетическая интерпретация наблюдаемого явления.
Из всего вышеизложенного вытекает необходимость более углубленного изучения генетических основ МК и выяснения ее связи с ДН. что в конечном итоге позволит реально подойти к медико-генетическим разработкам, направленным на возможность эффективного выявления лиц с высоким риском развития заболевания и организацию клинико-генети-ческого мониторинга этого контингента населения с целью ранней диагностики и профилактики МК.
Цель и задачи исследования.
Целью настоящей работы является клинико-генетический анализ меланомы кожи и оценка роли диспластических невусов в формировании предрасположенности к ее развитию.
В рамках клинико-генетических и эпидемиологических исследований решались следующие конкретные задачи.
-
выяснить степень генетической обусловленности меланомы кожи путем оценки соотносительного вклада наследственных и средовых факторов в общую подверженность к развитию этого заболевания;
-
систематизировать критерии для идентификации наследственно обусловленных форм меланомы кожи и выяснить степень ее генетической гетерогенности:
-
проанализировать взаимосвязь диспластических невусов и меланомы кожи путем оценок семейных частот и генетических корреляций по признакам между пробандами и их родственниками;
-
определить долю семей с высоким генетическим риском развития меланомы кожи, нуждающихся в медико-генетическом консультировании:
-
разработать систему индивидуального прогнозирования развития меланомы кожи (критерии отбора, формирование регистра и организация диспансерного наблюдения "групп риска";
- 5 -Научная новизна.
На большом клиническом материале проведено комплексное генети-ко-математическое исследование .МК с применением методов фено- и формально-генетического анализа. В рамках мультиФакториальной модели наследования проведена оценка соотносительного вклада наследственных и внешнесредовых факторов в развитие МК и. таким образом, определена степень ее генетической обусловленности. Предложены критерии, позволяющие идентифицировать наследственно детерминированные формы МК и представлена их структура и соотношение. Получены доказательства высокой- патогенетической общности между МК и ДН. позволяющие рассматривать их как крайние выражения единой генетической детерминации. На основе применения различных методов оценки риска разработан дифференцированный подход к уточнению индивидуального прогноза развития заболевания у родственников больных МК и определены принципы медико-генетического консультирования при этом заболевании.
Практическая значимость.
Систематизированные в результате проведенного исследования критерии для выявления наследственно обусловленных форм заболевания и лиц. имеющих с генетической точки зрения высокий риск развития НК. позволили сформировать регистр, ' включающий родственников, отнесенных к контингенту повышенного генетического риска развития МК, а также разработать адекватную тактику их клинико-генетического мониторинга. Это позволяет повысить эффективность медико-генетического консультирования семей, отягощенных меланомой кожи, в условиях специализированного онкологического учреждения, что такие.будет способствовать раннему выявлению и своевременному оказанию, специализированной помощи таким семьям.
Апробация работы.
Основные положения и результаты работы доложены на: 1) Всесоюзном симпозиуме "Клиника и лечение меланомы кожи". 13-14 сентября 1990 г.-. г.Саратов; 2) Научной конференции молодых ученых России, посвященной 50-летию Академии медицинских наук "Здоровье и болезни человека на рубеже XXI века". 25-27 мая 1994 г., г.Москва; 3) Рабочем совещании "Компьютерные банки биологических данных", объединенном с "Informal workshop on biological database integration", 7-ю июня 1994 г.. г.Пущино Московской области: 4) I (III) Российском
- 6 -съезде медицинских генетиков. 14-16 декабря 1994 г.. г. Москва.
Диссертация была апробирована на совместной научной конференции с участием лаборатории клинической онкогенетики. отделения общей онкологии, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения НИИ клинической онкологии, лаборатории цитогенетики НИИ канцерогенеза, .кафедры онкологии ММА им.И.М.Сеченова 19 марта 1996 года.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 12 работ.
Облен и структура работа,
Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста, состоит из введения. 4-х глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Текст иллюстрирован 34 таблицами, go рисунками. Указатель литературы содержит 121 источников, из них 14 работ отечественных и 191- работ зарубежных авторов.
![Оценка эффективности использования рекомбинантного интерлейкина-2 у больных диссеминированной меланомой кожи и распространенным раком почки [Электронный ресурс]](/i/i/4598/208819.png "Оценка эффективности использования рекомбинантного интерлейкина-2 у больных диссеминированной меланомой кожи и распространенным раком почки [Электронный ресурс] Новик Алексей Викторович")
![Место профилактической лимфаденэктомии в комплексном лечении меланомы кожи туловища и конечностей [Электронный ресурс]](/i/i/4386/193630.png "Место профилактической лимфаденэктомии в комплексном лечении меланомы кожи туловища и конечностей [Электронный ресурс] Ахметов Ильяс Рафкатович")