Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Литературный обзор 9
1.1. Прогностические факторы 10
1.2. Стадирование и диагностика 11
1.3. Хирургическое лечение мелкоклеточного рака легкого 13
1.4. Химиотерапия мелкоклеточного рака легкого 16
1.5. Лучевая терапия мелкоклеточного рака легкого 26
1.6. Профилактическое облучение головного мозга при МРЛ 37
1.7. Новые химиопрепараты при МРЛ 38
ГЛАВА II. Общая характеристика материала и методов 47
2.1. Общая характеристика больных 47
2.2. Методы лечения 56
2.2.1. Методики химиотерапии 56
2.2.2. Методики лучевой терапии 60
ГЛАВА III. Непосредственная эффективность химиолучевой терапии в основной и контрольной группах 63
ГЛАВА IV. Отдаленные результаты химиолучевой терапии ЛМРЛ в основной и контрольной группах 74
ГЛАВА V. Побочные явления и осложнения при одновременно проводимой химиолучевой терапии и в схемах последовательного их применения 91
5.1. Побочные явления и осложнения химиотерапии в основной и контрольной группах 91
5.2. Побочные явления и осложнения ЛТ при одновременно проводимом курсе с XT в основной группе или в последовательном режиме в контрольной группе 96
5.2.1.Токсичность курса ранней химиолучевой терапии в основной группе и лучевой терапии в контрольной группе со стандартным фракционированием и гиперфракционированием 96
5.2.2. Постлучевые изменения легочной ткани при химиолучевом лечении 102
ГЛАВА VI. Рецидивы и отдаленные метастазы при различных схемах комплексного лечения 105
6.1. Характер и частота рецидивирования 105
6.2. Отдаленные метастазы при различных схемах комплексного лечения 107
ГЛАВА VII. Роль профилактического облучения головного мозга в комплексном лечении МРЛ 113
Заключение 118
Выводы 130
Список литературы 132
Приложение 151
- Прогностические факторы
- Химиотерапия мелкоклеточного рака легкого
- Побочные явления и осложнения химиотерапии в основной и контрольной группах
- Отдаленные метастазы при различных схемах комплексного лечения
Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время рак легкого является наиболее распространенной формой злокачественных опухолей у мужчин и остается одной из основных причин смерти онкологических больных.
Ежегодно во всем мире регистрируется 1,04 млн. случаев рака легкого (12,8% от всех вновь выявленных заболеваний) и 921 тыс. смертей от данной нозологии (17,8% от общего числа среди злокачественных новообразований). На развитые страны приходится 58% новых случаев рака легкого. Абсолютное число умерших от рака легкого в России увеличилось за последние 20 лет на 40% и достигло в 2002 г 58,9 тыс. [7].
Мелкоклеточный рак легкого (MPЛ)- своеобразная форма рака легкого, существенно отличающаяся по своим биологическим характеристикам от прочих форм, объединяемых термином немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).
МРЛ составляет 15-20% всех форм рака легкого. Локализованная форма мелкоклеточного рака легкого (ЛМРЛ) встречается примерно у 30-40% пациентов. Анализ данных SEER за 20 лет (1978-1998) показал, что, несмотря на ежегодное увеличение числа больных раком легкого, процент больных МРЛ снизился с 17,4% в 1981г. до 13,8% в 1998г., что, по-видимому, связано с интенсивной борьбой с курением в США. Обращает на себя внимание относительное, по сравнению с 1978 г., снижение риска смерти от МРЛ, впервые зарегистрированное в 1989 г. В последующие годы эта тенденция сохранялась, и в 1997 г. показатель риска смерти от МРЛ соответствовал 0,92 (95% CI 0,89-0,95, р< 0,0001) по отношению к риску смерти в 1978 г., принятому за единицу [120].
Биологические особенности МРЛ определяют быстрый рост и раннюю генерализацию опухоли, обладающей в то же время высокой, по сравнению с НМРЛ, чувствительностью к цитостатикам и лучевой терапии.
Лечение МРЛ является предметом интенсивных исследований в области химиотерапии злокачественных опухолей. Несмотря на то, что первоначально удается достигнуть хороших эффектов при химиотерапии, у большинства больных МРЛ возникают рецидивы и метастазы, в связи с чем длительная выживаемость у пациентов незначительна. Лучевая терапия улучшает результаты лечения и выживаемость у больных локализованным МРЛ и качество жизни у больных распространенным МРЛ.
Использование лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии (XT) при ЛМРЛ приводит к 80-100% объективного эффекта, а у 50-70% больных достигается полная ремиссия (ПР), что и является основной целью комбинированной терапии. 10-20% пациентов, достигших ПР, не имеют признаков прогрессирования в течение 2 лет, а 5-10% живут более 5 лет и могут считаться полностью излеченными, хотя и они не гарантированы от возможности возобновления роста опухоли.[4,68,98].
Основным методом лечения МРЛ является химиотерапия, которая на разных этапах лечения сочетается с лучевой терапией. На основе сочетания наиболее активных препаратов разработаны режимы комбинированной XT, которые получили широкое применение при МРЛ.
Актуальными являются поиски новых комбинаций химиотерапии с включением в них новых препаратов, обладающих активностью при МРЛ.
Все исследования химиолучевой терапии при ЛМРЛ,
продемонстрировавшие медиану продолжительности жизни более 20 месяцев, использовали короткие сроки проведения ЛТ от начала специфического лечения. ЛТ проводилась стандартным фракционированием или ускоренным гиперфракционированием.
Целью при ранней сочетанной химиолучевой терапии является попытка уничтожения максимально возможного количества злокачественных клеток в наиболее короткий срок, снижая при этом вероятность развития химиолучевой резистентности, ускоренной репопуляции и появления метастазов.
То обстоятельство, что в последние годы появилась целая группа новых противоопухолевых препаратов, активных при МРЛ, позволяет надеяться на дальнейшее усовершенствование терапевтических режимов в сочетании с лучевой терапией и, соответственно, улучшение результатов лечения.
Учитывая данные высокой заболеваемости МРЛ, очевидна социально-экономическая значимость проблемы и актуальность поиска новых возможностей лечения больных мелкоклеточным раком легкого.
Цель работы и основные задачи исследования:
Целью настоящего исследования являлось улучшение результатов лечения локализованной формы мелкоклеточного рака легкого при применении новых схем химиолучевой терапии.
1- Провести сравнительный анализ непосредственных результатов при
современных схемах химиолучевой терапии.
2- Сравнить частоту развития местных рецидивов, отдаленных
метастазов и двухлетнюю выживаемость в исследуемых группах больных.
Проанализировать частоту, характер и степень тяжести побочных реакций и осложнений химиотерапии и лучевой терапии в изучаемых режимах при лечении ЛМРЛ.
Оценить роль профилактического облучения головного мозга.
Научно-практическая значимость.
Представлены современные возможности химиотерапии и ранней лучевой терапии локализованной формы мелкоклеточного рака легкого с использованием новых химиотерапевтических схем и режима гиперфракционирования лучевой терапии больных локализованной формой мелкоклеточного рака легкого. Проведен мультифакторный анализ результатов лечения и его безопасности.
Все это позволяет рекомендовать данную методику для лечения больных с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого в специализированных учреждениях.
Научная новизна
На базе отделения химиотерапии и лучевых методов лечения РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН изучена выживаемость 111 больных локализованной формой мелкоклеточного рака легкого. Изучены результаты различных режимов химиолучевого лечения и определены факторы прогноза, влияющие на выживаемость. Определена эффективность новых режимов ранней химиолучевой терапии при ЛМРЛ.
База проведения научного исследования.
Отделения химиотерапии и лучевых методов лечения Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН.
Статистический анализ
Статистический анализ полученных клинических данных проводился на персональном компьютере при помощи пакета статистических программ «Статистика 5». Непараметрические данные анализировались с использованием точного критерия Фишера. Выживаемость рассчитывалась методом Kaplan-Meier, различия оценивались при помощи Log-Rank теста. Если не отмечено особо, данные указываются со стандартной ошибкой и 95% доверительным интервалом. Различия считались статистически достоверными при р<0,05.
Прогностические факторы
Несмотря на то, что первоначально удается достигнуть хороших эффектов химиотерапии, у большинства больных МРЛ возникают рецидивы и метастазы, в связи с чем, длительная выживаемость больных незначительна.
С целью уточнения прогностических факторов, которые могут предсказывать лучшую выживаемость для отдельных групп больных МРЛ Сету [47] был проведен ретроспективный анализ. У 407 больных МРЛ из 61 проанализированного признака выделены 6 независимых неблагоприятных прогностических факторов: повышение ЛДГ выше нормы, стадия заболевания (локализованный, распространенный), гипонатриемия, статус по Карновскому ниже 60%, повышение щелочной фосфатазы, калий ниже 24 ммоль/л.
Некоторые авторы относят к прогностическим факторам пол и возраст больного, отмечая, что у более молодых и у женщин прогноз лучше [54,139]. В противоположность этому Poplin [126] при проведении многофакторного анализа отметил, что пол и возраст оказывают малое и непродолжительное влияние на прогноз, а после 18 месяцев имеет значение только стадия заболевания.
Ответ на индукционную терапию также позволяет прогнозировать результаты лечения: только достижение полного клинического эффекта позволяет рассчитывать на длительный безрецидивный период вплоть до излечения. Имеются данные о том, что больные MP Л, которые в процессе лечения продолжают курить, имеют худшую выживаемость по сравнению с больными, отказавшимися от курения [167].
При МРЛ как и при других формах рака легкого используется стадирование по международной системе TNM [20,142,175], однако большинство больных в момент установления диагноза уже имеет Ш-IV стадии заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация Veterans Administration Lung Cancer Study Group, согласно которой различают больных с локализованной (Limited Disease) и распространенной (Extensive Disease) формой МРЛ.
Локализованный мелкоклеточный рак легкого (ЛМРЛ): к данной стадии относят больных с опухолями, локализующимися в одной половине грудной клетки, без или с вовлечением корневых, средостенных, надключичных лимфатических узлов. Основной принцип стадирования по первичному процессу - возможность включить в один объем облучения толерантный участок легочной ткани и органов средостения так, чтобы радиотоксичность позволила осуществить лечение и не влияла значительно на качество жизни больных. Распространенным МРЛ считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Stahel R. et al. (1989), Albain K.S. et
al (1990) предложили ипсилатеральный плеврит (доказанный при цитологическом исследовании плевральной жидкости) исключить из категории локализованного процесса [23,153].
Основными методами первичного обследования больных для установления стадии, выбора тактики лечения, оценки ответа на консервативное воздействие и при последующем наблюдении являются современные методы диагностики, такие как рентгеновское исследование, КТ или МРТ головного мозга, грудной клетки, брюшной полости, УЗКТ периферических лимфатических узлов и радиоизотопное сканирование костей. Морфологическому изучению подвергается биопсийный материал, полученный при эндоскопических исследованиях бронхов, материал пунктата имеющихся опухолей, к иммуногистохимическому исследованию обычно прибегают в сложных ситуациях. С развитием новых диагностических методик в значительной мере потеряла свое диагностическое значение пункция костного мозга, которая остается актуальной лишь в случае наличия клинических признаков его метастатического поражения [127].
В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса [136]. Роль ПЭТ с флюородексиглюкозой все еще изучается. МРЛ активно поглощает флюородексиглюкозу, что было показано в небольшом проспективном исследовании. ПЭТ помогло определить у пациентов отдаленные метастазы, не выявленные при обследовании другими стандартными методами [87]. Однако, в настоящее время, этот подход пока еще не принят во всем мире.
Химиотерапия мелкоклеточного рака легкого
В исследовании Macchiarini et al. [106] при использовании адъювантной химиотерапии продемонстрирована достоверно высокая корреляция между размером опухоли и выживаемостью (рО.0001). Общая выживаемость при размере опухоли 1,5см составила 60%, в то время как при размере 5 см всего лишь 20%.
В РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН были прооперированы 77 больных МРЛ. В 80% случаев опухоль была центральной локализации, в 20% -периферической. Среди оперированных 33 (43%) 6-х была I-II стадии, у 44 (57%)- III стадия. Tj NoMo - 15, T,.2NiM0 - 18, T3N0M0 и T2.3N0Mo - 44 соответственно. Резектабельность составила 78,3%, 58 больных оперированы радикально. У 19 пациентов операция закончилась паллиативным или эксплоративным вмешательством. Всем больным в дальнейшем проводилась XT по схемам CAV или САМ. Сравнительный анализ продолжительности жизни в зависимости от объема операции показал, что 44 больных после радикальной операции 1 год пережили 56%, 2 года- 33,4%, 3- 15,2%, 5-12,1%. Результаты после расширенных и пробных операций практически не отличались друг от друга: в течение 1-года умерли соответственно 71 и 61% больных. [9].
Теоретически оправданной является также предоперационная XT. К её преимуществам можно отнести высокую чувствительность МРЛ к химиотерапии, возможность на предоперационном этапе уменьшить размеры опухоли, к недостаткам - отсрочка хирургического лечения у потенциально операбельных пациентов в связи с токсичностью достаточно агрессивной химиотерапии. Однако следует отметить, что, несмотря на высокую эффективность XT, у большинства больных постоперационное стадирование выявляет более распространенные формы (pTNM), чем до XT (cTNM). Так только у 20% пациентов с клинической I стадией при первичном обследовании, действительно была патоморфологическая I стадия [143].
Группа исследователей университета в Торонто опубликовала результаты с использованием неоадъювантной XT по схеме CAV [142]. Были включены 72 пациента только с центральной локализацией опухоли, с N1, минимальной N2 и T3N0 стадией. У 21 пациента была I стадия, у 16 - II, у 35 -III. Общий эффект на индукционную XT составил 80% (38%-ПР). Для оперированных 38 пациентов медиана выживаемости составила 91нед, а у неоперированных 19 больных- 51нед (р=0.049). Williams et al. [171] опубликовал данные исследования лечения пациентов с МРЛ предоперационной XT проведенный с 1981 по 1985 г. Из 189 больных был прооперирован 21, медиана выживаемости составила 33 мес, 48% прожили более 5 лет.
Целесообразность использования предоперационной XT при ЛМРЛ, когда после достижения эффекта от индукционной терапии больные подвергаются оперативному лечению, продолжает изучаться. Несмотря на привлекательность идеи, проведенные рандомизированные исследования пока не позволяют дать однозначного заключения о преимуществах такого подхода [51,97].
Обобщая вышеописанные данные можно сделать следующее заключение: хирургическое лечение возможно при ранних стадиях МРЛ (T1.2N1-2). Однако, только хирургическое лечение или сочетание операции с облучением не обеспечивают удовлетворительных отдаленных результатов. Статистически достоверное увеличение продолжительности жизни достигается при использовании послеоперационной адъювантной комбинированной XT (4 курса) [22]. 5-летняя выживаемость при I-II стадии в случае операции с послеоперационной химиотерапией составляет 32,8% [2].
В последние 20—30 лет химиотерапия (XT) является основньм методом в комплексном лечении МРЛ. За это время она прошла путь от монохимиотерапии эмбихином и циклофосфамидом до современных комбинированных схем терапии, включающих такие препараты, как цисплатин (карбоплатин), этопозид, паклитаксел, доцетаксел, иринотекан, топотекан, доксорубицин, винкристин и др. Использование новых режимов XT позволило увеличить длительность жизни больных МРЛ в 4—5 раз по сравнению с нелеченными пациентами. Монохимиотерапия, обычно, недостаточно эффективна, полученные ремиссии коротки, а медиана выживаемости больных составляет 3-5 месяцев.
До начала 1990-х гг. в лечении как локализованного, так и распространенного МРЛ наиболее часто использовалась схема CAV. Однако работы, проведенные Einhorn L. с соавт. [59] и Fukuoka М. с соавт. [69], показали, что схема CAV является неадекватной именно при ЛМРЛ. Преимущество перед схемой CAV имеет комбинация ЕР, благодаря меньшей гематологической токсичности, возможности комбинации с ЛТ и потенцирующему эффекту цисплатина на ЛТ. Медиана выживаемости больных ЛМРЛ, проходивших облучение после XT по схеме ЕР, составила 16,8 мес, а при использовании схемы CAV—11,7 мес (р=0.023).
Побочные явления и осложнения химиотерапии в основной и контрольной группах
Для сравнительного анализа переносимости химиотерапии мы разделили всех больных на 3 группы. I- объединяет больных основной группы (29), II- пациентов контрольной группы, леченных антрациклин-содержащими схемами (40), III- больных контрольной группы, получавших лечение платино-содержащей схемой (42).
Гематологическая токсичность в основной группе оценена у 29 больных на 91 курсе химиотерапии, которые проведены после окончания курса ранней ХЛТ. По схеме этопозид + цисплатин - у 14 пациентов на 45 курсах химиотерапии, по схеме паклитаксел + цисплатин - у 15- на 46 циклах.
В таблице № 31 представлены данные побочных явлений, полученные в основной группе с использованием этопозида / цисплатина и паклитаксела / цисплатина. Достоверных различий гематологической токсичности между 2 группами ранней химиолучевой терапии получено не было.
Не отмечалось выраженной нейтропении и не было ни одного случая фебрильной лейкопении в основной группе больных. Лейко - нейтропения III и IV ст приблизительно одинаково часто встречалась как при схемах химиотерапии цисплатина с применением этопозида, так и с паклитакселом, в случае лейкопении процентное соотношение было 21,4% и 26,6% соотвественно (р=1.0), при нейтропении- 35,7% и 33,3% (р=1.0). Не было необходимости назначать антибиотики и колониестимулирующие факторы для купирования этих осложнений.
Анемии носили отсроченный характер и наблюдались, как правило, через 2 недели после окончания лечения, степень токсичности не превышала II (7,1%). У 1 больного, в связи длительно продолжающейся анемией II ст в группе с применением паклитаксела и цисплатина, III курс химиотерапии была отложен на 2 недели, была назначена гемостимулирующая терапия с применением гематогормонов (рекормон), гемозаместительная (переливание эритроцитарной массы) - не проводилась.
Тромбоцитопения III ст (продолжающаяся до 2 недель) развилась у 1 больного в группе паклитаксел + цисплатин, в связи с чем при последующих курсах химиотерапии дозы препаратов были редуцированы на 25%. Следует отметить, что у этого пациента отмечались исходно низкие показатели крови.
У 1 больного в группе с применением паклитаксела и цисплатина были отмечены проявления нейротоксичности в виде парестезии конечностей (I ст) и у одного развилась тугоухость І ст в группе этопозида и цсиплатина.
Изменения биохимических параметров сыворотки крови были минимальные. В обеих группах было по 1 случаю гепатотоксичности I ст, которая проявлялась в виде неоднократного повышения уровня билирубина и печеночных трансаминаз. Эти изменения были кратковременными, не требовали редукции доз вводимых препаратов и не являлись препятствием для продолжения лечения. Только у 1 пациента (7,1%) было повышение уровня креатинина II ст.
Основным видом негематологической токсичности была гастроинтестинальная в виде тошноты и рвоты, возникавшей в ряде случаев через 2-4 часа после введения цисплатина. Тошнота I и II ст, несмотря на применение антиэметиков, наблюдалась у 28,5% пациентов в группе с этопозидом и у 19,9% - с паклитаксел ом. Рвота наблюдалась в несколько меньшем проценте случаев - у 21,4% больных в группе с этопозидом и у 6,6% - с паклитакселом. Следует отметить несколько меньшую гастроинтестинальную токсичность в схемах при применении паклитаксела и цисплатина, однако различия статистически недостоверны.
Гематологическая токсичность послужила причиной редукции доз вводимых препаратов на 25% у 2 -х больных (у 1 больного после 1 курса лечения и у 1-го после 2 курса).
Отдаленные метастазы при различных схемах комплексного лечения
Раннее выявление диссеминации (доклиническое) в большинстве случаев невозможно. Клинические проявления метастазов в виде симптомов и синдромов отражают далеко зашедший процесс. Лечение метастазов связано с трудностями.
Несмотря на высокую чувствительность к ХЛТ, МРЛ большей частью рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики зависит от ответа на I линию XT, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли.
Принято различать больных с чувствительным рецидивом МРЛ, имевших полный или частичный эффект от I линии химиотерапии и с прогрессированием опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной химиотерапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания.
Прогноз для больных с рецидивом крайне неблагоприятен, и нет оснований на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ, когда продолжительность жизни после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес. При чувствительном рецидиве возможна попытка повторного применения терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии. Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии.
В нашем исследовании для определения характера рецидивирования анализировались 30 пациентов. У 13 больных рецидивирование опухоли наступило при полной регрессии опухоли и у 17 - при частичной ее регрессии или стабилизации заболевания.
При анализе характера рецидивирования после полной ремиссии опухоли было отмечено, что первичный местный рецидив более чем в 3 раза реже встречался при применении ЛТ в раннем режиме в сочетании с XT, по сравнению с последовательной схемой, у 2 (10,0%) больных в основной группе и 11 (34,3%) - в контрольной (р=0.05), (табл. № 39). Рост остаточной опухоли зарегистрирован у 17 (44,7%) больных при схеме ХЛТ последовательного режима.
У всех 30 больных опухолевый процесс рецидивировал в период от 8,7 мес до 26,6 мес. У 60,0% больных опухоль рецидивировала в течение 12 месяцев.
Медиана времени до выявления рецидива (в данном случае прогрессирования по локо-регионарному контролю) составила 13,0 мес [95% ДИ 10,4-15,6] в основной группе больных и 9,3 мес [95% ДИ 9,4-12,0] в контрольной группе.
В результате проведенного анализа зависимости частоты развития местных рецидивов и отдаленных метастазов от степени непосредственного эффекта, статистически достоверная разница была выявлена только при сравнении отдаленных метастазов при ПР и ЧР (р=0.01), а также при ПР и СЗ + ПП (р=0.05), данные представлены в таблице № 40.
Были зарегистрированы более низкие показатели медианы времени выявления событий (развитие регионарного рецидива, отдаленных метастазов) при худших показателях эффективности. Получены статистически достоверные различия частоты развития отдаленных метастазов при сравнении ПР и ЧР (42,3% и 70,7% соответственно, р=0.007), а также при ПР и СЗ+ПП (42,3% и 72,2% соответственно, р=0.05).
Достоверных различий при сравнении медианы продолжительности жизни больных с рецидивами в исследуемых группах не выявлено, в основной группе она составила 17,5 мес, в контрольной - 18,5 мес.
Отдаленные метастазы являются одной из главных причин неудач в лечении больных мелкоклеточным раком легкого. В нашем исследовании после проведения основного курса лечения в различные сроки у пациентов появлялись метастазы. В таблице № 41 представлены общая частота и сроки появления первых отдаленных метастазов.
Обращает на себя внимание высокий процент развития отдаленных метастазов в контрольной группе - в 1,5 раза выше, чем в основной, 63,4% и 41,4% соответственно (р=0,05).
Медиана времени до выявления отдаленных метастазов составила 7,8 мес [95% ДИ 6,2-9,8] в основной группе больных и 8,9 мес [95% ДИ 8,8-11,3] в контрольной группе. Медиана продолжительности жизни больных с метастазами между двумя исследуемыми группами не отличалась, как и при рецидивах.
В таблице № 42 показана динамика появления метастазов у пациентов обеих групп в сроки наблюдения до 2-х лет, в первый год для каждого 3-х месячного интервала, во второй год - для 6 месячного.
